Introdução

A doença renal crônica (DRC) é atualmente um problema de Saúde Pública mundial que afeta indivíduos em sua idade produtiva e traz consequências negativas à qualidade de vida. Há evidências de que a DRC é um fator de risco independente para angina, infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca, acidente vascular encefálico, doença vascular periférica e arritmias.^1,2

A incidência e prevalência da DRC estão aumentando e associam-se ao aumento da expectativa de vida da população e ao número de casos de hipertensão arterial sistêmica (HAS) e diabetes mellitus (DM), as principais causas de DRC.^3,4 Aproximadamente 13% da população adulta dos Estados Unidos tem DRC estágios 1 a 4.⁵ No Brasil, a incidência e prevalência da DRC não é conhecida, mas estima-se que mais de 100.000 brasileiros estão atualmente em diálise.⁶

A obesidade tem sido identificada como uma causa importante de doença renal, incluindo a DRC,^7-9 com evidência causal em vários estudos.^3,7,10-12 Devido à sua estreita associação com DM e HAS, o sobrepeso e a obesidade, que atingem proporções epidêmicas no mundo todo,¹³ são importantes fatores de risco para o desenvolvimento da DRC, especialmente em adultos. Aspectos dietéticos, incluindo alguns padrões alimentares, têm sido identificados como possíveis fatores de risco para DRC.¹⁴

A obesidade influencia o desenvolvimento da DRC, entre outros fatores, por predispor à nefropatia diabética, nefroesclerose hipertensiva e glomeruloesclerose segmentar e focal.^3,8 Considerando a tendência crescente de excesso de peso, que já atingia metade da população brasileira em 2013, de acordo com resultados da pesquisa telefônica mais recente, VIGITEL,¹⁵ um aumento do número de casos de DRC é esperado. Em um estudo de coorte multicêntrico (ELSA-Brasil), que incluiu 15.105 adultos brasileiros, a taxa encontrada de sobrepeso foi alta, afetando 65,9% dos homens e 60,8% das mulheres.¹⁶

O presente artigo aborda aspectos fisiopatológicos e a associação entre obesidade e doença renal, discutindo os aspectos mais importantes e as evidências mais recentes desta associação.

Aspectos epidemiológicos da obesidade, síndrome metabólica e doença renal

O sobrepeso e a obesidade vêm apresentando incidência e prevalência crescentes no mundo todo. Nos Estados Unidos, estima-se que um terço dos adultos apresentam sobrepeso e obesidade.¹³ Vários estudos têm evidenciado associação significativa entre obesidade e doença renal.^7,3,10-12 Atualmente, uma epidemia tanto de sobrepeso quanto de obesidade, bem como de DRC, pode ser observada, e estas condições podem estar associadas.¹³

Nos últimos 15 anos, um aumento contínuo do número de pacientes obesos em diálise tem sido observado.¹⁷ Também há evidência de que níveis elevados de creatinina sérica estão associados com aumento do risco de síndrome metabólica (SM).¹⁸ Além disso, há evidência de que a obesidade, especialmente quando presente nos anos iniciais da vida adulta, é um fator de risco para o desenvolvimento de carcinoma renal.⁸ Associação entre obesidade e nefrolitíase também tem sido descrita, particularmente nos cálculos de ácido úrico e oxalato de cálcio.^8,9

A associação entre aumento da circunferência abdominal, hipertensão, glicemia de jejum elevada e dislipidemia constitui a chamada síndrome metabólica (SM), que está associada a aumento do risco cardiovascular.^19-21 O papel da SM como causa de DRC tem sido ainda pouco discutido, apesar de que representa uma causa importante de HAS e DM, condições que respondem por mais de 70% dos casos de DRC.⁷ Indivíduos com SM têm um risco duas a três vezes maior de desenvolver microalbuminúria que aqueles sem SM.²²

Há evidência de que todos os componentes da SM apresentam associação significativa com a DRC.^11,12 Em um estudo longitudinal com 3437 indivíduos na Coreia do Sul, a DRC esteve associada com a SM, independentemente do peso corporal, e a obesidade esteve associada à DRC, independentemente da presença de SM.¹² A circunferência abdominal e outros componentes da SM apresentam associação independente com DRC.³

Existe associação positiva entre o número de componentes da SM e o risco de DRC.²² A obesidade central parece ser mais importante que o índice de massa corporal (IMC) como fator de risco para doenças cardiovasculares e DRC.⁸ Várias alterações renais estão associadas a sobrepeso, obesidade e SM, como sumarizado na Tabela 1.

Fisiopatologia da obesidade levando à doença renal

O sobrepeso e a obesidade estão associados a alterações renais hemodinâmicas, estruturais e histológicas, bem como desordens metabólicas e bioquímicas que predispõem à doença renal, mesmo com a função renal estando normal nos exames convencionais.^8,23 Atualmente, sabe-se que o tecido adiposo não é apenas um reservatório de gordura, mas um tecido dinâmico envolvido na produção de "adipocinas", incluindo a leptina, adiponectina, fator de necrose tumoral-α, proteína quimiotática de monócitos-1, fator de transformação do crescimento-β e angiotensina-II.²³

Uma série de eventos é desencadeada pela obesidade, incluindo resistência à insulina, intolerância à glicose, hiperlipidemia, aterosclerose e hipertensão, estando todos associados a aumento do risco cardiovascular. A associação entre DRC e dislipidemia também tem sido descrita, mas as causas ainda são desconhecidas. Resistência à insulina, presente na DRC, reduz a atividade da lípase lipoproteica, que pode estar implicada na fisiopatologia da dislipidemia na DRC.²⁴

A obesidade leva ao aumento da reabsorção tubular renal de sódio, prejudicando a natriurese pressórica e causando expansão de volume devido à ação do sistema nervoso simpático (SNS) e sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Ocorre também compressão dos rins, especialmente quando a obesidade visceral está presente.^3,7,8

O aumento na reabsorção de sódio e a consequente expansão de volume é um evento central no desenvolvimento da HAS associada à obesidade. Algumas evidências sugerem que o aumento na reabsorção de sódio ocorre em alguns segmentos além do túbulo proximal, possivelmente na alça de Henle.⁷ Há ainda um aumento no fluxo sanguíneo renal, na taxa de filtração glomerular (TFG) e na fração de filtração.

A hiperfiltração glomerular, associada ao aumento da pressão sanguínea e outras alterações metabólicas, como a resistência insulínica e DM, resultam em dano renal e redução da TFG.^3,7,8 A ativação do SNS também contribui para a hipertensão associada à obesidade. Há evidência de que a desnervação renal reduz a retenção de sódio e a hipertensão da obesidade, sugerindo que a ativação do SNS induzida pela obesidade aumenta a pressão sanguínea sobretudo pela retenção de sódio, mais do que pela vasoconstrição.

Os mecanismos que levam à ativação do SNS na obesidade ainda não são completamente conhecidos, mas vários fatores têm sido propostos como desencadeadores, incluindo hiperinsulinemia, hiperleptinemia, aumento dos níveis de ácidos graxos e angiotensina II e alterações nos barorreceptores.^3,7,8 O aumento dos níveis de leptina está associado à ativação do SNS e o seu efeito no aumento da pressão sanguínea também inclui inibição da síntese de óxido nítrico (vasodilatador potente).

Uma produção aumentada de endotelina-1 também tem sido observada em indivíduos obesos, o que contribui para a elevação da pressão arterial e consequente disfunção renal.³ Estudos recentes também evidenciam que os níveis séricos de endotelina-1 estão aumentados em pacientes com DRC e hipertensão intradialítica,²⁵ sugerindo que esta substância desempenha um papel central na gênese da hipertensão na DRC e está possivelmente associada à hipertensão em pacientes obesos.

O acúmulo de tecido adiposo, especialmente adiposidade visceral, causa compressão renal e consequente aumento da pressão intrarrenal. O excesso de tecido adiposo retroperitoneal envolve os rins e penetra no hilo renal até a medula, causando compressão da medula renal e aumento da pressão hidrostática do fluido intersticial renal.

O excesso de gordura visceral também aumenta a pressão intra-abdominal, provocando mais compressão renal.^3,8 A compressão física dos rins causa aumento da formação de matriz extracelular. Como os rins são envoltos por uma cápsula, que tem baixa complacência, o acúmulo de matriz extracelular pode ainda exacerbar a compressão intrarrenal e aumentar a pressão hidrostática do fluido intersticial.

O aumento da pressão intrarrenal, por sua vez, comprime a alça de Henle e os capilares peritubulares (vasa recta), o que reduz o fluxo pelos túbulos renais, levando à reabsorção tubular de sódio.^3,7,8

Outro importante fator na fisiopatologia das complicações renais da obesidade é a chamada "lipotoxicidade", que se refere às desordens causadas pelo metabolismo exacerbado dos ácidos graxos em tecidos não adiposos, como músculo esquelético, ilhotas pancreáticas, miocárdio e possivelmente os rins.

Em estados de "supernutrição", o suprimento de ácidos graxos para estes tecidos excede as necessidades metabólicas, levando a um aumento compensatório da sua oxidação. O aumento do metabolismo dos ácidos graxos leva à produção e liberação de várias substâncias danosas às células, incluindo produtos da peroxidação lipídica e triglicérides, que podem induzir a apoptose e fibrose nos tecidos não adiposos.^3,7,8

A obesidade está ainda associada à inflamação, uma vez que o aumento na produção de citocinas inflamatórias, como fator de necrose tumoral-α, interleucina-6 e proteína C reativa, pode ser observado, sendo chamadas de "adipocinas" por alguns autores devido à sua produção pelos adipócitos. A inflamação por si só é um fator de risco para perda de função renal.^26,27Fibrose renal (intersticial e glomerular), em adição ao acúmulo irreversível de matriz extracelular no tecido renal, é associada à inflamação, processo que pode estar inter-relacionado às "adipocinas".^3,8

Há ainda evidência de que a obesidade por si só leva ao aumento da excreção de albumina, que progressivamente aumenta com a gravidade da obesidade e, em casos raros, leva à síndrome nefrótica.⁷ A obesidade também tem sido apontada como um importante fator de risco para a progressão da doença renal em pacientes com glomerulopatias, incluindo a nefropatia por IgA.²⁸

A glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) é o tipo histológico de doença glomerular mais frequentemente associada à obesidade.²⁹ A GESF associada à obesidade tipicamente manifesta-se com síndrome nefrótica e perda progressiva da função renal. Os achados morfológicos incluem glomerulomegalia, predomínio da variante peri-hilar e fusão leve dos podócitos.²⁹ Perda de peso, tanto por meio de dieta quanto por cirurgia bariátrica, leva à redução da proteinúria.⁸ A associação entre obesidade, SM e nefrolitíase tem sido observada em alguns estudos, principalmente devido ao aumento dos níveis séricos de ácido úrico em indivíduos obesos.³⁰

Apesar de a obesidade representar um fator de risco importante para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares, alguns estudos têm demonstrado que a obesidade é um fator de proteção em pacientes com DRC estágio final (em diálise),^8,31 talvez porque a desnutrição neste mesmo grupo de pacientes associa-se com maior mortalidade quando comparada aos indivíduos obesos. Entretanto, mesmo nos pacientes em diálise, a obesidade visceral é associada com aumento do risco de calcificações coronarianas e eventos cardiovasculares adversos.¹⁷ A fisiopatologia da doença renal associada à obesidade está ilustrada na Figura 1.

Figura 1 Fisiopatologia da associação entre obesidade e doença renal. Adaptado de Silva Junior & Matos, 2016. 

Conclusão

A incidência de obesidade vem aumentando no mundo todo e é um importante fator de risco para doença renal. Há evidências de que a obesidade por si só pode levar ao desenvolvimento de doenças renais, incluindo a DRC, glomerulopatias e nefrolitíase. A fisiopatologia da doença renal associada à obesidade inclui alterações anatômicas e hemodinâmicas do sistema renal. Mais estudos são necessários para uma melhor compreensão da associação entre obesidade e doença renal.