Epidemiologia da obesidade em adultos e crianças

Nos últimos três decênios, a prevalência de adultos obesos e com sobrepeso (IMC ≥ 25 kg/m² em todo o mundo aumentou substancialmente.¹ Nos EUA, a prevalência de obesidade ajustada pela idade em 2013-2014 foi de 35% entre os homens e 40,4% entre as mulheres.² O problema da obesidade também afeta as crianças. Nos EUA, em 2011-2014, a prevalência de obesidade foi de 17%, e extrema obesidade de 5,8% entre os jovens de 2-19 anos de idade. O aumento da prevalência da obesidade também é uma preocupação mundial,^3,4 e um crescimento de 40% é projetado em todo o globo para a próxima década. Os países de renda baixa e média estão agora mostrando evidências de transição do peso normal para o excesso de peso e obesidade, como aconteceu em partes da Europa e dos Estados Unidos décadas atrás.⁵ Essa crescente prevalência de obesidade tem implicações para com as doenças cardiovasculares (DCV) e também para a DRC. Um índice de massa corporal (IMC) elevado é um dos mais fortes fatores de risco para o aparecimento de um novo caso de DRC.^6,7

As definições de obesidade são mais frequentemente baseadas no IMC (ou seja, peso [quilogramas] dividido pelo quadrado da altura [metros]). Um IMC entre 18,5 e 25 kg/m² é considerado pela Organização Mundial de Saúde (OMS) um peso normal. Um IMC entre 25 e 30 kg/m² é visto como sobrepeso e um IMC > 30 kg/m² como obeso. Embora o IMC seja fácil de calcular, é uma estimativa imprecisa da distribuição de massa gorda, pois indivíduos musculosos ou aqueles com mais gordura subcutânea podem ter um IMC tão alto quanto indivíduos com maior gordura intraabdominal (visceral). Este último tipo de IMC elevado está associado a um risco substancialmente mais elevado de desenvolvimento de doença metabólica e cardiovascular. Parâmetros alternativos para uma avaliação mais precisa da gordura visceral incluem circunferência da cintura (CC) e uma relação cintura-quadril (RCQ) > 102 cm e 0,9, respectivamente, para os homens e > 88 cm e > 0,8, respectivamente, para as mulheres. A RCQ mostrou ser superior ao IMC para a classificação correta da obesidade na DRC.

Associação da obesidade com DRC e outras complicações renais

Vários estudos populacionais mostraram associação entre as medidas de obesidade e o desenvolvimento e progressão da DRC (Tabela 1). Um maior IMC está associado à presença⁸ e ao desenvolvimento^9-11 de proteinúria em indivíduos sem doença renal. Além disso, em inúmeros estudos populacionais de grande porte, um IMC mais elevado aparece associado à presença^8,12 e desenvolvimento de TFG estimada baixa,^9,10,13 com perda mais rápida de TFG estimada ao longo do tempo¹⁴ e com a incidência de DRT.^15-18 Níveis elevados de IMC, obesidade classe II e acima, têm sido associados a uma progressão mais rápida da DRC, em pacientes com DRC preexistente.¹⁹ Alguns estudos que avaliam a associação da obesidade abdominal usando RCQ ou CC com DRC, descrevem uma associação entre cintura e albuminúria,²⁰ TFG reduzida⁸ ou DRT incidente,²¹ independentemente do nível de IMC.

Maior tecido adiposo visceral medido por tomografia computadorizada tem sido associado a uma maior prevalência de albuminúria em homens.²² A observação de uma associação independente de IMC, entre obesidade abdominal e piores desfechos renais, também é descrita em relação à mortalidade em pacientes com DRT²³ e transplante renal,²⁴ e sugere uma participação direta da adiposidade visceral. Em geral, as associações entre obesidade e os piores resultados renais persistem, mesmo após ajustes para possíveis mediadores dos efeitos cardiovasculares e metabólicos da obesidade, tais como hipertensão arterial e diabetes mellitus, sugerindo que a obesidade pode afetar a função renal através de mecanismos, que em parte não estão relacionados a essas complicações. (Vide infra).

O efeito deletério da obesidade sobre os rins estende-se a outras complicações, tais como nefrolitíase e neoplasias renais. O IMC mais elevado está associado a um aumento da prevalência²⁵ e incidência^26,27 de nefrolitíase. Além disso, o ganho de peso ao longo do tempo e a CC basal mais elevados também foram associados à maior incidência de nefrolitíase.²⁷ A obesidade está associada a vários tipos de neoplasias malignas, particularmente câncer renal. Em um estudo populacional envolvendo 5,24 milhões de indivíduos no Reino Unido, um IMC com elevação de 5 kg/m² foi associado a um risco 25% maior de câncer renal, a 10% de todos os cânceres de rim atribuíveis ao excesso de peso.²⁸ Outra longa análise que avaliou a relação da obesidade no âmbito global, em cânceres, estimou que 17% e 26% de todos os cânceres renais em homens e mulheres, respectivamente, estavam relacionados ao excesso de peso.²⁹ A associação entre obesidade e câncer de rim foi consistente, tanto em homens quanto em mulheres de diferentes partes do mundo, em uma metanálise que incluiu dados de 221 estudos (dos quais 17 avaliaram cânceres renais).³⁰ Entre os cânceres avaliados nesta metanálise, os cânceres renais apresentaram o terceiro maior risco associado à obesidade (risco relativo de elevação de 5 kg/m² no IMC: 1,24, IC 95% 1,20-1,28, p < 0,0001).³⁰

Mecanismos de ação dos efeitos renais da obesidade

A obesidade resulta em anormalidades metabólicas complexas, que têm amplos efeitos nas doenças que afetam os rins. Os mecanismos exatos em que a obesidade pode piorar ou causar DRC permanecem obscuros. O fato de que a maioria dos indivíduos obesos nunca desenvolvem DRC, e a distinção de até 25% de indivíduos obesos como "metabolicamente saudáveis" sugere que o aumento de peso isoladamente não é suficiente para induzir dano renal.³¹ Algumas das consequências renais deletérias da obesidade podem ser mediadas por condições comórbidas à jusante, tais como diabetes mellitus ou hipertensão, mas também há efeitos da adiposidade que podem afetar diretamente os rins, induzidos pela atividade endócrina do tecido adiposo através da produção de adiponectina³², leptina³³ e Resistina³⁴ (Figura 1). Estes incluem o desenvolvimento de inflamação,³⁵ estresse oxidativo,³⁶ metabolismo lipídico anormal,³⁷ ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona³⁸ e aumento da produção de insulina e da resistência à insulina.^39,40

Figura 1 Possíveis mecanismos de ação pelos quais obesidade causa doença renal crônica. 

Estes vários efeitos resultam em alterações patológicas específicas nos rins⁴¹, o que poderia estar por trás do maior risco de DRC encontrado em estudos observacionais. Estes incluem o acúmulo ectópico de lipídios⁴² e o aumento da deposição de gordura do seio renal^43,44, o desenvolvimento de hipertensão glomerular e aumento da permeabilidade glomerular causados por lesão da barreira de filtração glomerular relacionada à hiperfiltração⁴⁵ e, finalmente, o desenvolvimento de glomerulomegalia⁴⁶ e glomeruloesclerose focal ou segmentar⁴¹ (Figura 2). A incidência da chamada glomerulopatia relacionada à obesidade (GRO) aumentou dez vezes entre 1986 e 2000.⁴¹ É importante ressaltar que a GRO apresenta, frequentemente, processos fisiopatológicos relacionados a outras condições ou idade avançada, conspirando para resultar em dano renal mais acentuado em pacientes com pressão arterial elevada⁴⁷ ou no idoso.^14,39

Figura 2 Glomeruloesclerose segmentar focal perihilar associada à obesidade em vigência de glomerulopatia. Coloração periódica por ácido Schiff, ampliação original de 400x. Cortesia do Dr. Patrick D. Walker, MD; Arkana Laboratories, Little Rock, AR. 

A obesidade está associada a uma série de fatores de risco que contribuem para a maior incidência e prevalência de nefrolitíase. Maior peso corporal está associado à um menor pH urinário⁴⁸ e aumento da excreção de: oxalato urinário,⁴⁹ ácido úrico, sódio e fosfato.⁵⁰ Dietas mais ricas em proteínas e sódio podem tornar a urina mais ácida e reduzir o citrato urinário, também contribuindo para risco do desenvolvimento de nefrolitíase. A característica de resistência à insulina, associada à obesidade, também pode predispor à nefrolitíase⁵¹ através de seu impacto no trocador tubular de Na-H⁵² e amoniagênese,⁵³ e à promoção de um meio ácido.⁵⁴ Complicando ainda mais o quadro, está o fato de que alguns tratamentos para perda de peso resultam em uma piora, em vez de melhora no risco de formação de cálculos renais; por exemplo, a cirurgia gástrica pode levar a um aumento substancial na absorção de oxalato enteral, e aumento do risco de desenvolvimento de nefrolitíase.⁵⁵

Os mecanismos por trás do aumento do risco de câncer renal, observado em indivíduos obesos, são menos bem caracterizados. A resistência à insulina, com consequente hiperinsulinemia crônica, o aumento da produção de fator de crescimento 1 semelhante à insulina e numerosos e complexos efeitos humorais secundários podem exercer efeitos estimulantes para o crescimento de vários tipos de células tumorais.⁵⁶ Mais recentemente, as funções endócrinas do tecido adiposo,⁵⁷ seus efeitos sobre a imunidade⁵⁸ e a geração de um meio inflamatório com efeitos complexos sobre o câncer^59,60 emergiram como explicações adicionais.

Obesidade em pacientes com doença renal avançada: a necessidade de uma abordagem variada

Considerando a evidência acima relatada sobre os efeitos esmagadoramente deletérios da obesidade em vários processos patológicos, é aparentemente contra intuitivo que a obesidade tenha sido consistentemente associada a menores taxas de mortalidade em pacientes com DRC avançada^19,61 e DRT.^62,63 Associações "paradoxais" semelhantes têm também sido descritas em outras populações, tais como em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva,⁶⁴ doença pulmonar obstrutiva crônica,⁶⁵ artrite reumatóide⁶⁶ e até mesmo em indivíduos idosos.⁶⁷ É possível que o efeito aparentemente protetor de um elevado IMC seja o resultado da imperfeição do IMC como uma medida da obesidade, uma vez que não diferencia os efeitos da adiposidade daqueles de maior conteúdo de tecido não adiposo. De fato, os estudos que separaram os efeitos de uma maior circunferência da cintura daqueles de maior IMC mostraram uma inversão da associação inversa com a mortalidade.^23,24 Maior massa muscular também demonstrou explicar pelo menos alguns dos efeitos positivos atribuídos ao IMC elevado.^63,68 Entretanto, também há evidências que sugerem que uma maior adiposidade, especialmente a gordura subcutânea (não-visceral), também possa estar associada a melhores resultados em pacientes com DRT.⁶² Esses benefícios podem, de fato, estar presentes em pacientes com níveis muito baixos de expectativa de vida a curto prazo, tais como pacientes com DRT.⁶⁹ Alguns estudos que examinaram a associação do IMC com a sobrevida dependente do tempo na DRT mostraram um importante contraste entre os efeitos protetores de curto prazo versus os efeitos deletérios a longo prazo de um IMC mais elevado.⁷⁰ Há vários benefícios hipotéticos de curto prazo que o índice mais elevado de massa corporal poderia pressagiar, especialmente em indivíduos mais doentes. Estes incluem um benefício do melhor estado nutricional, geralmente visto em indivíduos obesos, e que fornece melhores reservas de proteína e energia em face da doença aguda, uma maior massa muscular com maior capacidade antioxidante,⁶³ menor quantidade circulante de actina e maiores níveis de gelsolina plasmática,⁷¹ que estão associados a melhores resultados. Outras características hipoteticamente benéficas da obesidade incluem um estado hemodinâmico mais estável com mitigação das respostas ao estresse e aumento da atividade simpática e de renina-angiotensina⁷², aumento da produção de adiponectinas⁷³ e dos receptores do fator de necrose tumoral alfa⁷⁴ pelo tecido adiposo, neutralizando os efeitos adversos do fator de necrose tumoral alfa; aumentando a ligação de endotoxinas circulantes⁷⁵ pelos níveis caracteristicamente mais elevados de colesterol vistos na obesidade; e sequestro de toxinas urêmicas pelo tecido adiposo.⁷⁶

Intervenções potenciais para o manejo da obesidade

A obesidade promove a lesão renal através de mecanismos diretos associados à síntese desordenada de várias citocinas de tecido adiposo com potencial nefrotóxico, bem como indiretamente, por desencadear diabetes e hipertensão, isto é, duas condições que se classificam entre os mais fortes fatores de risco para DRC. Talvez devido à vantagem de sobrevivência da obesidade na DRC, a prevalência da doença renal em estágio terminal está aumentando nos EUA⁷⁷ e na Europa.⁷⁸ Estratégias para controlar a epidemia de DRC relacionada à obesidade a nível populacional e para contrapor a evolução da DRC para insuficiência renal em pacientes obesos representam a tarefa mais desafiadora que planejadores de saúde, gestores de saúde e nefrologistas enfrentam hoje em dia.

Prevenção da progressão da DRC em pessoas obesas com doença renal crônica

Estudos observacionais em obesos metabolicamente saudáveis mostram que o fenótipo de obesidade não associado a anormalidades metabólicas per se é capaz de prever um maior risco de DRC⁸² incidente, sugerindo que a obesidade per se pode gerar disfunção renal e danos nos rins, mesmo sem diabetes ou hipertensão. Em pacientes com sobrepeso ou obesos diabéticos, uma intervenção de estilo de vida, incluindo restrição calórica e aumento da atividade física em comparação com um acompanhamento padrão com base em orientação e suporte para auxiliar no tratamento do diabetes, reduziu o risco de DRC incidente em 30%, embora não tenha afetado a incidência de eventos cardiovasculares.⁸³ Esse efeito protetor foi parcialmente devido a reduções no peso corporal, HbA1c e PA sistólica. Não foram observadas preocupações de segurança com relação aos eventos adversos relacionados ao rim.⁸³ Em uma recente metanálise que avaliou estudos experimentais em pacientes obesos com DRC, intervenções destinadas a reduzir o peso corporal mostraram reduções coerentes na pressão arterial, hiperfiltração glomerular e proteinúria.⁸¹ Uma completa análise pós-hoc do estudo REIN mostrou que o efeito protetor renal da inibição da ECA em pacientes com DRC proteinúrica foi máximo em pacientes obesos com DRC, mas mínimo em pacientes com DRC e IMC normal ou baixo.⁸⁴ Deve-se notar: a intervenção cirúrgica bariátrica foi sugerida para pacientes específicos com DRC e DRT, incluindo pacientes em diálise que estão na lista de espera para transplante renal.^85-87

Globalmente, estes resultados experimentais fornecem uma prova de conceito para a utilidade da redução de peso e inibição da ECA no tratamento da DRC em obesos. Estudos mostrando um benefício em termos de sobrevivência associado ao aumento do IMC em pacientes com DRC ainda precisam ser explicados.⁸⁸ Esses achados limitam nossa capacidade de fazer recomendações sobre a utilidade e a segurança da redução de peso entre os indivíduos em estágios mais avançados de DRC. Recomendações de estilo de vida para reduzir o peso corporal em pessoas obesas em risco de DRC e naquelas com DRC precoce parecem justificadas, particularmente recomendações para o controle de diabetes e hipertensão. Uma vez que o efeito independente do controle da obesidade na incidência e na progressão da DRC é difícil de distinguir dos efeitos da hipertensão e da diabetes tipo 2, a recomendação de perda de peso em uma minoria de pacientes obesos não hipertensos, e metabolicamente saudáveis, permanece indevida. Estas considerações sugerem que uma abordagem terapêutica para sobrepeso e obesidade em pacientes com DRC avançada ou outras condições comórbidas significativas deva ser seguida com cuidado, com considerações adequadas acerca dos benefícios esperados e complicações potenciais da perda de peso ao longo da vida de cada paciente, individualmente.