Osteonecrose da mandíbula: revisão e atualização em etiologia e tratamento

Osteonecrose da mandíbula: revisão e atualização em etiologia e tratamento

Autores:

Guilherme H. Ribeiro,
Emanuely S. Chrun,
Kamile L. Dutra,
Filipe I. Daniel,
Liliane J. Grando

ARTIGO ORIGINAL

Brazilian Journal of Otorhinolaryngology

versão impressa ISSN 1808-8694versão On-line ISSN 1808-8686

Braz. j. otorhinolaryngol. vol.84 no.1 São Paulo jan./fev. 2018

http://dx.doi.org/10.1016/j.bjorl.2017.05.008

Introdução

A osteonecrose foi descrita pela primeira vez como consequência da radiação ionizante usada no tratamento de tumores malignos.1 Mais tarde, verificou-se que a osteonecrose era resultado do uso continuado de alguns medicamentos da classe dos bisfosfonatos (BFs)1,2 e, mais recentemente, como resultado do uso de medicamentos que atuam sobre a remodelação óssea e a antiangiogênese.3

A osteonecrose induzida por radiação é chamada de osteorradionecrose (ORN) e é definida como a exposição de osso necrótico persistente por mais de três meses em uma área anteriormente irradiada com radiação ionizante além de 50 Gy e não é causada por recorrência tumoral.4

Por sua vez, a osteonecrose dos maxilares relacionada com medicamentos (ONMRM) também é definida clinicamente pela exposição do osso necrótico, mas as seguintes características também devem estar presentes: a) o paciente deve estar em tratamento ou ter sido submetido a um tratamento prévio com agentes antirreabsortivos ou antiangiogênicos; B) presença de osso exposto ou osso que pode ser sondado através de fístula intra- e extraoral que persiste por mais de oito semanas; e c) nenhum histórico de radioterapia (RT) ou lesão metastática evidente nos maxilares.2 No entanto, manifestações clínicas sem exposição óssea, como bolsa periodontal profunda, dente solto, trismo, hipoestesia/dormência do lábio inferior (angina de Vincent) e dor não odontogênica podem ser classificadas como ONMRM não exposta.3

Um dentista deve ser capaz de atuar na prevenção, no diagnóstico precoce e na reabilitação de pacientes com osteonecrose dos maxilares (ONM). Portanto, o presente artigo tem como objetivo apresentar uma revisão concisa sobre a etiologia e o tratamento da ONM, tanto induzida por radiação quanto relacionada a medicamentos, para que com base no conhecimento atual os profissionais possam melhorar a qualidade de vida de seus pacientes.

Objetivo e método

Uma busca foi feita na base de dados PubMed com os termos "osteorradionecrose", "osteonecrose", "terapia", "ONMRM" e "maxilares" foi feita de maio de 1983 a abril de 2017. Foram incluídos artigos adicionais com base na pesquisa original da literatura e nas referências dos artigos selecionados. Também foram incluídos artigos sobre pesquisa em laboratórios, série de casos, bem como revisões de literatura.

Etiopatogênese

Osteorradionecrose

Em 2004, Delanian & Lefaix postularam que a radiação ionizante possivelmente levaria a lesões teciduais, proporcionaria a instalação de um processo inflamatório local, além de causar a morte de osteoblastos e dificultar o repovoamento de componentes celulares ósseos. Esses eventos resultariam em um osso fibrótico com um número reduzido de células vascularizadas e viáveis.5 Esse tecido enfraquecido tem alto risco potencial para desenvolver ORN e a ocorrência de trauma químico ou físico mínimo pode desencadear uma resposta inflamatória tardia que causa a necrose tecidual.4

No entanto, a ORN pode ocorrer espontaneamente sem trauma ou infecção local. As altas taxas de radiação, às quais os pacientes com câncer de cabeça e pescoço são submetidos, são suficientes para a ocorrência de necrose óssea.1 Thorn et al., em 2000, relataram 23 casos (29%) de ORN espontânea, a maioria em pacientes assintomáticos com apenas uma leve deiscência da mucosa oral. Assim, os autores enfatizaram a importância de identificar a ORN em estágio inicial e enumeraram outros fatores de risco, tais como: trauma causado por prótese, cirurgia e extração, em 3%, 14% e 55% dos casos, respectivamente.6 Além disso, os implantes dentários devem ser considerados um fator de risco potencial para o desenvolvimento de ORN, uma vez que tecidos e células da área irradiada sofrem graves danos. A condição do organismo para receber um implante não é apenas desfavorável, mas também contraindica esses procedimentos invasivos.1,7

Osteonecrose dos maxilares relacionada a medicamentos

Os medicamentos conhecidos relacionados à etiologia da ONM incluem agentes antirreabsortivos e antiangiogênicos usados na terapia antitumoral e no tratamento de várias outras doenças.8 Esses medicamentos causam uma diminuição da capacidade de remodelação óssea.

A remodelação óssea é um processo fisiológico de equilíbrio entre a deposição (atividade osteoblástica) e a reabsorção (atividade osteoclástica) desse tecido.9 O processo patológico se estabelece quando ocorre um desequilíbrio entre essas atividades. Os sinais e sintomas clínicos incluem necrose óssea, dor, disgeusia, fístula oroantral, odor ruim, trismo, fístula extraoral e outros.2

Medicamentos antirreabsortivos

Bisfosfonatos

BFs são medicamentos análogos sintéticos de pirofosfato inorgânico, um composto naturalmente presente no organismo e um regulador fisiológico da calcificação e inibidor da reabsorção óssea.10

Quatro gerações de BFs estão disponíveis (tabela 1)11 e de uma geração para outra o potencial de inibir a reabsorção óssea evidentemente aumenta. O grupo de aminas aumenta exponencialmente a potência do fármaco12 e leva à supressão da regeneração óssea com propriedades antiangiogênicas e ativadoras de linfócitos T, resulta em um efeito tumoricida direto.8

Tabela 1 Classes de medicamentos BP disponíveis 

Geração Composição Medicamentos
1st Não nitrogenados Etidronato
Clodronato
2nd Nitrogenados Pamidronato
Alendronato
3rd Olpadronato
Ibandronato
4th Risendronato
Zolendronato

Fonte: Russel, 2007.12

Esses fármacos se acumulam na matriz óssea e são lentamente liberados durante períodos prolongados de tempo, com uma meia-vida de aproximadamente 10 anos.13 Portanto, eles representam riscos para o desenvolvimento de ONMRM, que é dose-dependente. Mesmo após a interrupção do uso do medicamento, o risco de desenvolver ONMRM permanece.2

Inibidor de RANK-L

RANK-L é uma das proteínas ativadoras de osteoclastos. O inibidor de RANK-L, por sua vez, é um anticorpo que impede a ligação da RANK-L ao seu receptor nuclear, não permite assim a atividade osteoclástica. Essa inibição dos osteoclastos dificulta a regeneração óssea, aumenta a densidade óssea e reduz o risco de fratura. Medicamentos com essa função, como denosumab, são usados no tratamento de distúrbios ósseos, como a osteoporose e a metástase óssea de tumores malignos. No entanto, esses medicamentos também desempenham um papel importante na patogênese da ONM.14

ONMRM ocorre como um efeito adverso dose-dependente de denosumab, bem como BFs. No entanto, o tempo de ação do denosumab é menor do que o dos BFs, torna viável o tratamento de pacientes na ocorrência de efeitos colaterais como ONM.3 Os mecanismos de ação entre os medicamentos são diferentes, mas seus efeitos no tecido ósseo são semelhantes e as características específicas do denosumab na ONMRM ainda não estão totalmente claras.

Agentes antiangiogênicos

O receptor celular do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF - do inglês Vascular Endothelial Growth Factor) desempenha um papel importante na progressão do câncer; entretanto, ele pode ser controlado por medicamentos antiangiogênicos.15 Esses medicamentos, como bevacizumab, têm propriedades antiangiogênicas favoráveis à restrição tumoral, mas, por outro lado, podem comprometer a integridade de microvasos, levar a lesões do tecido ósseo, além de dificultar a ação do VEGF, o que pode ter efeitos deletérios diretos sobre a diferenciação celular e a função óssea e, dessa forma, ocasionar uma falha no reparo de um trauma fisiológico e induzir a ONMRM.3

Poucos casos de ONM relacionados ao bevacisumab foram descritos na literatura; o diagnóstico precoce de ONM tem levado a tratamento conservador ou à cirurgia, apresenta a uma resposta terapêutica relativamente rápida, mas não há informações suficientes para permitir uma comparação com a ONM relacionada a BFs.16

Tratamento odontológico do paciente com risco de desenvolver ONM

A história natural da ONM pode evoluir de diferentes maneiras. As lesões podem se desenvolver espontaneamente ou após um procedimento dentário, com episódios isolados ou recorrentes, a cicatrização pode ocorrer em alguns meses ou pode não ser evidenciada em um período superior a nove meses. Acredita-se que os pacientes que desenvolvem ONM espontaneamente são mais propensos a apresentar recorrência, em comparação com os pacientes que desenvolvem ONM após um procedimento dentário.17

A Associação Americana de Cirurgiões Bucais e Maxilofaciais (AAOMS) relatou taxas de 0,5% de risco de desenvolvimento de ONMRM após procedimentos de extração dentária em pacientes que receberam BFs por via oral e taxas de risco de 1,6% a 14,8% em pacientes que receberam BFs por via intravenosa. O risco de desenvolver ONMRM após outros procedimentos dentários, como implantes dentários, tratamento endodôntico e procedimentos periodontais, é comparável ao risco associado à extração dentária.2 Alguns autores advertem que a colocação de implantes em pacientes que receberam BFs por via oral ou intravenosa pode não ser segura, apesar do risco relativamente baixo de ONMRM.18

A colocação de implantes em pacientes submetidos a tratamento com BFs há menos de cinco anos pode ser considerada segura para o desenvolvimento de ONMRM; no entanto, a osseointegração dos implantes pode ser afetada pela terapia com agentes antirreabsortivos.19

Em relação ao risco de desenvolver ORN após a colocação de um implante, em 2013 Tanaka et al. avaliaram o impacto do uso de radiação da terapia de reabilitação de cabeça e pescoço em implantes dentários, enfatizaram os potenciais e multidimensionais riscos desses fatores de risco para o fracasso dos implantes nesses pacientes. Os benefícios do uso de próteses apoiadas por implantes em vez do uso de próteses convencionais provavelmente supera os riscos, mas o planejamento deve ser meticuloso.20

As várias possibilidades da etiologia da ONM afunilam-se em um importante fator agravante e a colocação desses implantes encaixa-se como fator agravante. A melhor maneira de reduzir o risco de ONM é: 1) conhecimento profissional sobre a saúde geral de seus pacientes; 2) critérios rígidos para avaliações dentárias em pacientes elegíveis para RT de cabeça e pescoço, bem como em pacientes em tratamento com agentes antirreabsortivos e antiangiogênicos; 3) eliminação de todas as infecções dentárias e melhoria da saúde bucal na prevenção de futuras terapias invasivas. Para os pacientes tratados com esses medicamentos ou que já receberam radiação ionizante na cabeça e no pescoço, sugere-se que a manipulação óssea seja evitada e combinada com um monitoramento clínico rigoroso.21

A literatura cita o desenvolvimento de ORN nos primeiros 12 meses pós-RT,22 seis meses23 ou imediatamente após o primeiro mês de RT. Entretanto, a ocorrência posterior de ORN também é evidenciada após 36 meses de irradiação.24

A identificação do paciente de risco é o primeiro passo na prevenção dessa doença. A anamnese obtida pelos dentistas nem sempre incluiu os dados sobre histórico de câncer e RT e os profissionais não tinham um protocolo para o tratamento específico de pacientes com ONM.25 É um lembrete para os profissionais de saúde que atitudes importantes podem proporcionar uma melhor qualidade de vida aos pacientes e até mesmo impedir o desenvolvimento do ONM.

Tratamentos

Osteorradionecrose

Os tratamentos incluem terapias combinadas, inclusive antibióticos e corticosteroides, terapia com oxigenoterapia hiperbárica (HBO), debridamento ósseo e ressecção cirúrgica seguida por reconstrução.1,25,26

Outra opção consiste em dois medicamentos relacionados, pentoxifilina e tocoferol (Pento), mas eles não são capazes de reverter a fibrose induzida pela radiação quando usados separadamente. Essa associação torna-se ainda mais potente quando associada ao clodronato (Pentoclo).26 Os diferentes tratamentos para ORN estão listados na tabela 2.

Tabela 2 Abordagens de tratamentos de ORN usados nos últimos 10 anos 

Autores/Data n Tratamentos bem-sucedidos Seguimento (meses)
D'Souza et al. (2007)24 23 3 HBO 30 (mínimo)
3 HBO, C
5 C
Coletti & Ord (2008)27 19 5 C 18 (média)
Alam et al. (2009)23 33 8 ATB, HBO, S 1-61
22 ATB, C
Lee et al. (2009)28 13 2 C 6-361
3 HBO, C
Oh et al. (2009)29 114 4 ATB, HBO 12-382
7 ATB, C
18 ATB, DNC
25 ATB, HBO, DNC
34 ATB, HBO, C
Delanian et al. (2011)30 54 16 ATB, PENTOCLO 2-36
Hampson et al. (2012)31 411 243 HBO 96
Mücke et al. (2013)32 94 44 ATB, C 12 (mínimo)
Niewald et al. (2013)33 11 1 HBO 1-147
2 DNC
5 C
Lyons et al. (2014)34 85 3 ATB, PENTO, DNS 3-60
4 ATB, PENTOCLO
14 ATB, PENTO
35 ATB, PENTO, C
Porcaro et al. (2015)35 01 1 ATB, DNC 12
Raguse et al. (2016)36 149 2 ATB 27-54
6 C
30 DNC

ATB, antibioticoterapia; C, cirurgia; DNC, debridamento não cirúrgico; HBO, terapia de oxigenação hiperbárica; Pento, pentoxifilina e tocoferol; Pentoclo, pentoxifilina, tocoferol e clodronato.

A tabela 3 mostra em detalhes possíveis abordagens e tratamentos de ORN descritos na literatura nos últimos 11 anos. Nessa comparação de dados, pode-se observar que a maioria dos estudos inclui antibioticoterapia (ATB) isoladamente ou em combinação com outra modalidade terapêutica, é mais eficiente quando associada a cirurgia ou desbridamento ósseo. A HBO foi avaliada em nove estudos e mostrou resultados contrastantes, com as taxas de sucesso que variaram entre 0% e 100%. Uma das opções de tratamento mais recentes, o Pentoclo é um protocolo bem estabelecido desde 2005 e os resultados são surpreendentes, como pode ser visto no estudo de Delanian et al, feito em 2001, no qual todos os 54 pacientes avaliados apresentaram regressão total das lesões em até 36 meses após o diagnóstico.29 Esse último parece ser um passo muito promissor na abordagem da ORN, abre novas perspectivas no tratamento da doença e permite sua remissão.

Tabela 3 Terapia medicamentosa descrita por Delanian et al. (2005) associada ao tratamento conservador de pacientes com câncer de cabeça e pescoço previamente irradiados 

Antes de iniciar o tratamento com Pentoclo - de 2 a 4 semanas Após iniciar o tratamento com Pentoclo - pelo menos 6 meses
Ciprofloxacina 1 g 1 ×/dia Pentoxifilina 800 mg 1 ×/dia
Amoxicilina + Clavulanato 2 g 1 ×/dia Tocoferol 1.000 UI 1 ×/dia
Fluconazol 50 mg 1 ×/dia Clodronato 1.600 mg 5 dias/sem.
Metilprednisolona 16 mg 1 ×/dia Ciprofloxacina 1 g/dia 2 dias/sem.
Metilprednisolona 16 mg/dia 2 dias/sem.

Fonte: Delanian et al. (2005).37

Outros autores, como Oh et al. em 2009,28 não obtiveram sucesso (0%) no tratamento de ORN em pacientes tratados apenas com cirurgia, enquanto Coletti & Ord (2008)37 obtiveram 18% e Lee et al. (2009)27 obtiveram 67%.

Enquanto alguns autores27 trataram ORN com HBO associada à cirurgia, com resolução de 65% dos casos, outros22 obtiveram sucesso em 91%. Segundo D'Souza et al., em 200723 a HBO associada à cirurgia não mostrou resultados estatisticamente diferentes dos resultados obtidos pela HBO como terapia isolada.

Uma das abordagens mais modernas no tratamento de ORN inclui a terapia com Pento. A cura foi alcançada em 73% dos pacientes que usaram a combinação de medicamentos em longo prazo e 69% em curto prazo26 e após seis anos Delanian et al. (2011) alegaram ter alcançado 100% de sucesso no tratamento de ORN com Pentoclo.29

Osteonecrose dos maxilares relacionada com medicamentos

Os regimes de tratamento devem incluir educação e conscientização do paciente, cuidados de rotina de higiene bucal para reduzir o risco de cárie e doença periodontal, uso de antibióticos e antimicrobianos, visitas regulares ao dentista para reavaliação e preservação do quadro clínico e eliminação dos hábitos relacionados a tabagismo e ingestão alcoólica.36

Existem diferentes abordagens que o dentista pode escolher, conduzir cada caso com suas peculiaridades para estabilizar o quadro patológico do paciente se a remissão completa não for possível, o que é descrito em detalhes na tabela 4. A ATB é consenso em 95% dos estudos revisados e é mais eficaz quando combinada com outras medidas, especialmente desbridamento ósseo e/ou cirurgia.

Tabela 4 Abordagens de tratamentos de ONMRM usados nos últimos 10 anos 

Autores/Data n Tratamentos bem-sucedidos Seguimento (meses)
Thumbigere-Math et al. (2009)38 26 3 ATB, HBO, C 6 (mínimo)
9 ATB, C
Curi et al. (2011)39 25 20 ATB, C, PRP 36 (média)
Ripamonti et al. (2011)40 10 10 ATB, DNC, O3 8
Agrillo et al. (2012)41 94 57 ATB, DNC, O3 6,5 (média)
Freiberger et al. (2012)42 25 7 ATB, C 24
13 ATB, C, HBO
Martins et al. (2012)43 22 1 ATB 6
3 ATB, C
12 ATB, C, PRP, TLBI
Schubert et al. (2012)44 54 48 C 9
Melea et al. (2014)45 38 1 ATB, DNC 6 (mínimo)
2 C
7 ATB
16 DNC
Vescovi et al. (2014)46 192 17 DNC 6-50
78 C
Rugani et al. (2015)47 38 2 ATB, C 12
6 ATB
17 ATB, DNC
Klingelhöffer et al. (2016)48 76 22 ATB, C 6-24
Minamisako et al. (2016)49 01 1 ATB, DNC, TLBI, TFD 12

ATB, antibioticoterapia; C, cirurgia; HBO, oxigenação hiperbárica; NSD, debridamento não cirúrgico; O3, Óleo ozonizado; Pento, pentoxifilina e tocoferol; PRP, plasma rico em plaquetas; TFD, terapia fotodinâmica; TLBI, terapia a laser de baixa intensidade.

Diferente de ORN, o protocolo com Pento, quando associado à ATB, não apresentou bons resultados (17%) na cura da ONMRM. Em contraste, o plasma rico em plaquetas também foi uma boa opção de tratamento, obteve sucesso em mais de 80% dos casos. A terapia com laser de baixa potência (LLLT), por sua vez, foi apresentada como uma abordagem mais eficiente quando combinada com ATB e desbridamento ósseo. E a HBO apresentou resultados contrastantes, com taxas de sucesso que variaram entre 25% e 90%.

Em relação à ONMRM, sabe-se que quanto melhor a condição oral do paciente a ser submetido a tratamento com BFs, mais favorável é o prognóstico. No entanto, muitas vezes o paciente e o médico assistente desconhecem as possíveis repercussões orais que essa classe de medicamentos pode causar. E uma vez que a lesão ocorre, o dentista deve usar as medidas recomendadas pela AAOMS para tentar resolver a doença, como ATB, enxaguatório bucal com 0,12% de gluconato de clorexidina, tratamento da dor, desbridamento ósseo quando necessário e prevenção de infecção, bem como manter-se atualizado sobre as novas opções de tratamento eficazes que surgem.2

A cirurgia é a opção de tratamento mais adotada para a ONMRM.32,43 Independentemente de ser conservadora ou extensa, é geralmente associada à ATB.42,47,50 Com uma taxa de sucesso variável entre os casos relatados na literatura, o sucesso médio do tratamento com cirurgia conservadora e cirurgia extensa é de 53% e 67%, respectivamente. Assim, o sistema VELscope tem sido descrito como uma ferramenta cirúrgica promissora, que permite identificar a margem entre o osso viável e o necrótico através da fluorescência óssea.48

Thumbigere-Math et al. (2009)50 trataram ONMRM com HBO associada à ATB e cirurgia ampla, obtiveram êxito em 25% dos casos, enquanto Freiberger et al. (2012)41 resolveram 52% dos casos ao associar HBO exclusivamente à ATB.

A terapia feita com plasma rico em plaquetas associada à ATB mostrou bons resultados em pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos, atingiu uma taxa de cura superior a 80%.38,42 Pouco usual, mas eficaz, a ozonioterapia obteve uma taxa de sucesso de 60,6% e 100% na resolução de 57 e 10 casos, respectivamente.39

Outra terapia que trouxe bons resultados no combate à ONMRM é a LLLT. No entanto, sua ação é mais eficaz quando combinada com outras modalidades terapêuticas, como cirurgia, plasma rico em plaquetas e ATB42 ou associada ao desbridamento não cirúrgico, ATB e terapia fotodinâmica (TFD).49

Conclusão

A decisão sobre a melhor abordagem para o tratamento de pacientes com ONM, em suas diferentes modalidades, sempre deve ser feita por uma equipe multidisciplinar e considerar o estado geral do paciente e a relação de risco/benefício. Infecções, traumas e diminuição da vascularização têm um papel desencadeante para ONMRM e ORN, doenças desafiadoras sem tratamento específico que atue isolada e efetivamente.

Diferentes modalidades terapêuticas podem ser empregadas de maneira associada, como medidas profiláticas e/ou estabilizadoras. Além disso, o conhecimento contínuo e atualizado do profissional é essencial para o tratamento desses pacientes.

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