versão impressa ISSN 2595-0118versão On-line ISSN 2595-3192
BrJP vol.1 no.2 São Paulo abr./jun. 2018
http://dx.doi.org/10.5935/2595-0118.20180033
Atualmente, a “doença articular degenerativa”, é sinônimo dos termos osteoartrite, osteoartrose e artrite degenerativa. A American Rheumatic Association (ARA) e a Sociedade Brasileira de Reumatologia (SBR) adotaram o termo “osteoartrite” em vez de doença articular degenerativa ou osteoartrose ou artrose, devido à fase inflamatória da doença1.
A ozonioterapia começou a ser utilizada na Alemanha e na União Soviética na primeira guerra mundial, se dissipando pela Europa, China e América, porém apenas na Rússia, Cuba, Espanha e Itália a técnica é legalizada. As publicações sobre seu uso na osteoartrose ainda são limitadas2.
O potencial da ozonioterapia tem apresentado bons resultados. Em estudo realizado em Dubai, com 220 pacientes com osteoartrite, tratados durante 3 anos com ozonioterapia intra-articular, em uma concentração de 20µg/mL, duas vezes por semana, mostrou diminuição significativa da dor, demonstrando o efeito analgésico do ozônio na osteoartrose3.
A ozonioterapia muitas vezes é comparada com a câmara hiperbárica de oxigênio (OHB), entretanto, a aplicação intra-articular de 10mL do gás ozônio, é mais eficiente, prática, de baixo custo, do que a câmara hiperbárica4.
A OHB é uma modalidade terapêutica que oferece oxigênio puro (100%) em um ambiente pressurizado a um nível acima da pressão atmosférica; e a ozonioterapia é uma mistura gasosa de cerca de 95% de oxigênio e não mais que 5% de ozônio5. A OHB promove a cicatrização, aumento da capacidade bactericida dos neutrófilos, efeito tóxico sobre micro-organismos, vasoconstrição arteriolar com consequente redução do edema, e diminuição da lesão por isquemia e reperfusão, diminuição do tempo de consolidação de fraturas. Ocorre a estimulação da angiogênese (após 22 horas da OHB), bem como a formação de colágeno (após 2 a 4 horas da OHB), melhorando o processo de reparação óssea5. Entretanto, é apenas um tratamento paliativo porque, assim que o paciente sai da câmara, a hipóxia recomeça nas áreas isquêmicas e o efeito terapêutico é mínimo e temporário.
Por outro lado, na ozonioterapia, o ozônio desencadeia uma série de mecanismos que levam à normalização da oferta de oxigênio por vários dias com consequentes efeitos, ou seja, pode corrigir doenças ligadas à isquemia, infecções, retardo na cicatrização e estresse oxidativo6.
A ozonioterapia apresenta um efeito mais prolongado e potente quando comparado a OHB, porém é necessário entender quando cada técnica deve ser aplicada.
O mecanismo de ação do ozônio não é totalmente conhecido, visto que os estudiosos que utilizam a ozonioterapia se preocupam principalmente em conhecer a dose terapêutica sem buscar entender como o ozônio atua no sistema biológico6.
O ozônio fisicamente se dissolve em água pura, e em garrafa de vidro bem fechada o ozônio fica ativo por alguns dias. Por outro lado, em contato com o oxigênio, assim que é dissolvido em água biológica (solução fisiológica, plasma, linfa, urina) o ozônio reage imediatamente6.
É incorreto pensar que o ozônio penetra por meio da pele e/ou mucosas e permaneça nas células, pois logo após a aplicação, o ozônio deixa de existir. Ou seja, o ozônio reage com ácidos graxos poli-insaturados, antioxidantes, compostos tióis, como glutationa e albumina e, dependendo da dose, também reage com carboidratos, enzimas, DNA e RNA. Todos esses compostos atuam como doadores de elétrons e sofrem oxidação6.
Conforme Anagha et al.7, há três possíveis mecanismos de ação para o ozônio. O primeiro está relacionado à inativação de micro-organismos. Nas bactérias há interrupção da integridade do envelope celular através da oxidação dos fosfolipídios e lipoproteínas. Nos fungos, o ozônio inibe o crescimento celular. Nos vírus, o ozônio lesiona o capsídeo viral e perturba o ciclo reprodutivo ao interromper o contato vírus-célula com a peroxidação. O segundo está ligado ao estímulo do metabolismo do oxigênio. A terapia com ozônio provoca um aumento na taxa de glicólise dos glóbulos vermelhos, elevando a estimulação do 2,3-difosfoglicerato, o que leva a um aumento na quantidade de oxigênio liberado para os tecidos. Ocorre uma estimulação da produção de enzimas que atuam como sequestrantes de radicais livres e protetores da parede celular, e de vasodilatadores, como a prostaciclina. O terceiro está ligado à ativação do sistema imunológico. O ozônio administrado em concentrações entre 30 e 55µg/mL aumenta a produção de interferon e diminui o fator de necrose tumoral e de interleucina-2, diminuindo a intensidade das reações imunológicas subsequentes7.
Na osteoartrose, o ozônio irá ativar o metabolismo celular, induzir a síntese de enzimas antioxidantes, reduzir a síntese de prostaglandinas, melhorar o funcionamento do sistema redox reduzindo o estresse oxidativo, e aumentar o suprimento de oxigênio tecidual através de ação hemorreológica, vasodilatação e estímulo angiogênico8.
As vantagens da terapia com ozônio é a prevenção do estresse oxidativo, normalizando os níveis de peróxido orgânico ativando a superóxido dismutase9. As desvantagens estão relacionadas à possibilidade de oxidação em excesso, geração de radicais livres, e peroxidação de lipídios alterando a permeabilidade da membrana, resultando em lesão celular ou eventual morte celular9. Além disso, o ozônio pode causar risco de embolia se for injetado diretamente pela via intravenosa; sensação de queimadura nos olhos; dificuldade em respirar e efeitos como rinite, náuseas, vômitos, problemas cardíacos, problemas no trato respiratório e irritação7.
Na prática clínica, para ter segurança quando se trabalha com o ozônio, deve-se usar um gerador de ozônio preciso e equipado com um fotômetro padronizado que permite determinar a concentração de ozônio em tempo real, e coletar um volume preciso de gás com uma concentração definida de ozônio, pois a dose total é calculada multiplicando a concentração de ozônio com o volume de gás6.
A ozonioterapia na osteoartrose surge como uma terapêutica integrativa, de baixo custo e que parece efetiva. A busca por comprovações de tratamento eficazes é imprescindível tendo em vista a prevalência da doença. Nesse contexto, a presente revisão tem como objetivo avaliar as evidências atuais que apoiem ou refutem o uso da ozonioterapia no tratamento da osteoartrose.
A pesquisa foi realizada nos bancos de dados Medline, Pubmed, Cochrane Controlled Trial Register e Cochrane Databases Systematic Reviews (Cochrane Library), utilizando as palavras-chaves ozone therapy, ozone, osteoarthritis, arthritis, randomised, controlled e meta-analysis.
Foram incluídos todos os estudos disponíveis, na íntegra, que informaram:
Revisões sistemáticas ou meta-análises de ensaios clínicos controlados randomizados ou pré-clínicos que avaliam o uso da ozonioterapia por via intra-articular ou retal em humanos e/ou animais com osteoartrose (ou osteoartrose induzida) em tratamento não cirúrgico;
Estudos que apresentam como desfecho primário a avaliação da intensidade da dor.
Os critérios de exclusão foram estudos que avaliaram a artrite séptica, levando em consideração a resposta antibacteriana do ozônio, e estudos que avaliaram a ozonioterapia com outro enfoque que não a osteoartrose.
Dos 70 estudos potencialmente elegíveis pesquisados na Medline e no Pubmed (palavras-chaves: ozone therapy AND osteoarthritis; ozone therapy AND arthritis; ozone AND arthritis), apenas um estudo incluía a palavra meta-análise. Dos estudos selecionados, dos quais estavam disponíveis na íntegra, 18 estudos preenchiam os critérios de inclusão apresentando qualidade das evidências, entretanto em 9 desses artigos não tinha relação direta da ozonioterapia e osteoartrose. Dessa forma, 9 estudos preencheram os critérios de inclusão para a elaboração da revisão sistemática. Os resumos e comentários dos estudos avaliados estão inseridos na tabela 1.
Tabela 1 Resumo dos estudos avaliados e suas diferenças na metodologia e conclusões
| Autores | Tipos de estudos | Concentração e volume do ozônio | Parâmetros avaliados | Conclusões |
|---|---|---|---|---|
| Shen et al.23 |
Meta-análise. 1493 pacientes incluídos na randomização. Grupos: PRP, grupo controle incluindo HA, placebo, ozônio e corticosteroides, por via intra-articular. |
15mL Concentração não descrita |
Dor Escores funcionais WOMAC |
As injeções de PRP intra-articulares foram mais eficazes no tratamento da osteoartrose do joelho em termos de dor, alívio e melhoria da função autorrelatada nos 3, 6 e 12 meses de acompanhamento, em comparação com outras injeções, incluindo placebo com solução fisiológica, HA, ozônio e corticosteroides. |
| Lopes de Jesus et al.18 |
Estudo clínico controlado com placebo randomizado, duplamente encoberto, com 98 pacientes que tinham osteoartrite sintomática do joelho. Grupos: Grupo 20 µg/mL intra-articular de ozônio ou placebo por 8 semanas. |
20µg/mL | Dor: (escala analógica visual) - EAV, Lequesne Index, Timed Up and Go Test (TUG Test), SF-36, WOMAC e Geriatric Pain Measure (GPM). | O estudo confirma a eficácia do ozônio quanto ao alívio da dor, melhora funcional e qualidade de vida em pacientes com osteoartrite do joelho |
| Feng and Beiping22 | 76 pacientes distribuídos aleatoriamente em dois grupos. Grupo 1: Ozônio: injeção na cavidade articular do joelho e celecoxibe e cloridrato de glucosamina oral por 6 semanas; Grupo 2: Controle: celecoxibe e o cloridrato de glucosamina via oral por 6 semanas. | 20µg/mL | Capacidade funcional (padrão de joelho de Lysholm); Intensidade da dor (EAV) |
A injeção intra-articular de ozônio mais celecoxibe oral e glucosamina podem diminuir significativamente a intensidade da dor em pacientes com osteoartrite leve a moderada e melhorar seu estado funcional antes do celecoxibe oral e somente a glucosamina. |
| Duymus et al.24 |
102 pacientes, divididos em 3 grupos: Grupo PRP: recebeu 2 doses de injeção intra-articular de PRP Grupo HA: recebeu dose única de HA Grupo ozônio: recebeu 4 doses de ozônio. Tempo de tratamento: 12 meses. |
30µg/mL, 15mL | Dor (Escala WOMAC2 e EAV) | No tratamento de osteoartrose leve-moderado de joelho, PRP apresentou melhores resultados que HA e injeções de ozônio, já que a aplicação foi suficiente para propiciar pelo menos12 meses de atividades de vida diária sem dor. |
| León Fernández et al.19 | Ensaio clínico randomizado com 60 pacientes. Grupo MTX: recebeu recebeu MTX, ácido fólico e Ibuprofeno Grupo MTXbozone: recebeu o mesmo que o grupo MTX e mais ozônio por insuflação retal. Tempo de tratamento: 21 dias. |
25mg/L a 40mg/L em aplicação escalonada e em ordem crescente. | Atividade da doença, Índice de incapacidade do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ-DI) Marcadores bioquímicos de estresse oxidativo antes e depois 20 dias de tratamento. |
MTXþozone aumentou a resposta clínica do MTX em pacientes com artrite reumatoide. Os resultados sugerem que o ozônio pode aumentar a eficácia do MTX provavelmente porque ambos compartilham alvos terapêuticos comuns. O tratamento com ozônio é capaz de ser um complemento terapia no tratamento da artrite reumatoide. |
| Hashemi et al.26 |
Ensaio clínico randomizado com 80 pacientes Grupo 1: Dextrose, Grupo 2: Ozonioterapia As injeções foram repetidas três vezes com intervalos de 10 dias. A dor foi mensurada antes do tratamento e 3 meses após as injeções intra-articulares. |
15g/mL no grupo ozonioterapia e dextrose hipertônica a 12,5% no grupo dextrose. | Dor (escala McMaster e EAV) | A injeção intra-articular de dextrose ou ozônio poderia diminuir significativamente a dor em pacientes com osteoartrose melhorando o seu estado funcional. Porém não houve diferença significativa entre os grupos nos resultados. |
| Vaillant et al.20 |
Estudo em ratos divididos em 4 grupos de 45 animais cada: Grupo 1: Controle, só recebeu o estresse da agulha no espaço articular 3 vezes/ semana; Grupo 2: Receberam peptidoglicano-polissacarídeo (PG/PS); Grupo 3: semelhante ao grupo 2, mas após 10 dias de PG/PS receberam 0,2 mL intra-articular de mistura de ozônio/ oxigênio Grupo 4:semelhante ao grupo 3, mas o tratamento com ozônio foi substituído pelo oxigênio. Tempo de tratamento: 24 dias. |
A dose do ozônio foi calculada de acordo com o peso. A concentração de ozônio foi 20mg/mL e a dose total administrada foi de 80mg/kg. |
Citocinas, óxido nítrico e níveis de estresse oxidativo em homogeneizados de baço e processos inflamatórios. | Os efeitos do ozônio diminuem a inflamação das articulações, redução das citocinas pró-inflamatórias, TNF-a e as transcrições de IL-1b e o restabelecimento do equilíbrio redox celular. O grupo Grupo 4 (PG/PS+oxigênio) não demonstrou esses efeitos. |
| Mishra et al.21 |
Estudo clínico randomizado com 46 pacientes divididos em 3 grupos: Grupo ozônio intra-articular, Grupo metilprednisolona e, Grupo ozônio quando houve falha da metilprednisolona. Tempo de tratamento: 3 meses. |
30µg/mL, 10mL | Escala de WOMAC Critério MacNab |
O grupo que recebeu o ozônio teve um melhor resultado no alívio da dor, da rigidez e da incapacidade física em relação ao grupo que recebeu a metilprednisolona. |
| Al-Jaziri and Mahmoodi3 | Estudo prospectivo com 220 pacientes, tratados durante 3 anos com injeção de ozônio duas vezes por semana durante pelo menos 12 sessões. | 20µg/mL | Dor (EAV de dor de 6 faces) | O estudo valida o efeito analgésico da injeção de oxigênio do ozônio na osteoartrite das articulações e coluna vertebral. |
Fonte: Dados da pesquisa.
PRP = plasma rico com plaquetas; WOMAC = Western Ontario e McMaster Universities Osteoarthritis Index; HA = ácido hialurônico; MTX = metotrexato.
O envelhecimento é uma realidade do mundo atual tanto em países desenvolvidos quanto em desenvolvimento e, portanto, a legislação deve garantir o direito de um envelhecimento com qualidade de vida e funcionalidade10. Dentre as doenças do aparelho locomotor mais frequente no mundo, na população idosa, a osteoartrose merece destaque, pois é a segunda doença crônica mais prevalente nos idosos ficando atrás apenas da hipertensão11. Portanto, com o aumento da expectativa de vida da população, o tratamento das doenças degenerativas articulares é de interesse em saúde pública.
No Brasil não há dados precisos sobre a prevalência da osteoartrose e nem o custo estimado do tratamento e das despesas previdenciárias decorrentes de complicações da osteoartrose. Nos Estados Unidos, em 2004, 86 bilhões de dólares foram destinados ao tratamento da osteoartrite. A venda de fármacos/suplementos para osteoartrose movimentou 760 milhões de dólares12.
Apesar disso, o tratamento clínico da osteoartrose ainda é motivo de debate. Mesmo após vários anos de pesquisa e investimento, ainda existem dúvidas a respeito do tratamento ideal.
A ozonioterapia, pode representar uma terapia integrativa, eficaz no tratamento da osteoartrose. No Brasil, o Conselho Federal de Medicina (CFM) ainda não reconhece a ozonioterapia. Esse conselho permite que o gás seja utilizado em pesquisas científicas, de acordo com a Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde13, que trata de pesquisas envolvendo seres humanos, o que inclui a aprovação do projeto de pesquisa por Comitê de Ética em Pesquisa (CFM Parecer nº 13/09, a ozonioterapia é procedimento experimental submetido às normas da Resolução CNS nº 196/96, 2009)14. Em 2006, foi fundada no Brasil a ABOZ (Associação Brasileira de Ozonioterapia) que visa regulamentar legalmente a ozonioterapia. Em 2017, foi aprovado pelo Senado o Projeto de Lei nº 227 que autoriza a prescrição da ozonioterapia em todo território nacional e, a mesma segue para votação no plenário15. O CFM, por meio do despacho nº 073/1716, convidou os membros da ABOZ a comparecerem para o processo de análise da ozonioterapia16. Já em 2018, no 1º Congresso Internacional de Práticas Integrativas e Saúde Pública (INTERCONGREPICS), o Ministério da Saúde do Brasil incluiu a ozonioterapia como uma prática integrativa e complementar do Sistema Único de Saúde (SUS). Esses tratamentos utilizam recursos terapêuticos baseados em conhecimentos tradicionais e, somando todas as práticas, estima-se que cerca de 5 milhões de pessoas, por ano, se beneficiem dessa política17.
Dentre os 9 artigos encontrados a respeito de ozonioterapia na osteoartrose, 7 deles mostraram claramente os benefícios do ozônio em estudo prospectivo3; comparando a eficácia do ozônio com placebo18; ou em associação a tratamentos convencionais, como com metotrexato19, com peptidoglicano-polissacarídeo (PG/PS)20, com metilpredinisolona21 e, com celecoxibe e glucosamina22.
Em estudo que avaliou 220 pacientes tratados com 20 µg/mL de ozônio, 2 vezes por semana por 3 anos, foi comprovado o efeito analgésico da injeção de ozônio na osteoartrose de articulações e coluna vertebral3.
Alívios da dor, da rigidez, da incapacidade física, melhora funcional e da qualidade de vida foram observados com o uso do ozônio em relação a metilprednisolona21, em pacientes com osteoartrite do joelho18, em pacientes com osteoartrite leve a moderada com injeção intra-articular de ozônio18,21,22.
Pacientes com artrite reumatoide que usaram ozônio (via retal) aumentaram a resposta clínica e a eficácia do MTX, provavelmente porque ambos compartilham alvos terapêuticos comuns19.
Nos estudos em que não foram observados benefícios, dois deles compararam o ozônio com o PRP23,24, porém não foram descritas as concentrações de ozônio utilizadas, o que pode ter influenciado no resultado negativo23. Além disso, o PRP é considerado um avanço promissor quanto ao tempo de regeneração tecidual, o que pode limitar a comparação com o ozônio. Entretanto, o PRP exige cuidado na manipulação do sangue e é uma terapia invasiva, pois o paciente precisa apresentar quadro clínico estável para serem retirados cerca de 500 mL de sangue para a realização do PRP, e seu custo varia em torno de 3 mil reais cada aplicação25. Em contrapartida, a ozonioterapia manipula volumes de sangue inferiores que o PRP e seu custo é menor. Além disso, pode-se optar por vias menos invasivas que a via intra-articular, como a via retal.
Ao contrário dos pulmões e dos olhos que são muito sensíveis ao ozônio por apresentarem um percentual baixo de antioxidantes, o sangue tem um limite de toxicidade maior, sendo mais fácil de trabalhar6.
Hashemi et al.26 também não observaram benefícios do ozônio em relação à dextrose, porém pode não ter sido observado, pois não foi usada a escala de WOMAC que é mundialmente aceita e mais eficiente e conhecida para doenças articulares.
Na literatura há divergências quanto às concentrações terapêuticas de ozônio e os efeitos adversos, porém sabe-se que para evitar a toxicidade do ozônio, o mesmo precisa ser controlado e usado com cuidados6.
As concentrações de ozônio variaram de 20µg/mL18; outros de 25mg/L a 40mg/L19. As vias de administração intra-articular e insuflação retal mostraram benefícios no tratamento da osteoartrose com o uso do ozônio.
Os estudos que utilizaram uma dose menor, cerca de 20µg/mL a 30µg/mL3,21,22,24, via intra-articular, apresentaram diferença significativa entre os tratamentos a favor do ozônio.
Apenas em um estudo foi utilizada uma dose maior, 15g/mL por via intra-articular, e não foram observados os benefícios do ozônio26.
A frequência do uso, em média, foi de 1 a 3 vezes por semana3,20,26. O tempo das avaliações variaram de 21 dias19 via insuflação retal a 12 meses24 via intra-articular. E o tempo de tratamento na maior parte dos estudos foi de 3 a 4 meses3,18,21,22.
O estudo que avaliou apenas por 24 dias20 foi realizado em ratos. Já o estudo19 que avaliou apenas por 21 dias utilizou o ozônio (via retal) associado a outros fármacos, como anti-inflamatório, os quais não devem ser utilizados por muito tempo, o que explica o pouco tempo de uso.
Concentrações de cerca de 20µg/mL a 40mg/L, durante 3 a 4 meses mostram eficácia e benefícios do ozônio3,18,21,22.
Nesse sentido, percebe-se a necessidade da regulamentação da ozonioterapia, não somente para o tratamento da osteoartrose, mas também de outras doenças, para que sejam definidas as concentrações eficazes, bem como o tempo de tratamento. Com a regulamentação do procedimento, outros nichos de pesquisa surgem, como por exemplo, máquinas ozonizadas e medidores das concentrações de ozônio em diferentes fluídos (ar, sangue, óleo, entre outros).
O ozônio produz benefícios clinicamente relevantes que apoiam o seu uso para efeito analgésico, alívio da dor, da rigidez e da incapacidade física, diminuição da inflamação das articulações e melhora da qualidade de vida em pacientes com osteoartrose. Essa aplicação pode ser tanto por via intra-articular como via retal, e em associação com outros fármacos comumente utilizados no tratamento da osteoartrose. Porém, há a necessidade de futuros estudos para elucidar e padronizar a questão das concentrações que devem ser usadas, frequência de aplicação, e tempo de tratamento adequados.
A ozonioterapia na osteoartrose representa uma terapêutica integrativa de baixo custo e eficiente, que deve ser implantada na Saúde Pública, tendo em vista a prevalência da doença.