Introdução

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é uma doença autossômica dominante caracterizada por hipertrofia ventricular na ausência de outras condições que causam sobrecarga cardíaca.^1-3 É a doença genética mais comum, com uma taxa de prevalência estimada em 1:500, afetando homens e mulheres.⁴ Sua apresentação pode variar de complicações assintomáticas a mais graves, como a morte súbita (MS), que tem uma taxa de incidência de 1% ao ano. CMH é o principal responsável pela MS em atletas jovens e competitivos.^5-7 Há uma discussão sobre como deveríamos estratificar a MS e indicar o cardioversor-desfibrilador implantável (CDI) para a prevenção primária desta doença.^8,9 Estratégias têm sido propostas para identificar esses pacientes, e marcadores de risco (MR) clássicos, como história familiar de MS, hipertrofia ventricular grave, síncope inexplicada, taquicardia ventricular não sustentada (TVNS) no Holter de 24 horas e resposta anormal da pressão arterial ao exercício (ABPRE), foram avaliados em vários estudos clínicos.^10-13 Como tal, a fisiopatologia da MS na CMH não é totalmente compreendida. Alguns fatores parecem estar envolvidos, incluindo o desenvolvimento de fibrose miocárdica. Estudos que investigaram a fibrose miocárdica utilizando ressonância magnética (RM) mostraram correlações com desfechos graves. Em um estudo recente, Chan et al.,¹⁴ observaram que uma porcentagem de fibrose >15% da massa ventricular esquerda estava associada a um aumento de duas vezes no risco de MS em pacientes considerados inicialmente como de baixo risco. No entanto, a detecção de fibrose miocárdica utilizando RM cardíaca continua a gerar discussões entre especialistas e agora é considerada apenas um modificador de risco, como evidenciado pelo American College of Cardiology Foundation / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.¹ A reavaliação dos MR, considerando a presença de fibrose miocárdica, é fundamental para melhorar a estratificação de risco. Foi realizada uma revisão sistemática e metanálise de estudos observacionais que examinaram os MR na CMH, enfatizando a presença de fibrose utilizando RM cardíaca, para avaliar seu poder estatístico na predição da MS.

Métodos

Resultados

Resultados da busca

A estratégia de busca identificou 809 artigos potencialmente relevantes (Figura 1). Após a leitura dos títulos e resumos, 123 permaneceram para a análise de elegibilidade. Após avaliação detalhada, 103 artigos foram excluídos e 1 artigo foi adicionado após a revisão das referências. Assim, foram selecionados 21 estudos observacionais, incluindo 14 estudos prospectivos e 7 estudos retrospectivos, com um total de 14.901 pacientes (idade de 45 ± 16 anos; 62,8% eram do sexo masculino).^11-14,17-33 As principais características dos estudos incluídos são mostradas na Tabela 2.

Figura 1 Fluxograma da revisão sistemática. 

Tabela 2 Características dos estudos observacionais envolvendo MR de MS na CMH 

Autor / ano de publicação	País	No de pacientes	Idade (anos)	% sexo masculino	Seguimento (meses)	Desfechos arrítmicos graves
Elliott et al. 200617	RU; 1988-2002	917	43	60,4	61	54
Elliott et al. 200018	RU; 1988-1998	368	37	64,9	43,2	22
Gimeno et al. 2009 13	RU; 1988 - 2004	1380	42	61,8	54	NI
Kofflard et al. 2003 19	Países Baixos; 1970-1999	225	41	57,7	96	20
Kofflard et al. 199320	Países Baixos; 1970-1990	113	38	53,09	87,6	9
Maron B et al. 2007 21	Multicêntrico; 1983-2005	383	41	62,9	44,4	51
Maron M et al. 2003 22	EUA e Itália; 1983- 2001	1101	45	59,4	75,6	71
Michaelides et al. 2009 23	Grécia; 1999-2001	81	42	70,3	63,6	8
Monserrat et al. 2003 12	RU; 1988-2000	531	39	60,8	70	32
Rubinshtein et al. 2010 24	EUA; 2001-2007	424	55	59,1	43	8
Spirito et al. 2009 25	EUA e Itália; 1983-2005	1511	46	61,3	67,2	74
Spirito et al. 2000 11	EUA e Itália; 1983-1997	480	47	60	78	23
Syska et al. 2010 26	Polônia; 1996-2006	78	36,4	47,4	55,2	13
Chan et al. 2014 14	EUA e Itália; 2001-2010	1293	46	63	39,6	37
Spirito et al. 2014 27	Multicêntrico; 1990-2009	653	44,4	70,5	63,6	24
Magnusson et al. 2016 28	Suécia; 1995-2002	237	52	69,2	64,8	77
Klopotowski et al. 2015 29	Polônia; 2008-2013	328	45	58,5	37	14
Mahony et al. 2014 30	Multicêntrico	3675	48	63,9	68,4	198
Debonmaire et al. 2015 31	Países Baixos e Bélgica	195	52	61	68,4	26
Ismail et al. 201432	RU; 2000-2011	711	55	70,4	42	22
O´Hanlon et al. 201033	RU; 2000-2006	217	53,2	70,5	37,2	12

MR: marcadores de risco; MS: morte súbita; CMH: cardiomiopatia hipertrófica; RU: Reino Unido; EUA: Estados Unidos da América; NI: não informado.

Fibrose miocárdica

A revisão sistemática selecionou cinco artigos que correlacionaram a presença de fibrose na RM cardíaca com desfechos arrítmicos graves. Um deles foi excluído da metanálise porque todos os pacientes que tiveram eventos apresentaram fibrose miocárdica usando a RM, impossibilitando o cálculo da medida de efeito.²⁴ Entre os quatro estudos restantes envolvendo 2549 pacientes, a presença de fibrose correlacionou-se com eventos equivalentes a MS em dois estudos;^14,29 entretanto, isso ocorreu apenas na análise univariada dos outros dois.^32,33 Na metanálise, encontramos uma probabilidade significativa de desfechos arrítmicos graves na presença dessa variável (RR, 3,43; IC95%, 1,95-6,03). Destacamos a ausência de heterogeneidade no gráfico forest plot e o RR, que foi o maior entre todos os outros marcadores avaliados (Figuras 2A e 3). O gráfico de funil para fibrose miocárdica é mostrado na figura 2B.

Figura 2 A. Gráfico em floresta ou forest plot de fibrose miocárdica e risco relativo dos desfechos arrítmicos graves. B. Gráfico em funil da fibrose miocárdica para avaliar o viés de publicação. ET: efeito estimado do tratamento; epTE: erro padrão da estimativa do tratamento; RR: risco relativo; IC95%: intervalo de confiança de 95%. 

Figura 3 Gráfico em floresta (forest plot) dos marcadores de risco e risco relativo de desfechos arrítmicos graves: A: síncope inexplicada; B: hipertrofia ventricular grave; C: história familiar de morte súbita; D: taquicardia ventricular não-sustentada; E: resposta anormal da pressão arterial ao exercício; F: obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo. ET: efeito estimado do tratamento; epET: erro padrão da estimativa do tratamento; RR: risco relativo; IC95%: intervalo de confiança de 95%. 

Discussão

Esta revisão sistemática e metanálise mostra a importância de uma abordagem ampla na estratificação de risco de MS em pacientes com CMH, incluindo avaliação da fibrose miocárdica.

A avaliação de pacientes com CMH pode incluir múltiplos exames complementares na tentativa de predizer a MS. Obviamente, isso tem vários efeitos, incluindo o ônus econômico. Assim, saber selecionar os MR mais importantes é essencial. Embora a prevenção primária tenha sido objeto de pesquisa em vários estudos nas últimas décadas, a tentativa de predizer quais pacientes com CMH apresentam maior risco de MS permanece um desafio. Portanto, revisões sistemáticas e metanálises de um tema tão controverso tornam-se importantes. A presença dos MR aqui estudados pode definir a necessidade de colocação do CDI, considerando-se que é a única ferramenta segura e eficaz na prevenção de MS.^34-36 Têm sido relatado que alguns MR são mais relevantes, como a história familiar de MS, que foi destacada no estudo de Dimitrow et al.,¹⁰ no entanto, seus baixos valores preditivos positivos são uma limitação. No caso de síncope, é apenas indicativo de risco quando inexplicada. Portanto, todos os MR têm suas limitações.

Estratégias utilizando a soma de MR clássicos não foram viáveis. No registro multicêntrico realizado por Maron et al.,⁸ em pacientes com CMH tratados com colocação de CDI, observou-se que 35% que receberam um choque apropriado tinham apenas 1 MR. Esses dados foram reforçados por uma metanálise recente de pacientes com CMH e CDI que tinham, em média, 1,8 MARCADOR DE RISCO para a MS, os quais apresentavam uma taxa de 3,3% de choques apropriados por ano.³⁷ Também enfatizamos que a análise não incluiu estudos que tinham fibrose miocárdica como MR.

Entre os últimos marcadores estudados para estabelecer correlações com um risco aumentado de MS na CMH, o mais importante foi a fibrose miocárdica. O mecanismo sugerido para essa predisposição é que a presença de fibrose miocárdica poderia ser um substrato para áreas de reentrada ventricular. Um estudo clássico demonstrou que esse achado se correlaciona com a presença de TVNS na monitorização por Holter de 24 horas.³⁸ Shiozaki et al.,³⁹ em uma experiência nacional recente com 26 pacientes com CMH e CDI, avaliou a fibrose miocárdica por outro método, a tomografia computadorizada com contraste, e encontrou uma taxa maior de choques apropriados em pacientes que tinham uma massa de fibrose >18 g. A maioria dos estudos que avaliou a fibrose miocárdica nessa população utilizaram a RM cardíaca, e essas foram as experiências que analisamos com foco nos desfechos associados à MS.

Colocando os resultados em contexto, esta metanálise de estudos observacionais relata uma associação estatisticamente significativa entre a fibrose miocárdica detectada na RM cardíaca e os resultados equivalentes à MS. Embora tenhamos utilizado poucos artigos, este é o achado mais importante deste estudo, mostrando o maior RR entre todos os MR estudados com um IC muito confiável. E mesmo que o gráfico de funil tenha revelado assimetria discreta, sugerindo um viés de publicação para a fibrose miocárdica, é importante observar que o pequeno número de artigos não nos permite fazer essa afirmação.

Uma metanálise publicada por Briasoulis et al.,⁴⁰ abordando apenas a fibrose miocárdica, encontrou resultados semelhantes. No entanto, um artigo utilizado nas análises não permitiu o cálculo preciso de uma medida de efeito, pois o grupo sem fibrose não apresentou nenhum evento.²⁴ Optou-se por removê-lo, pois entendemos que isso comprometeria a análise estatística. Destaca-se que esta metanálise incluiu o artigo de Klopotowski et al.,²⁹ com 328 pacientes e atualizou outros MR.

Consideramos que esse achado é de grande relevância clínica, uma vez que as diretrizes mais recentes sobre o assunto não abordam a presença de fibrose como MR. Em seu último documento sobre a doença, a Sociedade Europeia de Cardiologia baseou a indicação da colocação do CDI na utilização de um calculador de risco (HCM-Risk SCD) criado para fornecer estratificações mais precisas.² Baseado em uma coorte, o modelo derivado utilizou os parâmetros de idade, espessura ventricular máxima, obstrução da VSVE, diâmetro do átrio esquerdo, história familiar de MS, presença de TVNS e síncope inexplicada.³⁰ Estudos subsequentes mostraram resultados conflitantes em relação ao calculador.^41,42 Talvez, o fato de não avaliar a fibrose possa ser uma limitação.

Em relação aos demais achados, observamos que todos os MR clássicos se correlacionaram com a ocorrência dos desfechos estudados, com exceção da obstrução da VSVE. Em contraste com o que foi observado em uma metanálise publicada anteriormente, nossos achados não indicam que a obstrução da VSVE possa estar associada a desfechos arrítmicos graves.⁴³ Isso se deve provavelmente ao menor número de pacientes utilizados em nossa análise e à inclusão de dois estudos recentes cujos resultados não apontam para a associação entre esse marcador e a MS.

Os métodos que investigaram possíveis viés de publicação só encontraram resultado significante para hipertrofia ventricular esquerda grave. Entretanto, a relevância clínica deste marcador de risco já foi documentada em vários estudos e enfatizada nas últimas diretrizes.^1,2,11,18,43

As limitações do nosso estudo incluem: (1) os critérios de inclusão e exclusão, métodos diagnósticos e definições variaram discretamente entre os diferentes estudos; (2) os dados dos pacientes da mesma instituição podem ter se sobreposto, embora isso não tenha ocorrido na maioria das análises; (3) a ausência de estudos randomizados também pode ser considerada uma limitação relativa, mas é importante lembrar que a revisão sistemática com metanálise tem a propriedade de minimizar esse problema, trazendo a informação dos estudos observacionais a um nível mais alto de evidência; (4) a fibrose miocárdica foi analisada em poucos estudos e de forma binária, não quantitativamente, embora o último caso tenha recebido atenção em publicações recentes.^14,44 Embora o estudo de Chan et al.,¹⁴ que foi utilizado nesta metanálise, tenha fornecido informações quantitativas, utilizamos apenas o RR para a presença ou ausência de fibrose.¹⁴ Outra questão relevante para discussão, embora não abordada neste estudo, que pode ser considerada uma limitação, é o custo da RM cardíaca. Nenhuma análise de custo-efetividade direcionada à investigação da fibrose utilizando RM em pacientes com CMH foi realizada até hoje.

Apesar dessas limitações, confiamos nos achados de nosso estudo devido à sua metodologia, consistência de resultados (ausência de heterogeneidade na maioria das análises) e, principalmente, a estreita e conhecida associação entre fibrose miocárdica e arritmias. E com o objetivo de estudar essa relação, é importante enfatizar que optamos por incluir apenas estudos que avaliaram desfechos equivalentes à MS.

Conclusões

Em resumo, embora seja muito difícil tomar decisões clínicas de grande relevância para os pacientes com base apenas em informações de estudos observacionais, é importante pesar os riscos e benefícios do uso de CDIs com os pacientes e suas famílias. Apesar disso, essa metanálise de estudos observacionais ressalta a importância da detecção de fibrose miocárdica pela RM cardíaca na estratificação de risco da MS na CMH e confirma o papel dos MR tradicionais, com uma dúvida para a obstrução da VSVE. Assim, novos modelos de predição clínica utilizando fibrose miocárdica devem ser considerados, no futuro, como uma estratégia de prevenção primária para a MS nesses pacientes.