População do estudo e coleta de dados

Este estudo avaliou prospectivamente 723 pacientes consecutivos atendidos no setor de emergência do Hospital Pró-Cardíaco, uma instituição privada, terciária, com foco em cardiologia, no Rio de Janeiro, Brasil, entre 1 de janeiro de 2002 e 31 de dezembro de 2003. Queixavam-se de desconforto ou dor torácica nas 12 horas anteriores, devida a provável isquemia cardíaca aguda, e, ao eletrocardiograma (ECG) de admissão, não apresentavam elevação do segmento ST. Esses pacientes foram tratados rotineiramente na Unidade de Dor Torácica com um protocolo sistemático de diagnóstico que recomendava o seguinte: 1) marcadores cardíacos: níveis admissionais e seriados (a cada 3 horas) de creatina quinase-MB massa (CKMB) e/ou troponina I; 2) ECG admissional e seriado; 3) ecocardiograma (em muitos pacientes); 4) caso não se detectem necrose miocárdica nem isquemia de repouso, realizar teste de esforço (ECG na esteira ou cintilografia miocárdica). Realizaram-se angiografia coronariana e revascularização a critério do médico assistente. Calculou-se o escore de risco TIMI para todos aqueles que atendessem aos critérios de diagnóstico de SCA. Com base nisso, 237 pacientes receberam o diagnóstico final de SCASSST, constituindo a população inicial do estudo. Desses, 13 foram perdidos nos 10 anos de seguimento. Os outros 224 pacientes representaram a amostra final do estudo.

Os pacientes com suspeita (de intermediária a alta probabilidade pré-teste) ou diagnóstico claro na admissão de distúrbio com ameaça de morte outro que não SCA, como dissecção aórtica e embolia pulmonar, foram imediatamente submetidos a exames de imagem adequados e, caso confirmado, foram desviados da via diagnóstica acima mencionada. Tais pacientes foram excluídos deste estudo.

Para este estudo prospectivo, a medida do BNP plasmático foi incorporada ao protocolo de diagnóstico e realizada na admissão com o propósito de correlacionar o BNP com o diagnóstico final de alta e prognóstico de seguimento. Os resultados de BNP foram disponibilizados para os médicos assistentes. Este estudo está de acordo com a Declaração de Helsinki, tendo seu protocolo sido aprovado pelo comitê de ética do hospital. Todos os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e informado.

Análise bioquímica

O BNP plasmático foi imediatamente analisado na mesma amostra de sangue anticoagulado com EDTA colhido na admissão para troponina I, usando o ensaio quantitativo de imunofluorescência (Biosite, Califórnia, EUA). A sensibilidade analítica do teste é inferior a 5 pg/mL, sendo o limite superior de normalidade considerado 100 pg/mL. Mediu-se a troponina I plasmática através de imunofluorescência (Dade-Behring, Marburg, Alemanha). A sensibilidade analítica do teste é 0,1 ng/mL, sendo qualquer valor acima desse considerado diagnóstico de infarto do miocárdio sem supradesnivelamento de segmento ST (IMSSST) neste estudo.^12,13 O coeficiente de variação do percentil 99 do valor diagnóstico do teste (0,1 ng/mL) é 10%.

Dados clínicos e diagnóstico na alta hospitalar

Todos os dados demográficos e clínicos foram obtidos prospectivamente na admissão hospitalar e durante permanência no setor de emergência e hospital até o estabelecimento do diagnóstico final. Diagnosticou-se IMSSST quando o nível de troponina I excedeu 0,1 ng/mL em alguma amostra nas primeiras 9 horas após a admissão, seguido de uma elevação e/ou queda, com ou sem alteração ST-T no ECG, na ausência de qualquer outra causa demonstrável para dor torácica. Diagnosticou-se angina instável quando, na ausência do padrão de troponina I já mencionado, dor torácica sugestiva associou-se a depressão transitória do segmento ST (≥ 0,1 mV) ou a inversão da onda T no ECG, ou a teste de esforço isquêmico antes da alta ou a significativa doença arterial coronariana na angiografia. Diagnosticou-se ausência de SCA quando o protocolo diagnóstico completo realizado na Unidade de Dor Torácica não demonstrou necrose nem isquemia miocárdica. Os pacientes que apresentaram elevação nos níveis de troponina I após angioplastia coronariana percutânea não foram considerados como tendo infarto do miocárdio. Calculou-se o escore de risco TIMI na admissão hospitalar, com a seguinte classificação: risco baixo, 0-2 pontos; intermediário, 3-4 pontos; e alto, 5-7 pontos.

Desfechos clínicos

Após a alta hospitalar, o status clínico dos pacientes foi prospectivamente determinado através de ligações telefônicas com 1 mês, 1 ano e 10 anos. Quando algum evento clínico foi relatado pelo paciente ou parente próximo, o prontuário médico foi revisto ou o médico particular contatado para estabelecer o tipo de evento ou morte. O desfecho primário do estudo foi morte por todas as causas. Após 10 anos, 13 pacientes (5,5%) foram perdidos no seguimento.

Análise estatística

Todas as análises de dados foram realizadas com o programa Stata 12.1 (StataCorp 2011). As concentrações plasmáticas de BNP foram descritas como mediana e intervalo interquartil (IQ). Para todas as medidas da amostra, calculou-se o intervalo de confiança (IC) a 95% de acordo com o método de estimativa da probabilidade máxima. Para todas as análises estatísticas, um valor de p ≤ 0,05 foi considerado significativo.

Diferenças nas proporções foram avaliadas usando-se o método do qui-quadrado. O teste de Mann-Whitney foi usado para comparar níveis de BNP entre dois grupos independentes (com ou sem morte por todas as causas em 10 anos).

Calculou-se a análise bivariada entre os quartis dos níveis de BNP e as variáveis clínicas e mortalidade, usando-se o teste do qui-quadrado para tendência ou o teste exato de Fisher.

Curvas receiver operating characteristic (ROC) foram geradas e a área sob a curva (e seu IC 95%) calculada para determinar o melhor nível discriminante de BNP obtido na admissão para predição de mortalidade por todas as causas.

Sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivo e negativo e IC 95% foram calculados da maneira usual. Os valores de hazard ratio foram corrigidos quando necessário para evitar viés de cálculo.

A sobrevida acumulada de 10 anos foi determinada pelo método de Kaplan-Meier. A diferença na sobrevida de acordo com o nível de BNP foi avaliada usando-se teste de log-rank e modelo de riscos proporcionais de Cox.

Análises de regressão logística foram usadas para estabelecer a relação preditiva entre níveis de BNP contínuos ou dicotomizados e mortalidade ajustada para os efeitos de variáveis clínicas e laboratoriais. Inicialmente, todas as variáveis significativas identificadas na análise univariada foram incluídas nos modelos. As variáveis foram selecionadas usando-se o método forward stepwise guiado pelo teste de verossimilhança, calculando-se a respectiva estatística C. Realizou-se modelamento, recusando-se a entrada de variáveis com p > 0,10.

Estimou-se o valor discriminativo aumentado após adição do BNP para se estabelecerem os fatores prognósticos de mortalidade em 10 anos usando-se a técnica de melhoria da discriminação integrada (IDI).¹⁴ A IDI foi calculada analisando-se as diferenças na probabilidade estimada de mortalidade individual após a adição do BNP ao modelo contendo os fatores prognósticos estabelecidos e mencionados, e representa a melhoria média na probabilidade prevista. Os resultados foram avaliados pelas diferenças absolutas e relativas nos valores de discriminação entre os modelos.

Características dos pacientes

Desta coorte de 224 pacientes consecutivos com SCASSST, 107 (47,8%) tiveram um diagnóstico final de infarto do miocárdio e 117 (52,2%), de angina instável. A Tabela 1 mostra as características demográficas e clínicas. O escore de risco TIMI pôde ser calculado em 202 daqueles 224 pacientes, a maioria dos quais foi classificada como de risco baixo ou intermediário.

A Tabela 2 demonstra a relação entre quartis de BNP e achados clínicos e laboratoriais nos 224 pacientes com SCASSST. É importante notar que a maioria dessas variáveis apresentou uma significativa relação univariada direta com os níveis de BNP na admissão.

Durante o seguimento de 10 anos, 85 pacientes (37,9%) morreram. A taxa de mortalidade aumentou progressivamente de acordo com os quartis de BNP (Tabela 2). Os pacientes que morreram quando comparados aos que sobreviveram eram mais idosos na ocasião do evento-índice SCA (79 vs 66 anos, p < 0,001), apresentavam pior taxa de filtração glomerular estimada média (49,1 vs 80,5 mL/min, p < 0,001), apresentavam-se mais frequentemente com insuficiência cardíaca na admissão (21,2 vs 5,8%, p = 0,001), apresentavam mais frequentemente infarto do miocárdio na admissão (61,2 vs 39,6%, p = 0,002) e tinham níveis mais elevados de BNP na admissão (220 vs 44,7 pg/mL, p < 0,001).

Acurácia prognóstica dos níveis de BNP medidos na admissão

A análise da curva ROC revelou 100 pg/mL como sendo o ponto de corte de BNP de melhor prognóstico para mortalidade por todas as causas em 10 anos (área sob a curva = 0,789, IC 95% = 0,723 - 0,854). Pacientes com BNP ≥ 100 pg/mL apresentaram taxa de mortalidade de 65% versus 17,3% para aqueles com BNP < 100 pg/mL (risco relativo = 3,76, p < 0,001). Sensibilidade, especificidade e valores preditivos positivo e negativo para mortalidade foram 74,1%, 75,5%, 64,9% e 82,7%, respectivamente.

A mediana da sobrevida em 10 anos, determinada pelo método de Kaplan-Meier, foi de 5,80 anos (intervalo IQ = 2,55-9,44) para pacientes com BNP na admissão ≥ 100 pg/mL versus 9,63 anos (intervalo IQ = 9,04-10,13) para aqueles com BNP <100 pg/mL (p < 0,0001).

Na análise multivariada stepwise de regressão logística ajustada para todas as variáveis demográficas e clínicas conhecidas como preditoras de morte cardíaca ou relacionadas com um nível de BNP elevado (incluindo todas as variáveis da Tabelas 1 e 2), um nível de BNP de 100 pg/mL obtido na admissão ao setor de emergência foi um preditor independente de morte em 10 anos (Tabela 3).

Por fim, ao usar a técnica de IDI, a adição de informação sobre o BNP às variáveis tradicionais de risco melhorou a predição e produziu um aumento no índice de discriminação absoluta de 3,06% para mortalidade em 10 anos (Tabela 4). A melhoria na discriminação relativa foi 10% maior para mortalidade em 10 anos com o conhecimento e uso de informação sobre BNP do que sem ele.

Escore de risco TIMI e níveis de BNP

Conhecer o nível de BNP melhorou mais a estratificação de risco para mortalidade em 10 anos em todos os três níveis do escore de risco TIMI (Figura 1). As curvas de sobrevida em 10 anos de Kaplan-Meier dos dois níveis do valor de BNP e três níveis do escore de risco TIMI são mostradas nas Figuras 2 e 3 e claramente revelam o desempenho prognóstico discriminativo muito melhor do BNP.

Figura 1 Taxas de mortalidade por todas as causas em 10 anos de pacientes com síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do segmento ST de acordo com o escore de risco TIMI (baixo = 0-2 pontos, intermediário = 3-4 pontos, alto = 5-7 pontos), estratificados conforme o valor de corte ótimo por estatística C do peptídeo natriurético do tipo B (BNP) em pg/mL. 

Figura 2 Curvas de sobrevida de Kaplan-Meier de 224 pacientes com síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do segmento ST conforme o nível do peptídeo natriurético do tipo B (BNP) à admissão. 

Figura 3 Curvas de sobrevida de Kaplan-Meier de 202 pacientes com síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do segmento ST conforme o escore de risco TIMI (baixo = 0-2 pontos, intermediário = 3-4 pontos, alto = 5-7 pontos). 

Limitações do estudo

A amostra do presente estudo é relativamente pequena em comparação às de outros estudos multicêntricos, além de originar-se em uma única instituição privada com foco em cardiologia. Este estudo não avalia o possível valor de medidas seriadas de BNP. O teste de troponina usado nestes pacientes é de uma geração mais antiga (não 'ultra sensível'), ainda que usado em muitas instituições pelo mundo afora. É importante lembrar que os critérios bioquímicos de diagnóstico de infarto do miocárdio mudaram pelo menos duas vezes na última década.^46,47