Perda de peso proporcional em seis meses como fator de risco para mortalidade no câncer de pulmão de células não pequenas estádio IV
Perda de peso proporcional em seis meses como fator de risco para mortalidade no câncer de pulmão de células não pequenas estádio IV
Autores:
ARTIGO ORIGINAL
Jornal Brasileiro de Pneumologia
versão impressa ISSN 1806-3713versão On-line ISSN 1806-3756
J. bras. pneumol. vol.44 no.6 São Paulo nov./dez. 2018
http://dx.doi.org/10.1590/s1806-37562018000000023
INTRODUÇÃO
A perda de peso (PP) é uma queixa comum de pacientes com câncer de pulmão e um motivo comum para o encaminhamento de pacientes a um especialista.1-3 A caquexia do câncer, resultante de um desequilíbrio entre a ingestão e o consumo de energia, está associada a uma combinação de baixa ingestão calórica e aumento do gasto energético de repouso, provavelmente devido à resposta inflamatória sistêmica induzida por citocinas.4-7 Alguns estudos demonstraram que esse aumento no gasto energético em repouso também pode variar dependendo do tipo de tumor.8,9) Outros fatores que contribuem para a caquexia do câncer incluem náusea, vômitos, constipação, diarreia, dor, percepção alterada do paladar e depressão.1
Apesar de seu potencial benefício para a avaliação clínica de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), a definição de caquexia varia significativamente entre os estudos e muitos pontos de corte de PP têm sido propostos na tentativa de classificar a síndrome de maneira objetiva.10-14) Um consenso recente sugeriu que a PP seja definida como qualquer redução maior que 5% em relação ao peso usual ou maior que 2% em indivíduos com um índice de massa corporal < 20 kg/m2.13) Contudo, estabelecer um único ponto de corte para classificar a caquexia pode subestimar seu real valor prognóstico. Níveis diferentes de gravidade da caquexia podem ter vários efeitos no prognóstico do câncer e podem servir como um indicador clínico valioso.
O objetivo do presente estudo foi avaliar a sobrevida em 3 meses em uma população de pacientes com CPCNP em estádio IV. Nós também testamos o valor prognóstico de diferentes pontos de corte de PP.
MÉTODOS
População do estudo
Este estudo de coorte prospectivo foi realizado no Hospital Santa Rita, um centro de referência em oncologia pertencente ao Complexo Hospitalar Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, na cidade de Porto Alegre, localizada no sul do Brasil. Foram incluídos pacientes consecutivos recém-diagnosticados com CPCNP metastático (estádio IV) internados no Hospital Santa Rita entre janeiro de 2014 e novembro de 2016. Os pacientes foram tratados a critério do médico responsável. Todos os pacientes tiveram uma consulta com um nutricionista na admissão, receberam regularmente refeições altamente calóricas e foram instruídos a descansar antes das refeições. Contudo, eles não receberam nenhum tipo de suplementação nutricional como parte dos cuidados paliativos ou durante a quimioterapia. O período de acompanhamento foi ≤ 3 meses após o diagnóstico de câncer, confirmado por revisões dos registros médicos, registros hospitalares e telefonemas. Todos os diagnósticos exigiram confirmação clínica, radiológica e histológica. Pacientes previamente submetidos a tratamento antineoplásico foram excluídos, assim como aqueles com menos de 18 anos de idade. As taxas de sobrevida e de mortalidade foram calculadas a partir do momento do diagnóstico histológico até a morte ou até o final do terceiro mês de seguimento. Os prontuários dos pacientes foram revisados, e as variáveis tumor-nódulo-metástase foram atualizadas de acordo com o estadiamento estabelecido pela International Association for the Study of Lung Cancer15 O performance status (estado de desempenho) foi avaliado com a escala do Eastern Cooperative Oncology Group.16
O estudo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional local. Todos os pacientes participantes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido.
Classificação da PP
Cada paciente foi avaliado prospectivamente seguindo os padrões estabelecidos em relatos anteriores.17 As definições das variáveis relacionadas à PP também foram baseadas naquelas estabelecidas em outros estudos10: PP total - a diferença entre o peso no momento do diagnóstico e o peso habitual; PP por mês - PP total dividida pelo número de meses de PP; e PP por mês em 6 meses - diferença total entre o peso no momento do diagnóstico e o peso nos 6 meses anteriores. Os pacientes também foram avaliados subjetivamente em termos de autoconsciência da PP no momento do diagnóstico de CPCNP em relação ao seu peso habitual. Diferentes pontos de corte de PP (5%, 10% e 15%) foram testados para classificar a caquexia e correlacionar os diferentes graus de caquexia com as taxas de sobrevida.
Análise estatística
Variáveis contínuas são expressas como medianas e intervalo interquartil (IIQ). As análises univariadas de sobrevida foram baseadas no método de Kaplan-Meier.18 A sobrevida foi calculada pelo modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox em uma análise multivariada.19 O teste de Wald foi usado para calcular a significância para cada fator. Todos os parâmetros associados à mortalidade (p < 0,1) na análise univariada foram incluídos em um modelo multivariado, no qual os valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significantes. Todos os testes foram bicaudais, com o nível de significância fixado em 0,05. Todos os resultados foram analisados com o pacote de software SPSS Statistics, versão 20.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, EUA).
RESULTADOS
As características dos pacientes estão resumidas na Tabela 1. A mediana de idade foi de 63 anos (IIQ: 52,5-69,0 anos). De um total de 104 pacientes avaliados, 63 (60,6%) eram do sexo masculino. O tipo histológico mais prevalente de CPCNP foi o adenocarcinoma, observado em 57 (54,7%) dos pacientes, seguido do carcinoma espinocelular, observado em 36 (34,6%), e misto/indefinido, em 11 (10,6%). A mediana de performance status do Eastern Cooperative Oncology Group foi de 2 (IIQ: 1-3). A maioria (60,6%) dos pacientes foi submetida à quimioterapia após o diagnóstico. Dos 104 pacientes, 44 (32,1%) foram submetidos à radioterapia e 10 (7,3%) receberam exclusivamente cuidados paliativos. A taxa de mortalidade em 3 meses foi de 20,1% (IC95%: 12,9-29,1), 21 pacientes morreram nos primeiros 3 meses após serem diagnosticados com câncer. A mediana de PP em 6 meses foi de 6% (IIQ: 0,0-12,9%).
Tabela 1 Características antropométricas e clínicas iniciais da amostra do estudo
| Características | N = 104 |
|---|---|
| Sexo masculino, n (%) | 63 (60,6) |
| Idade (anos), mediana (IIQ) | 63 (52,5 to 69,0) |
| Peso corporal no diagnóstico (kg), mediana (IIQ) | 63 (53,0 to 70,7) |
| Consciência do paciente da PP, n (%) | 67 (64,4) |
| Tabagismo, n (%) | |
| Não-fumante | 18 (17,3) |
| Ex-fumante | 51 (49,0) |
| Fumante | 35 (33,7) |
| PP total, mediana (IIQ) | −6,0% (−12,9% a 0%) |
| PP por mês, mediana (IIQ) | −1,0% (−2,1% a 0%) |
| PP em 6 meses, mediana (IIQ) | −6,0% (−12,4% a 0%) |
| PP em 6 meses ≥ 5%, n (%) | 59 (56,7) |
| PP em 6 meses ≥ 10%, n (%) | 36 (34,6) |
| PP em 6 meses ≥ 15%, n (%) | 22 (21,2) |
| ECOG PS, mediana (IIQ) | 2 (1 a 3) |
| Tipo de célula tumoral, n (%) | |
| Adenocarcinoma | 57 (54,8) |
| Carcinoma espinocelular | 36 (34,6) |
| Histologia mista ou indefinida | 11 (10,6) |
| Tratamento principal, n (%) | |
| Quimioterapia | 63 (60,6) |
| Somente tratamento de suporte | 10 (7,3) |
| Radioterapia | 44 (32,1) |
IIQ: intervalo interquartil; PP: perda de peso; e ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group performance status.
Os desfechos dos pacientes, estratificados pelos pontos de corte de PP, estão resumidos na Tabela 2. Todos os pontos de corte para PP em 6 meses foram estatisticamente associados a um prognóstico ruim, avaliado pela média de dias de sobrevida em 3 meses. Pacientes com PP ≥ 5% tiveram uma sobrevida média de 78 dias, comparada a 85 dias para aqueles com PP < 5% (p = 0,047). Quando os pontos de corte de PP de ≥ 10% e ≥ 15% foram aplicados, a sobrevida média diminuiu para 73 dias e 66 dias, respectivamente (p < 0,001 para ambos). No entanto, não houve diferença estatisticamente significativa entre os pacientes que estavam conscientes de sua PP e aqueles que não estavam, em termos da taxa de sobrevida aos 3 meses (p = 0,081).
Tabela 2 Análise de sobrevida de Kaplan-Meier, pela variável relacionada à perda de peso.
| Variáveis | Sobrevida média | χ 2 | p* |
|---|---|---|---|
| Dias (IC95%) | |||
| Consciência da PP | |||
| Sim | 85 (80-89) | 3,05 | 0,080 |
| Não | 78 (73-84) | ||
| PP proporcional em 6 meses | |||
| < 5% | 85 (80-89) | 3,94 | 0,047 |
| ≥ 5% | 78 (72-84) | ||
| < 10% | 85 (81-89) | 11,58 | < 0,001 |
| ≥ 10% | 73 (64-82) | ||
| < 15% | 85 (81-88) | 23,78 | < 0,001 |
| ≥ 15% | 66 (53-78) | ||
PP: perda de peso. *Teste de Log-rank.
Curvas de sobrevida de Kaplan-Meier para os primeiros 3 meses após o diagnóstico são mostradas na Figura 1. Observamos uma tendência linear direta entre a PP proporcional e a mortalidade. A sobrevida livre de eventos aos 3 meses foi de 88% para os pacientes com PP < 5%, contra 72% para aqueles com PP ≥ 5% (p=0,047), 61% para aqueles com PP ≥ 10% (p < 0,001) e 45% para aqueles com PP ≥ 15% (p < 0,001).
Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier da probabilidade de sobrevida cumulativa, por ponto de corte de perda de peso.
Os desfechos do modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox estão resumidos na Tabela 3. As análises univariada e multivariada (ajustada) demonstraram que o risco de morte durante o período de acompanhamento de 3 meses foi maior quando os pontos de corte de PP mais elevados foram aplicados. A análise multivariada ajustada mostrou que o risco de morte aumenta exponencialmente à medida que os pontos de corte de PP aumentam, sendo as razões de risco para os pontos de corte 5%, 10% e 15% de 4,51 (IC95%: 1,32-15,39), 6,34 (IC95%: 2,31-17,40) e 14,17 (IC95%: 5,06-39,65), respectivamente.
Tabela 3 Taxas de risco brutas e ajustadas para fatores prognósticos relacionados à perda de peso.
| Variáveis | RR Bruta (IC 95%) | p | RR ajustada* (IC95%) | p |
|---|---|---|---|---|
| Consciência da PP | 2,54 (0,86-7,49) | 0,089 | 3,59 (1,03-12,48) | 0,044 |
| PP em 6 meses ≥ 5% | 2,65 (0,97-7,21) | 0,055 | 4,51 (1,32-15,39) | 0,016 |
| PP em 6 meses ≥ 10% | 4,45 (1,80-10,99) | 0,001 | 6,34 (2,31-17,40) | < 0,001 |
| PP em 6 meses ≥ 15% | 6,53 (2,76-15,44) | < 0,001 | 14,17 (5,06-39,65) | < 0,001 |
RR: razão de risco; e PP: perda de peso. *Análise do modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox, ajustada para sexo, idade, Eastern Cooperative Oncology Group performance status e tipo de célula tumoral.
DISCUSSÃO
No presente estudo, nosso objetivo foi determinar o valor da PP como um fator prognóstico em pacientes com CPCNP, bem como se essa associação difere entre quatro pontos de corte de PP. Demonstramos que uma PP maior se traduz em sobrevida global menor para pacientes com CPCNP. Descobrimos que, entre os pacientes com CPCNP avançado, a taxa de mortalidade em 3 meses foi quase duas vezes maior para aqueles com PP ≥1 5% do que para aqueles com PP < 5%. Nossos resultados sugerem que o pré-tratamento da PP é um importante parâmetro clínico com valor prognóstico relevante em pacientes com CPCNP avançado.
Nossos achados são consistentes com os de estudos prévios que avaliaram a sobrevida e a PP em populações de pacientes com câncer de pulmão que eram mais heterogêneas, incluindo pacientes em diferentes estágios da doença.1-3,10-12,20-22 A significância prognóstica da PP no CPCNP estádio IV poderia ser atribuída à ligação potencial com a caquexia. Definida como uma síndrome multifatorial de perda progressiva de massa muscular esquelética que não pode ser completamente revertida, a caquexia tem uma apresentação clínica heterogênea que varia de acordo com o tipo, local e estádio do tumor.13,21 O câncer de pulmão é frequentemente acompanhado por desnutrição, sarcopenia e caquexia. Seguindo as classificações de caquexia específicas para câncer, van der Meij et al.23) demonstraram que, no momento do diagnóstico, aproximadamente 18% e 23% dos pacientes com CPCNP estádio III apresentavam caquexia ou já estavam em um estado de pré-caquexia, respectivamente. No entanto, o motivo exato dessas diferenças prognósticas permanece desconhecido.
Várias hipóteses têm sido propostas para explicar a associação entre caquexia e prognóstico ruim. Alguns autores sugeriram que a vantagem na sobrevida associada à obesidade é devida a estoques energéticos relativamente grandes.21-23 Por outro lado, quando os estoques estão esgotados, o balanço energético é negativo.21-23 Caquexia e perda de massa muscular esquelética estão associadas a mau prognóstico em pacientes com CPCNP avançado que estão recebendo quimioterapia.10,24 Outra hipótese é que indivíduos com sarcopenia são suscetíveis a infecções durante a hospitalização e a estada em casas de repouso, sendo que tais infecções e o término prematuro do tratamento são ambos possíveis fatores contribuintes para a redução da sobrevida.25) Consequentemente, o prognóstico ruim bem conhecido do câncer de pulmão avançado esconde alguma heterogeneidade que poderia ser parcialmente explicada pela estratificação da PP ou por outros fatores biológicos ainda não confirmados.
A caquexia é uma síndrome multifatorial com uma patogênese complexa. Portanto, intervenções multimodais devem ser usadas para prevenir a PP entre pacientes com caquexia.26 Recomendam-se refeições calóricas frequentes e repouso antes das refeições. Atualmente, há poucas evidências de que a suplementação nutricional seja eficaz.27 A atividade física tem efeito anti-inflamatório e é eficaz na redução do catabolismo muscular, aumentando a síntese proteica e revertendo a degradação das proteínas.28 O tratamento farmacológico também pode ser usado para prevenir a caquexia. Corticosteroides e análogos de progesterona mostraram aumentar o apetite, resultando em ganho de peso modesto. No entanto, esses medicamentos não melhoram a sobrevida nem a qualidade de vida.29
Nosso estudo tem algumas limitações, entre elas, o pequeno tamanho da amostra. Além disso, existem muitas variáveis que podem influenciar a análise da sobrevida em 3 meses de pacientes com CPCNP avançado. Uma dessas variáveis é o tratamento principal adotado, que, em nossa amostra, era bastante heterogêneo, o que pode potencialmente afetar o prognóstico. No entanto, acreditamos que o uso de um modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox foi uma estratégia eficaz para reduzir a influência desses fatores de confusão, e as associações detectadas mantiveram sua significância mesmo após as análises multivariadas. Estudos que incluam amostras maiores de pacientes são necessários para corroborar nossos achados. Estudos adicionais também devem incluir biomarcadores ligados ao comportamento agressivo do câncer de pulmão, como células tumorais circulantes e ácidos nucleicos circulantes fora das células, que também poderiam afetar as taxas de sobrevida, e pacientes que possuem tais biomarcadores podem apresentar taxas diferentes de PP.30
Embora esforços cada vez maiores venham sendo direcionados para a identificação de marcadores biológicos como indicadores prognósticos de câncer de pulmão, existem alguns índices clínicos importantes que também devem ser considerados mais detalhadamente. Em conclusão, nossos resultados indicam que a PP proporcional é um fator prognóstico importante para a sobrevida em 3 meses após o diagnóstico em pacientes com CPCNP estádio IV.