Introdução

A doença falciforme é uma entidade clínica crônica que, por sua incidência e complexidade biopsicossocial, é considerada um dos grandes problemas de saúde pública da atualidade. No mundo, estima-se, de forma provavelmente conservadora, que nasçam cerca de 275 mil crianças por ano com doença falciforme, 84% na África.¹ No Brasil, o número total de pacientes é estimado em 30 mil.² Em Minas Gerais, estado onde foi feito o presente estudo, a incidência em recém-nascidos é de 1:1.300.³

A hemoglobina S (HbS) decorre de mutação genética (GA G > GT G) no códon 6 do gene HBB. Na anemia falciforme, o alelo β^S encontra-se em homozigose. Nos outros subtipos clínicos da doença falciforme, ocorre dupla heterozigose do alelo β^S com outros alelos, tais como β^C, β^D-Punjab e β -talassemia. A HbS faz com que as hemácias adquiram a forma de foice em ambiente de baixa oxigenação, provoca obstrução vascular e dificulta a circulação sanguínea. Se a obstrução for grave, ocorrem hipóxia tecidual e infartos isquêmicos de extensão variável, depende do calibre do vaso obstruído e da existência de circulação colateral supletiva. As crises dolorosas são os episódios agudos mais comuns decorrentes da vaso-oclusão. A hemólise crônica e a reiteração de infartos isquêmicos levam a lesão de vários tecidos e órgãos.⁴

Os eventos neurológicos são tidos como as mais complexas manifestações clínicas da doença e estão, frequentemente, associados a danos cognitivos. O acidente vascular encefálico (AVE) foi relatado pela primeira vez em 1923, 13 anos após a descrição da anemia falciforme. Entretanto, essa manifestação clínica não chamou a atenção até a década de 1970, quando estudos de angiografia cerebral convencional demonstraram a gravidade da doença cerebrovascular. Começou-se, então, a indicar a transfusão sanguínea repetida (crônica) como medida de prevenção de recorrência após episódio inicial de AVE.⁵

Além do AVE e do ataque isquêmico transitório, que do primeiro se diferencia tão somente por as manifestações neurológicas focais não perdurarem por mais de 24 horas, é possível que pacientes com anemia falciforme desenvolvam os chamados infartos cerebrais silenciosos (ICS), detectáveis por exame de ressonância magnética nuclear, assim conhecidos por serem assintomáticos no que tange a manifestações clínicas evidentes. Na maioria dos casos, essas lesões se expressam na forma de atraso escolar e/ou dificuldade cognitiva.^6-10

Em 1963, estudos americanos iniciais indicavam que o desenvolvimento intelectual de crianças com anemia falciforme não apresentaria alterações.¹¹ A partir da década de 1980, a doença cerebral em pessoas com anemia falciforme passou a ser investigada mais profundamente. Os estudos começaram, então, a relatar danos neuropsicológicos e idade escolar "atrasada" em crianças com anemia falciforme quando comparadas com outras que não tinham a doença.⁵

Dessa forma, as crianças com anemia falciforme costumam apresentar escores cognitivos mais baixos quando comparadas com crianças sem a doença. Pior função intelectual global tem sido relatada em vários estudos e, também, déficit em áreas específicas, tais como função executiva, atenção seletiva, memória de trabalho, velocidade de processamento, vocabulário, raciocínio abstrato e compreensão verbal. Esses déficits têm sido associados, em vários relatos, à presença de ICS.^12-17

O objetivo geral do presente estudo foi avaliar os sistemas cognitivos de crianças e adolescentes com anemia falciforme, compará-las com controles pareados sem a doença e levar em consideração o possível efeito da situação socioeconômica das famílias.

Métodos

Trata-se de estudo transversal, com dois grupos de sujeitos: pacientes (Grupo 1) e controles (Grupo 2). No primeiro, foram avaliados 63 pacientes com anemia falciforme (hemoglobina SS) e um com Sβ⁰ talassemia (0% de hemoglobina A e, portanto, SS na eletroforese de hemoglobina), confirmados por exames moleculares. Foram excluídas as crianças que haviam apresentado na sua história clínica AVE isquêmico (overt stroke) ou ataque isquêmico transitório. A presença de ICS, detectada por ressonância nuclear magnética em 20 dos 64 pacientes (31,2%), e resultados anormais da velocidade de fluxo em artérias cerebrais pelo Doppler transcraniano em seis de 63 pacientes (9,5%) não foram critérios de exclusão. Esses exames, bem como dados clínicos de gravidade, resultados laboratoriais e testes genéticos, serão analisados como eventuais fatores de risco para déficits cognitivos em estudo complementar a ser publicado. A idade variou de 7 a 13 anos; 37 (57,8%) eram do sexo feminino e 27 (42,2%) do masculino. Todos eram provenientes do Programa Estadual de Triagem Neonatal e se encontravam em tratamento na Fundação Hemominas. Eles residiam na capital ou em cidades da Região Metropolitana de Minas Gerais. O Grupo 2 foi constituído por 64 controles (sujeitos sem a doença falciforme), pareados por sexo e idade ao Grupo 1, que estudavam em uma escola pública municipal, localizada em Belo Horizonte.

Foi usado como instrumento de avaliação socioeconômica o Critério de Classificação Econômica do Brasil - o Critério Brasil. O questionário aborda a posse de itens domésticos (eletrodomésticos, empregados, automóveis, número de banheiros) e o grau de instrução do chefe da família. As entrevistas para a avaliação socioeconômica foram respondidas presencialmente pelos responsáveis dos sujeitos do Grupo 1 e feitas no mesmo dia dos testes psicológicos. As entrevistas do Grupo 2 foram respondidas pelos responsáveis pelos sujeitos por meio de ligações telefônicas.

Os resultados numéricos das avaliações foram transformados em categorias e classificados de acordo com orientações do instrumento usado. A mais elevada (A1) abrangia 42 a 46 pontos; A2, 35 -41; B1, 29 -34; B2, 23 -28; C1, 18 -22; C2, 14 -17; D, 8 -13; E, 0 -7 pontos.

A avaliação psicométrica foi feita com a Escala de Inteligência Wechsler para Crianças, 3ª edição (WISC-III). Ela é composta por vários subtestes que avaliam aspectos distintos da inteligência e fornecem três medidas: o QI total, o QI de execução e o QI verbal. Além disso, quatro índices fatoriais são fornecidos: Velocidade de Processamento (VP), Organização Perceptual (OP), Compreensão Verbal (CV) e Resistência à Distração (RD).

O WISC-III classifica os desempenhos no teste a partir dos resultados numéricos do avaliando. São classificadas como intelectualmente deficientes as crianças com resultado numérico abaixo de 69; limítrofes, 70 -79; médio inferior, 80 -89; médio, 90 -109; médio superior, 110 -119; superior, 120 -129; muito superior, > 130. Na análise estatística, agruparam-se as categorias intelectualmente deficiente e limítrofe como "baixa"; médio inferior, médio e médio superior como "média"; superior e muito superior como "alta".

A análise estatística foi feita com o programa Statistical Package for the Social Sciences 20.0. Os resultados quantitativos foram expressos pela média ± desvio-padrão (DP), ou pela mediana e intervalo interquartil quando a distribuição dos valores era não gaussiana. As prevalências foram expressas por porcentagens e Intervalo de Confiança a 95%. Comparações entre as médias dos escores de testes psicológicos de diferentes grupos de crianças foram feitas com o teste t, adotaram-se os valores estatísticos correspondentes à distribuição homocedástica (variância homogênea) ou heterocedástica (variância heterogênea), conforme o teste de Levene. Equação de regressão linear bivariada foi usada para analisar a associação entre os escores dos testes psicológicos (variável dependente) e o grupo controle/paciente, ajustada para a situação socioeconômica (variáveis independentes). Foram considerados significativos os testes estatísticos que apresentassem probabilidade de erro alfa ≤ 0,05.

O estudo seguiu as determinações contidas na Declaração de Helsinque. Ele foi aprovado pelos Comitês de Ética em Pesquisa das duas instituições envolvidas (ETIC 0005.0.203.000-10) e termos de consentimento foram assinados pelos responsáveis, pacientes e controles.

Resultados

Como houve pareamento por gênero e idade, em ambos os grupos 37 participantes eram do sexo feminino e 27 do masculino. A média de idade do Grupo 1 foi de 10,8 anos e a do Grupo 2 de 10,9 anos.

Dentre os pacientes, 26 (40,6%) moravam na capital e 38 (59,3%) em outros municípios da Região Metropolitana. Além disso, 60 crianças (93,7%) estudavam em escolas públicas e somente quatro (6,3%) em escolas particulares. Todos os 64 controles estudavam em uma escola pública estadual, conforme já mencionado.

Os dados hematológicos basais médios nos pacientes foram: hemoglobina total, 8,08 g/dL (Intervalo de Confiança 95% -95% IC: 7,81 -8,35); hemoglobina fetal, 14,70% (95% IC: 12,79 -16,61); leucometria, 14,42 × 10⁹/L (95% IC: 13,58 -15,26); reticulócitos 14,64% (95% IC: 13,51 -15,77).

Os escores dos testes WISC-III do grupo de pacientes foram inferiores em todas as medidas de QI, quando comparados com os do grupo controle (fig. 1). A tabela 1 resume as médias e os respectivos Intervalos de Confiança a 95% dos escores de QI, bem como dos índices fatoriais VP, OP, CV e RD, para os dois grupos.

Figura 1 Escores do Quociente de Inteligência (QI) total, verbal e de execução, na comparação de 64 pacientes com anemia falciforme com 64 controles. A diferença entre os dois grupos foi estatisticamente significativa para os três quocientes (p < 0,001). 

Quanto ao Nível Socioeconômico (NSE), houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos de pacientes e controles; média de 18,33 (95% IC: 17,1 -19,5); e 20,81 (95% IC: 19,7 -21,9; p = 0,004); respectivamente. Na figura 2 ilustra-se a correlação direta, estatisticamente significativa (p < 0,001), do QI total com o NSE das 128 crianças (correlação de Pearson, r = 0,31): quanto menor foi o Critério Brasil de uma criança, menor seu QI total. Essa correlação significativa foi observada de forma similar para todos os sistemas cognitivos analisados. Quando os pacientes foram analisados separadamente (n = 64), a correlação entre QI total e NSE também foi estatisticamente significativa (p = 0,04). Por essa razão, analisou-se o impacto da doença falciforme sobre os sistemas cognitivos, ajustou-se o modelo de regressão linear para o NSE, conforme mencionado na seção Métodos.

Figura 2 Correlação positiva entre o escore do quociente de inteligência (QI total) e o nível socioeconômico medido pelo Critério Brasil, escore de pontos que vai de 0 ao máximo de 46 (ver Métodos); ■, Pacientes, ○, Controles. 

Os dados da tabela 2 demonstram que para um mesmo NSE uma criança com anemia falciforme apresentou QI total em média 21,2 pontos mais baixo do que a média dos controles. Outro exemplo: uma criança com anemia falciforme (fixado, portanto, o grupo de pacientes) apresentou QI total aumentado em 0,72 a cada aumento de um ponto no seu escore socioeconômico. Um terceiro exemplo, que envolveu ambas as variáveis: uma criança com anemia falciforme e com 10 pontos a menos no escore socioeconômico do que uma criança do grupo controle apresentou QI total 28,4 pontos (21,2 + 10 × 0,72) mais baixo.

De forma semelhante, os escores de QI verbal e de QI de execução das crianças com anemia falciforme, ajustados para o NSE, foram 19,2 e 19,4 pontos mais baixos quando comparados com os das crianças controles (p < 0,001 para ambos os QIs). A mesma observação se aplica quando se analisam os índices fatoriais, ajustados para os escores socioeconômicos. Os pacientes sempre apresentaram escores inferiores aos controles: 13,39 para a velocidade de processamento e 10,92 para a compreensão verbal (ambos com p < 0,001); 9,66 para a resistência à distração (p = 0,001) e 7,5 pontos para a organização perceptual (p = 0,01).

Discussão

O presente estudo avaliou os sistemas cognitivos de crianças e adolescentes com anemia falciforme e comparou essa cognição com sujeitos sem a doença. Constatou-se, como havia sido hipotetizado, que os pacientes apresentaram escores cognitivos significativamente inferiores aos controles em todas as medidas avaliadas: QI total, de execução e verbal e índices fatoriais - compreensão verbal, resistência à distração, organização perceptual e velocidade de processamento. Essa constatação corrobora outros tantos estudos que verificaram desempenho intelectual mais baixo em pacientes com doença falciforme, estudos esses submetidos a metanálise publicada recentemente.¹⁰

O Estudo Cooperativo sobre a Doença Falciforme (CSSCD), nos Estados Unidos, foi uma das primeiras pesquisas que conseguiram comprovar que crianças e adolescentes com anemia falciforme teriam maior risco de apresentar prejuízos nas funções cognitivas.¹⁶

A mencionada metanálise de Kawadler et al.¹⁰ revisou 19 publicações que relatavam diminuição do QI total em pacientes com doença falciforme. Nesses trabalhos, em média, pacientes com históricos de AVE apresentaram diferença de dez pontos de QI quando comparados com pacientes com história de ICS, que, por sua vez, tiveram sete pontos menos de QI em relação a sujeitos sem a doença. Os resultados do presente estudo revelaram diferença ainda maior entre pacientes e controles (23 pontos no QI total; 95% IC: 17,2-28,9), o que chama a atenção para a magnitude dos prejuízos que a doença pode acarretar.

Steen et al., em 2003,¹⁸ verificaram menor desempenho no QI verbal e no QI de execução nos pacientes, quando comparados com os controles, enquanto Noll et al.¹⁹ relataram diferença apenas no QI verbal. Distintamente da pesquisa de Noll, o presente estudo, além de demonstrar diferença em todas as avaliações cognitivas, evidenciou que houve, também, escores inferiores nas tarefas de execução.

Em relação às avaliações de domínios mais específicos, como velocidade de processamento, resistência à distração, compreensão verbal e organização perceptual, verificou-se que diferenças muito significativas entre o grupo de pacientes e o de controles ocorreram em todos os sistemas cognitivos. Dessa maneira, não foi possível estabelecer qual função cognitiva apresentava-se mais alterada, como relatado por Schatz et al.,¹⁵ que demonstraram que atenção e função executiva seriam as funções mais prejudicadas nos pacientes com doença falciforme.

O presente estudo constatou, da mesma forma que Schatz et al.,²⁰ que os pacientes com NSE mais baixo tinham QI total igualmente mais baixo (p = 0,04). Como se sabe, as famílias de pessoas com doença falciforme são, em grande parte, pertencentes a faixas socioeconômicas mais carentes. São famílias que, historicamente, tiveram poucas oportunidades sociais e, como consequência muito provável, nível econômico deficiente.²¹ Essas famílias têm, em sua maioria, alta vulnerabilidade social, são beneficiárias de programas sociais e vivem situações peculiares por conta de características relacionadas à própria doença, como o fato de a mãe não conseguir permanecer no trabalho em função das frequentes internações de seus filhos, inúmeras e recorrentes transfusões de sangue, alto índice de evasão escolar - muito provavelmente pelas repetências em virtude das dificuldades de aprendizagem - e por viverem em situação de racismo e bullying ao longo da trajetória escolar. Adicionalmente, conflitos familiares significativos são mais comuns nessas famílias e estavam associados em nível de QI mais baixo em crianças com a anemia falciforme.²² Farber et al., já em 1985, descreviam que as condições das famílias de pessoas com doença falciforme se diferenciavam de outras famílias negras nos Estados Unidos.¹¹ Essa situação não tem sido diferente para essa população no Brasil.²³

Essa situação global explicaria a diferença estatisticamente significativa das médias do escore socioeconômico entre as famílias dos pacientes e as dos controles. O ideal, sob o ponto de vista metodológico, teria sido que o grupo controle fosse composto por alunos que estudassem na mesma escola do grupo de pacientes. Tal pareamento teria a vantagem de controlar o efeito da qualidade pedagógica da escola. Entretanto, essa iniciativa demandaria logística que a equipe de pesquisadores não tinha. Para minimizar a questão, optou-se por avaliar crianças e adolescentes que estudavam em uma escola pública da região central de Belo Horizonte e que recebesse alunos de bairros mais afastados. Assim, todas as análises estatísticas feitas foram ajustadas para o efeito socioeconômico, mas não foi possível controlar a influência da qualidade pedagógica da escola.

A base fisiopatológica de diminuição do QI em crianças com anemia falciforme ainda não é bem estabelecida. Sabe-se que a cognição, em geral²⁴ e especificamente nas crianças com anemia falciforme, é afetada por condições biológicas, socioeconômicas e culturais.^{6,10,14,15,20} É intuitivo que se considere a situação de deficiência crônica da oxigenação no tecido nervoso, decorrente da anemia, como fator subjacente que deva contribuir primariamente para a cognição alterada. Escores de QI significativamente abaixo do normal foram associados, em vários relatos, à anemia e/ou baixa oxigenação.^{8,10,14,18,20,25} A presença de ICS tem sido associada a escores baixos de IQ em vários relatos,^{5-8,10,14,16-18,26} mas existem estudos que demonstram que, mesmo na ausência de ICS, crianças com anemia falciforme têm níveis de cognição inferiores aos de controles.^{7,10,14,26,27} Em estudo mais recente, já se demonstrou que crianças com anemia falciforme sem ICS apresentam evidências de alteração na morfometria da substância branca cerebral.²⁵

Torna-se necessário, portanto, desenvolver estratégias que possam, preventivamente, minimizar os riscos do comprometimento cognitivo, mesmo em crianças cujos sintomas, habitualmente, não seriam classificados como graves. Com base nesse raciocínio de prevenção e promoção da saúde, o uso de hidroxiureia talvez seja recomendável para todas as crianças com doença falciforme, desde tenra idade, como aventado pelo principal pesquisador do estudo Baby Hug, em recente artigo de revisão.²⁸ É imprescindível que estudos clínicos com o uso precoce de hidroxiureia medissem, além dos efeitos clínicos e laboratoriais usualmente controlados, a possível influência no desenvolvimento cognitivo dos lactentes com anemia falciforme.

Os resultados do presente estudo sugerem, também, que avaliações cognitivas devam ser incluídas no cuidado rotineiro de crianças com anemia falciforme, pois a eventual constatação de déficit geral ou em áreas cognitivas específicas pode orientar intervenções escolares, auxiliar professores e equipes pedagógicas no que diz respeito a planos de prevenção e reabilitação. Esse cuidado tem, portanto, o objetivo de se maximizar o nível de aprendizagem que essas crianças podem atingir.^6,15,26

Além disso, como já anteriormente referido, o presente estudo reafirmou, de forma clara, a influência da situação socioeconômica na cognição de estudantes com anemia falciforme. É preciso, portanto, estabelecer estratégias que melhorem a condição geral de saúde dessas pessoas, aí incluídas, evidentemente, as condições ambientais e sociais.²³ Dessa forma, faz-se necessário formular políticas públicas nas áreas de educação, saúde e assistência que possam melhorar o acesso e garantir a permanência dessas crianças e adolescentes nas instituições educacionais.

Em conclusão, o presente estudo provou que o dano cognitivo em crianças com anemia falciforme, mesmo se levarmos em consideração fatores socioeconômicos concorrentes, é significativo, exige estudos adicionais que abordem aspectos fisiopatológicos de forma a possibilitar a adoção de medidas preventivas.