INTRODUÇÃO

A osteonecrose dos maxilares associada a medicamentos (OMAM) é caracterizada pela exposição de osso necrótico na cavidade oral que não cicatriza em um período de 8 semanas em pacientes que não foram submetidos à radioterapia. Segundo a American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS), para ser diagnosticado com OMAM, o paciente deve apresentar características como tratamento prévio/atual com bisfosfonatos, antirreabsortivos ou agentes antiangiogênicos.^(1–7)

A angiogênese é responsável pela formação de vasos sanguíneos, o que possibilita o crescimento e a invasão tumoral nos vasos, favorecendo as metástases tumorais.⁽⁷⁾ Os agentes antiangiogênicos são indicados nos tratamentos de doenças que dependem da neoformação vascular para seu crescimento e metastização.⁽⁷⁾ A osteonecrose dos maxilares associada a agentes antiangiogênicos (OMAA) ocorre pela interferência na angiogênese do processo de reparo ósseo, levando à diminuição do fluxo sanguíneo nos ossos maxilares e resultando em contaminação bacteriana do osso exposto.^{(1,2,4,5,7,8)}

A OMAA é uma complicação relativamente atual, visto que esses medicamentos estão sendo usados em larga escala.⁽⁷⁾ Desta forma, ainda não foram realizados estudos longitudinais para verificar os principais fatores de risco odontológicos específicos dessa classe de medicamentos.

OBJETIVO

Traçar o perfil dos pacientes acometidos por osteonecrose dos maxilares associada a medicamentos e identificar os principais fatores de risco por meio de uma revisão integrativa.

MÉTODOS

Foi realizada uma busca nas bases de dados PubMed^®/Medline^® e Scopus com os descritores “osteonecrosis AND antiangiogenic therapy”. Os critérios de inclusão foram artigos publicados em inglês, de relato e/ou série de casos, disponíveis on-line e período ilimitado. Os critérios de exclusão foram pacientes tratados com bisfosfonatos e/ou antirreabsortivos, pacientes irradiados na região acometida pela osteonecrose, osteonecrose não envolvendo os ossos maxilares e estudos realizados em animais.

RESULTADOS

Foram encontrados 209 artigos nas bases de dados, sendo selecionados 18 artigos para a amostra final, em um total de 19 casos relatados, visto que um dos artigos apresentou dois casos que se enquadravam nos critérios de inclusão.

Na figura 1, observa-se o fluxograma com o resultado dos artigos encontrados. Os dados obtidos nos artigos selecionados foram registrados nas tabelas 1 e 2, tendo sido relacionados em ordem cronológica.

Figura 1 Fluxograma dos artigos encontrados nas bases de dados PubMed^® e Scopus 

DISCUSSÃO

A OMAM é uma doença incomum que pode resultar em redução significativa da qualidade de vida, caracterizada quando todas as seguintes características estão presentes: tratamento atual ou prévio com agentes antirreabsortivos ou antiangiogênicos; osso exposto ou osso que pode ser sondado por fístula intra- ou extraoral na região maxilofacial que persiste por mais de 8 semanas; ausência de histórico de radioterapia nos ossos afetados ou doença metastática evidente na região.⁽⁷⁾

Historicamente, os primeiros medicamentos associados foram os bisfosfonatos, resultando no termo “osteonecrose dos maxilares associada a bisfosfonatos” (OMAB). No entanto, observou-se a necessidade de incluir outros medicamentos na etiopatogenia da osteonecrose, como os antirreabsortivos e antiangiogênicos. Os casos relatados de osteonecrose associada ao uso de agentes antiangiogênicos têm se acumulado ao longo dos anos e, dessa forma, o termo mais adequado para essa doença é a OMAA.^(2,7,20)

A OMAM foi relatada pela primeira vez por Marx, em 2003,⁽²¹⁾ e, apesar de ser estudada há quase duas décadas, a fisiopatologia da doença ainda não foi totalmente esclarecida. Os processos de inibição da reabsorção e remodelação óssea osteoclástica, inflamação e infecção, e a inibição da angiogênese são as hipóteses mais aceitas.^(7,20,22)

O processo de angiogênese permite o crescimento e a formação de novos vasos sanguíneos, sendo essas características essenciais para a progressão de doenças, principalmente as oncológicas. Essa etapa é mediada por sinais químicos do organismo, sendo o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) o mais relevante neste processo. Este sinal liga-se a receptores de células endoteliais, que revestem a parede interna dos vasos sanguíneos, estimulando a angiogênese e alterando o equilíbrio de neoformação vascular.^(7,23,24)

O mecanismo de ação dos antiangiogênicos resume-se em bloquear a ação direta ou indireta do VEGF. Algumas drogas atuam impedindo a ligação entre o VEGF e as células endoteliais, como o bevacizumabe, considerado um anticorpo monoclonal. Já o sunitinibe, outro agente antiangiogênico, atua de forma endógena, impedindo que receptores de VEGF enviem sinalização para as células endoteliais, sendo considerados inibidores da tirosina-quinase.^(24,25)

Nesta revisão, pudemos constatar que os antiangiogênicos foram prescritos nos casos de câncer metastático em 63,2% (n=12),^{(1–5,10–13,17,18)} sendo o câncer renal o diagnóstico mais prevalente (n=6; 31,6%),^{(4,6,11,13,15,17)} seguido do câncer de cólon, com 15,8% (n=3).^(2,4,5) A OMAA também foi descrita em um caso não oncológico de trombose venosa de retina.⁽¹⁴⁾

O antiangiogênico mais encontrado foi o bevacizumabe, com 58% dos relatos (n=11),^{(1–4,9,10,12,14,16,17)} seguido do sunitinibe, com 11% (n=2),^(13,15) e os demais 31% representados por aflibercepte (n=1),⁽⁵⁾ sorafenibe (n=1),⁽²⁰⁾ cabozantinibe (n=1),⁽¹⁸⁾ pazopanibe (n=1),⁽⁶⁾ sorafenibe + sunitinibe (n=1)⁽¹¹⁾ e bevacizumabe + sorafenibe (n=1).⁽⁸⁾

Nos artigos selecionados, a Itália^{(3–6,10,12,18,19)} foi o país de origem do maior número de artigos com 39% (n=7), seguida do Brasil,^(14,17) com 11% (n=2), e Estados Unidos⁽¹⁾ (n=1), Suécia⁽¹¹⁾ (n=1), Turquia⁽²⁾ (n=1), Grécia⁽¹³⁾ (n=1), Israel⁽¹⁵⁾ (n=1), Bélgica⁽¹⁶⁾ (n=1), Alemanha⁽⁸⁾ (n=1), Coreia⁽⁶⁾ (n=1), Suíça⁽⁹⁾ (n=1), representando, juntos, 50% (n=9) dos artigos. Por meio dessa evidência, sugere-se que não há influência geográfica e econômica em pacientes acometidos por OMAA.

A média de idade dos pacientes acometidos pela OMAA foi de 59,70 anos e a mediana foi de 60 anos, com idade mínima de 47 anos⁽³⁾ e máxima de 79 anos.⁽⁴⁾ Em relação ao sexo dos pacientes, pudemos observar o envolvimento de 11 homens (58%)^{(2–4,10,14–17,19)} e 8 mulheres (42%);^{(1,5,6,8,9,12,13,16,18)} dados discrepantes ao relatado pela AAOMS em 2014.⁽⁷⁾ A raça dos pacientes estudados não foi nos artigos, sendo, por esse motivo, excluída a referida coluna da tabela final.

A região mais acometida foi a mandíbula em 95% dos casos, sendo o lado esquerdo envolvido em 69% dos casos (n=13),^{(1,3,4,8,10–14,16–18)} o direito em 21% (n=4)^(2,5,15,19) e os dois lados simultaneamente em 5%.⁽⁶⁾ O seio maxilar esquerdo foi relatado em 5% dos casos.⁽⁹⁾ Essa predileção pela região de mandíbula é explicada pelo fato de a mesma ser formada por osso compacto, o que significa menor aporte sanguíneo em sua estrutura quando comparada à maxila,^(4,7,8) além de apresentar regiões com mucosa mais delgada, recobrindo áreas de proeminências ósseas, como, por exemplo, a linha milo-hióidea.^(4,8)

Os sinais clínicos mais frequentes foram exposição de tecido ósseo em 84,2% dos casos (n=16),^{(1–4,6,8,10–17,19)} seguida de: supuração (n=4)^(5,6,15,18) e tecido mole inflamado (n=4)^(8,13,15,18) (21% cada), fístula (n=3)^(4,8,9) e úlcera (n=3),^(2,4,8) (15,8% cada), necrose do tecido mole (n=2),^(2,4) abscesso (n=2),^(8,12) doença periodontal (n=2)^(12,13) (10,5% cada) e avulsão atraumática (n=1),⁽⁵⁾ trismo (n=1),⁽¹⁰⁾ e linfadenopatia (n=1)⁽¹¹⁾ e necrose de nervo (n=1)⁽¹⁶⁾ (5,3% cada). Os principais sintomas encontrados foram a dor em 73,7% dos casos (n=14),^{(2–4,6,8–17)} seguida de edema (n=4),^(3,6,8,16) em 21%, lesão gengival (n=2)^(4,19) e paciente assintomático (n=2)^(4,18) (10,5% cada). Além desses, também foram citados desconforto (n=1),⁽¹⁾ dificuldade de mastigação (n=1),⁽²⁾ halitose (n=1),⁽¹⁾ parestesia de lábio inferior (n=1),⁽³⁾ limitação de abertura da cavidade oral (n=1),⁽¹⁵⁾ sangramento gengival (n=1),⁽⁶⁾ drenagem de pus (n=1)⁽⁶⁾ e nevralgia (n=1)⁽⁹⁾ − cada um representando 5,3% da amostra. Um dos artigos não relatou os sinais e sintomas encontrados.⁽⁵⁾

Os exames mais frequentemente solicitados para diagnóstico complementar foram radiografia panorâmica,^{(2–6,9–18)} tomografia computadorizada^{(2–6,8–12,15–19)} e cintilografia óssea.^(3,6) Por meio da radiografia panorâmica e tomografia computadorizada, observou-se que, nos casos inicias, não são encontradas alterações radiológicas óbvias;^(13,14) entretanto, com a evolução do quadro, é possível verificar áreas de rarefação/osso hipodenso, presença de sequestro ósseo e ruptura da cortical óssea,^{(2–6,8–12,15–19)} e, nas imagens obtidas na cintilografia, observamos, nas regiões de osteonecrose, hipercaptação do contraste.^(3,6) Um dos artigos não relatou o tipo de imagem realizada.⁽¹⁾

O tempo de aparecimento da lesão varia de acordo com o tipo, a dose e a duração do uso dos antiangiogênicos - e quanto maior a duração da terapia e mais idoso for o paciente, maior é a chance de desenvolvimento da OMAA.^(4,7,12,16) O tempo mínimo encontrado foi de 1 semana⁽¹⁾ e o máximo de 4 anos.⁽¹³⁾

Os principais fatores de risco para o desenvolvimento da OMAA foram procedimentos odontológicos invasivos com manipulação de tecido ósseo, como extração dentária e cirurgia periapical/periodontal, além de trauma local, doença periodontal, infecção periapical, entre outros.^{(1–5,7,10–19)} A OMAA também pode se desenvolver de forma espontânea.^(7,10,16,17) Confirmando a descrição da literatura, os principais fatores de risco/desencadeantes encontrados foram exodontias em 50% dos casos (n=9),^{(4,9–11,15,16,18,19)} Avulsão atraumática representou 11,1% dos casos (n=2);^(5,12) trauma (n=1),⁽¹³⁾ erupção (n=1)⁽³⁾ e abcesso (n=1)⁽⁸⁾ representaram 15,8% do total. Houve o desenvolvimento de OMAA de forma espontânea em 22,2% dos relatos de casos (n=4).^(1,2,14,17) Em um dos artigos, o fator desencadeante não foi relatado.⁽⁶⁾

Os casos de OMAA devem ser tratados de acordo com o proposto pela AAOMS,⁽⁷⁾ ou seja, considerando seu estadiamento. Nesta revisão, observamos que os tratamentos mais realizados foram antibioticoterapia em 63,2% dos casos (n=12),^{(3,4,6,8,10,12–16,18)} enxaguatório bucal antimicrobiano em 52,6% (n=10),^{(1,4,8,9,13,14,16–18)} interrupção do antiangiogênico em 42,1% (n=8),^{(1,5,6,8,13,15,19)} remoção do osso exposto em 42,1% (n=8),^{(1,3,8–11,14,18)} seguido de desbridamento de tecido mole (n=2),^(16,18) curativo (n=2),^(2,16) laserterapia (n=2),^(4,5) sonda nasogástrica para interrupção da alimentação oral (n=2),^(8,16) que representaram 10,5% cada. Curetagem (n=1),⁽²⁾ remoção de prótese total (n=1),⁽¹²⁾ drenagem de abcesso (n=1),⁽⁸⁾ drenagem seio maxilar (n=1)⁽⁹⁾ e remoção de implante (n=1)⁽⁶⁾ representaram 26,3% dos casos restantes. Nos estágios iniciais, o tratamento pode ser realizado de forma mais conservadora, entretanto nos casos mais graves, é necessária a intervenção cirúrgica, almejando a estabilidade do OMAA.^(7,15,17)

Alguns autores acreditam que fatores predisponentes podem aumentar o risco de desenvolvimento da OMAA, como tabagismo e diabetes,^(5,7,11,12) etilismo,⁽⁵⁾ anemia, entre outros. De acordo com a AAOMS, estudos padronizados e com evidências concretas devem ser realizados para comprovar a influência de outras comorbidades e/ou fatores predisponentes no desenvolvimento da OMAA.⁽⁷⁾

Em dois relatos de casos,^(1,18) os pacientes foram submetidos à radioterapia, porém em região diferente da afetada pela OMAA sendo, portanto, incluídos nesta revisão. Em um relato de caso,⁽¹⁰⁾ o paciente estava na vigência do tratamento da OMAA e iniciou terapia com ácido zoledrônico. Pelo fato de a OMAA ter sido diagnosticada antes do uso do bisfosfonato, o relato de caso foi incluído para análise.

Os desfechos dos casos relatados nesta revisão demonstram que, após os tratamentos realizados, a OMAA pode permanecer estável, ou seja, sem infecção, sem sintomatologia e sem progressão; entretanto seu desaparecimento completo não é alcançado.⁽⁷⁾ O tempo para que se atinja a estabilidade da OMAA varia de acordo com a idade do paciente, o estágio de evolução e o tempo de uso do medicamento antiangiogênico.^(7,12)

CONCLUSÃO

É de extrema importância que os pacientes que iniciarão tratamento com agentes antiangiogênicos realizem avaliação odontológica criteriosa previamente à terapia visando à adequação da cavidade oral, prevenindo infecções e a necessidade de procedimentos invasivos, e evitando, assim, a osteonecrose dos maxilares.