versão impressa ISSN 2359-4802versão On-line ISSN 2359-5647
Int. J. Cardiovasc. Sci. vol.30 no.6 Rio de Janeiro nov./dez. 2017 Epub 21-Set-2017
http://dx.doi.org/10.5935/2359-4802.20170071
A estimativa da probabilidade de um dado evento ocorrer é um desafio constante frente à tomada de decisão em praticamente todas as áreas do conhecimento. Particularmente na área médica, o primeiro passo em busca de um determinado diagnóstico surge de uma suspeita clínica, com base em achados da anamnese e do exame físico e na prevalência de dada patologia em uma população de interesse. Entretanto, a determinação de probabilidade do paciente apresentar a patologia em questão ainda pode expressar um grau de incerteza considerado demasiado para a tomada de decisão - tanto por médicos quanto por pacientes. Dessa forma, habitualmente a investigação segue na busca de uma maior quantidade de informações pertinentes ao caso. Esse conhecimento auxilia na decisão quanto à melhor conduta: apenas observar um paciente com suspeita de determinada patologia, submetê-lo a testes diagnósticos ou tratar sem a necessidade de qualquer investigação complementar. Poucos testes são capazes de distinguir doentes de não doentes por completo, uma vez que não dispomos de testes diagnósticos com sensibilidade e especificidade de 100%, mas é justamente nos pacientes com probabilidade intermediária que se encontra sua maior aplicabilidade. O adequado conhecimento das características e limitações do teste em questão permitirá determinar os limiares de diagnóstico e tratamento que deverão nortear a decisão clínica. A análise Bayesiana consiste em ajustar uma dada probabilidade inicial frente a um dado novo - seja um achado ao exame clínico ou o resultado de um teste diagnóstico. Através dela é possível obter a probabilidade pós-teste, multiplicando-se a razão de verossimilhança de um teste pela probabilidade a priori. Frente a esses valores será possível avaliar a real utilidade em se testar um paciente e o quanto um determinado resultado será capaz de promover mudanças na probabilidade pré-teste de doença obtida durante a avaliação clínica.1
Essa margem de probabilidade dentro da qual o grau de incerteza é maior e onde habitualmente determinado exame é capaz de promover maiores mudanças entre as probabilidades pré e pós-teste, configura a probabilidade intermediária de doença. Entretanto, a definição desses limites é frequentemente arbitrária, reproduzindo-se em estudos diagnósticos intervalos tão amplos quanto 10 e 90%.
Dois limiares são extremamente importantes na decisão entre observar, testar ou tratar sem fazer testes. Quando a probabilidade pré-teste de uma determinada doença é baixa, ainda que um determinado teste bastante acurado seja positivo, pouca mudança será observada na probabilidade pós-teste do paciente apresentar a doença. Esse limiar abaixo do qual não se justifica qualquer investigação diagnóstica ou mesmo tratamento específico, é dito limiar diagnóstico. Determinados pacientes apresentam probabilidade tão elevada de apresentar uma patologia que mesmo um resultado negativo de um teste diagnóstico pouco reduzirá a chance do paciente apresentar doença (probabilidade pós-teste). Esse valor acima do qual uma investigação complementar é dispensável e o paciente deve ser conduzido ao tratamento em questão é considerado o limiar terapêutico. O estabelecimento de valores a esse limiar pode ser realizado de forma intuitiva pelo médico assistente, considerando a relação custo-benefício do tratamento, lançando mão de dados da expectativa de vida para cálculo dessa relação ou mesmo atribuindo valor às preferências do paciente em relação às possibilidades de desfechos com a doença e seu tratamento.1
Determinar os limites da probabilidade intermediária e sua racionalidade é o foco do presente artigo, pois é questionável a adequação desses valores em um cenário onde os testes diagnósticos apresentam desempenhos distintos.
Este artigo de revisão busca as origens dos conceitos habitualmente utilizados como definição de probabilidade intermediária e questiona a adequação dos valores mais frequentemente apresentados frente às variações no desempenho diagnóstico dos diferentes testes utilizados na prática clínica, além de determinar os limiares de diagnóstico e tratamento para cada exame analisado.
Através do PUBMED/MEDLINE foi realizada pesquisa bibliográfica com foco em artigos que contemplassem o desempenho diagnóstico e riscos dos testes mais frequentemente utilizados para diagnóstico de doença arterial coronariana - teste ergométrico, cintilografia de perfusão miocárdica, eco-stress, ressonância nuclear magnética e angiotomografia de coronárias; riscos e benefícios do tratamento mais frequentemente preconizado na doença arterial coronariana - AAS, estatina e beta-bloqueador; assim como referências de probabilidade intermediária de doença coronariana e decisão médica - mais especificamente a análise Bayesiana.
A busca conteve os seguintes termos MESH: diagnostic test/ accuracy/ sensitivity/ specificity/ intermediate probability/ coronary disease/ exercise test/ myocardial perfusion imaging / magnetic resonance imaging/ coronary angiography/ medical decision/ bayesian analysis/ pre-test probability/ pos-test probability/adverse effects/ improvement.
Para o cálculo dos limiares diagnóstico e terapêutico foram utilizadas as fórmulas descritas abaixo, com base nos seguintes dados: sensibilidade, especificidade, riscos e benefícios do teste, riscos e benefícios do tratamento.2
Limiar de Teste ou Limiar Diagnóstico (Tt):
Tt = (Ppos/nd) x (Rrx) + Rt
(Ppos/nd) x (Rrx) + (Ppos/d) x (Brx)
Limiar de Terapêutico (Ttx):
Ttrx = (Pneg/nd) x (Rrx) - Rt
(Pneg/nd) x (Rrx) + (Pneg/d) x (Brx)
Onde:
Tt = limiar diagnóstico
Ttrx = limiar terapêutico
Ppos/nd = probabilidade de um teste positivo, dado que não tem doença (Falso Positivo ou 1-Especificidade)
Ppos/d = probabilidade de um teste positivo, dado que há doença (Verdadeiro Positivo ou Sensibilidade)
Pneg/nd = probabilidade de um teste negativo, dado que não tem doença (Verdadeiro Negativo ou Especificidade)
Pneg/d = probabilidade de um teste negativo, dado que há doença (Falso Negativo ou 1-Sensibilidade)
Rrx = riscos do tratamento
Rt = riscos do teste
Brx = benefício do tratamento
Dentre os trabalhos que contemplavam a delimitação da probabilidade intermediária, é de particular importância o realizado por Diamond e colaboradores,3 que em 1980, estudaram 43 pacientes submetidos a coronariografia, posteriormente estratificados com testes não invasivos. Destes, 8 entre 12 com coronariografia normal apresentavam probabilidade pós-teste inferior a 10%; enquanto 26 de 31 pacientes com doença arterial coronariana obstrutiva possuíam probabilidade pós-teste superior a 90%. Este foi o primeiro trabalho em que foram estabelecidos os limites de 10 e 90% para probabilidade intermediária.3
Em trabalho realizado por Goldman et al.,4 em 1982, considerou-se intermediária uma probabilidade pré-teste entre 1 e 92%, considerando-se a probabilidade sobre a qual o teste ergométrico fosse capaz de produzir um valor pós-teste acima ou abaixo de 50%. Ainda nesse mesmo artigo foram calculados limiares de probabilidade pré-teste sobre os quais a estratificação não invasiva fosse capaz de gerar um deslocamento para uma probabilidade que permitisse tomada de decisão.4
A Diretriz Brasileira de Doença Coronariana Estável5 considera probabilidade intermediária valores entre 10% e 90%, Montalescot e colaboradores6, no Consenso Europeu de Angina Estável, admitem como probabilidade intermediária valores entre 15% e 85%, considerando que a maioria dos testes diagnósticos apresenta sensibilidade e especificidade em torno de 85%.5-6 Desta forma, segundo esses dados, quando aplicados a uma população saudável, 15 em cada 100 exames apresentarão falsos resultados e, desta forma, será mais adequado não submeter pacientes com baixa prevalência da doença (inferior a 15%) aos métodos em questão. Em pacientes com alta probabilidade de doença o teste igualmente não trará benefícios.
Em seguida, foram analisadas as características dos seguintes testes diagnósticos: teste ergométrico (ou teste de esforço), cintilografia miocárdica com dipiridamol, cintilografia miocárdica com TE, Eco-stress com dobutamina, ressonância nuclear magnética e angiotomografia coronária, onde sensibilidade, especificidade, razão de verossimilhança positiva, razão de verossimilhança negativa, limiar diagnóstico e terapêutico foram contemplados e expressos na tabela 1.7-9 Fato particularmente digno de nota é a possibilidade de determinar limiares de diagnóstico e tratamento também para a cineangiocoronariografia - até então considerada exame padrão com o qual todos os demais são comparados, quando comparamos seu desempenho com os dados fornecidos pela fração de reserva de fluxo (FFR).10
Tabela 1 Características dos testes diagnósticos: sensibilidade, especificidade, razão de verossimilhança positiva e negativa
| Testes Diagnósticos | Sensibilidade (%) | Especificidade (%) | RVP | RVN |
|---|---|---|---|---|
| Teste Ergométrico4 | 67 | 71 | 2,31 | 0,46 |
| Cintilografia Miocárdica7 | 87 | 81 | 4,57 | 0,16 |
| Eco-stress8 | 79 | 87 | 6,07 | 0,24 |
| RNM9 | 89 | 76 | 3,7 | 0,14 |
| Angio-TC de coronárias9 | 87 | 91 | 9,6 | 0,14 |
RNM: ressonância nuclear magnética; Angio-TC de coronárias: angiotomografia de coronárias; RVP: razão de verossimilhança positiva; RVN: razão de verossimilhança negativa.
Para a determinação dos riscos relacionados aos testes analisados, foram considerados apenas eventos cuja repercussão fosse considerada significativa, capazes de interromper o teste ou gerar repercussão clínica ou hemodinâmica - como claustrofobia, hipotensão, arritmias, infarto, acidente vascular encefálico, parada cardíaca e morte - descritos na tabela 2.11-15
Tabela 2 Riscos e reações adversas nos testes diagnósticos
| Teste Diagnóstico | Reações Adversas | Incidência (%) |
|---|---|---|
| Teste Ergométrico4 | arritmia, IAM, morte | 0,11 |
| Cintilografia Miocárdica11 | hipotensão, arritmia, IAM, morte | 50 |
| Eco-stress com dobutamina13 | hipotensão, hipertensão, arritmia, IAM, morte | 5,6 |
| Ressonância Nuclear Magnética12 | Claustrofobia | 15 |
| Angiotomografia Coronariana14 | Reações graves, hipotensão pelo isordil | 4,1 |
| Cineangiocoronariografia15 | Dissecção, oclusão do vaso, IAM, sangramento, AVC | 11,5 |
Considerando-se AAS, estatina - mais especificamente a sinvastatina e o beta-bloqueador as drogas mais frequentemente utilizadas no tratamento da doença arterial coronariana, foram obtidos os riscos e o benefício, em 1 ano, do uso conjunto das 3 drogas, considerando-se a aderência terapêutica e a probabilidade de cada usuário beneficiar-se com o uso das drogas em questão, valores expressos na tabela 3.16,17
Tabela 3 Riscos e benefícios associados ao tratamento
| Medicamentos | Benefício (em 1 ano) | Riscos (em 1 ano) | |
|---|---|---|---|
| AAS | 2,47% | 0,4 % | (sangramento) |
| Estatina | 6,85% | 4,84% | (rabdomiólise, elevação de transaminases) |
| Beta-bloqueador | 4,61% | 4,2% | (bloqueio atrioventricular, síncope) |
| Conjunto | 13,34% | 8,91% | |
Com base nas informações a respeito das características de desempenho do teste, seus riscos associados, assim como o benefício do tratamento conjunto e os riscos inerentes, foi possível estabelecer os limiares diagnóstico e terapêutico dos 5 métodos em questão - TE, CPM, Eco-stress com dobutamina, RNM e angiotomografia coronária, expressos na tabela 4.
Tabela 4 Limiares Diagnóstico e terapêutico dos diferentes métodos diagnósticos
| Testes Diagnósticos | Limiar Diagnóstico (%) | Limiar Terapêutico (%) |
|---|---|---|
| Teste Ergométrico | 22 | 58 |
| Cintilografia Miocárdica | 12 | 80 |
| Eco-stress com Dobutamina | 10 | 72 |
| Ressonância Nuclear Magnética | 16 | 80 |
| Angiotomografia Coronariana | 6,7 | 81 |
O processo diagnóstico se configura num procedimento complexo de associação de ideias, com inclusão de dados positivos e negativos. A estimativa da probabilidade de doença coronariana inicia-se de forma subjetiva já na anamnese e exame clínico, onde hoje buscamos informações sobre os principais fatores de risco conhecidos para doença coronariana - HAS, DM, dislipidemia, tabagismo e história familiar - conhecer suas características e limitações é crucial. Entretanto, o médico frequentemente se depara com nível de certeza considerado insuficiente para a tomada de decisão, especialmente quando o paciente se situa dentro da "probabilidade intermediária" de doença.
É justamente nessa maior faixa onde pesquisadores concentram esforços para uma melhor estratificação de risco - utilizando, dentre outras estratégias, submissão a testes diagnósticos. Testes eficazes não garantem, por si só, o melhor desfecho clínico, mas auxiliam na melhor conduta a ser adotada, com benefícios para o paciente e economia para os serviços de saúde quando utilizados adequadamente.
Em 1980, Pauker e colaboradores,2 já orientavam como estabelecer quantitativamente os limiares de diagnóstico e tratamento com base nos dados referentes ao desempenho dos testes - sensibilidade, especificidade, seus riscos e benefícios, e riscos e benefícios do tratamento a ser instituído caso se confirme determinada patologia.2
Desta forma, tomando-se como exemplo o teste ergométrico e seus limiares diagnóstico e terapêutico de 22 e 58%, respectivamente, questiona-se a adequação em se considerar como probabilidade intermediária os valores "estáticos" de 10 a 90%, partindo-se da prerrogativa de que nessa faixa dever-se-ia submeter o paciente ao teste em questão. Assim sendo, observaríamos que pacientes entre 10 e 22% de probabilidade pré-teste de DAC seriam desnecessariamente submetidos ao teste ergométrico, onerando o sistema de saúde e sem benefícios ao paciente. Ainda dentro dessa mesma perspectiva, pacientes com probabilidade entre 58 e 90% de probabilidade pré-teste também seriam submetidos ao teste, quando a análise desses limiares sugere que a racionalidade existe em tratar esses pacientes, sem testá-los.
Esse fenômeno pode ser observado também em relação aos demais testes bastando, para tal, observarmos a discrepância entre o intervalo entre os limiares diagnóstico e terapêutico de cada teste e os valores fixos adotados na literatura, sejam entre 10-90% ou 20-70%.
Em todos os estudos analisados para obtenção dos dados referentes ao desempenho dos testes diagnósticos, os métodos foram comparados com a cineangiocoronariografia, considerada padrão ouro. Entretanto, com o advento da fração de reserva de fluxo, passou-se a questionar a cineangiocoronariografia como o melhor parâmetro contra o qual todos os demais pudessem ser comparados, dado que a informação funcional mostrou melhor correlação com eventos adversos, ao refletir um comportamento patológico que extrapola o fenômeno da obstrução luminal ao considerar também o componente da disfunção endotelial na sua avaliação.
Analisando-se especificamente a cineangiocoronariografia, quando comparada à FFR em trabalho realizado por Sant`Anna e colaboradores,10 apresentou acurácia de 57% e 96% para lesões moderadas e graves, respectivamente, com sensibilidade de 85,7% e especificidade de 36,7%. Extrapolando esses dados para o cálculo dos limiares, destaca-se a estreita faixa de probabilidade onde se justificaria sua utilização, entre 34% (limiar diagnóstico) e 61% de probabilidade pré-teste (limiar terapêutico). Este dado é de particular importância ao considerar-se que o Consenso Brasileiro de Angina Estável classifica como classe II A, nível de evidência C a estratificação de pacientes de alto risco com a cineangiocoronariografia. Entretanto, dados na literatura brasileira apontam para uma taxa de complicações nada desprezível, capaz de atingir valores tão expressivos quanto 11,5% durante a realização de cateterismo seguido de angioplastia.15
A submissão a um teste invasivo em pacientes cuja probabilidade elevada de DAC já justificaria o início de tratamento poderá agregar um risco desnecessário à propedêutica desses pacientes. Trabalhos emblemáticos, como o realizado por Patel e colaboradores,17 em 2010, apontam para uma taxa de 39,2% de exames negativos para doença coronariana obstrutiva (lesões menores que 20% de obstrução luminal), em 398.978 pacientes encaminhados à cinenangiocoronariografia em 663 hospitais americanos, reforçando a necessidade de uma melhor estratificação diagnóstica prévia à indicação do exame invasivo.18 Desta forma, seria mais apropriado realocar a indicação do procedimento àqueles nos quais se planeja uma intervenção, seja angioplastia ou cirurgia.
À análise dos dados, observa-se que o risco do teste é o principal determinante do limiar diagnóstico, enquanto o risco do tratamento influencia no limiar terapêutico. Quando maior o risco do teste, maior será a probabilidade pré-teste necessária para justificar seu uso, com maior limiar diagnóstico e menor limiar terapêutico. Da mesma forma, quanto maior o risco do tratamento, maior deverá ser o grau de certeza para iniciar o tratamento, elevando os valores do limiar terapêutico.
No presente trabalho apenas o papel diagnóstico dos principais testes foi contemplado - o que diverge da prática clínica atual, onde o diagnóstico de doença arterial coronariana pode ser obtido por critérios clínicos e os testes exercem um papel prognóstico maior que o de diagnóstico, reservando-se o cateterismo aos pacientes nos quais se planeja uma intervenção. Entretanto, a metodologia aplicada reforça que o tratamento clínico pode e deve ser oferecido e restringe as circunstâncias nas quais os testes de fato são necessários para obter o diagnóstico e instituir tratamento. Ainda que sejam observadas mudanças no desempenho dos testes conforme a fonte consultada, há pouco impacto no desfecho observado.
Considerando-se o desempenho da maioria dos testes diagnósticos, com sensibilidade e especificidade em torno de 80%, compreende-se que valores entre 30 e 70% contemplam a grande maioria dos intervalos entre limiares dos diferentes métodos diagnósticos. Entretanto, ainda persiste uma significativa parcela inadequadamente avaliada, cujo risco da submissão a um teste diagnóstico é superior ao risco do não-tratamento e outra cujo risco do tratamento é inferior aos riscos relacionados ao teste. Desta forma, é preciso que a probabilidade intermediária seja estipulada para cada teste, inclusive atualizando-a frente aos recentes avanços que possibilitem maior acurácia do método em questão, minimizando as incertezas inerentes ao processo de tomada de decisão.