Perspectivas na terapia da isquemia e reperfusão

Perspectivas na terapia da isquemia e reperfusão

Autores:

Carlos Eli Piccinato

ARTIGO ORIGINAL

Jornal Vascular Brasileiro

versão impressa ISSN 1677-5449versão On-line ISSN 1677-7301

J. vasc. bras. vol.13 no.3 Porto Alegre jul./set. 2014

http://dx.doi.org/10.1590/1677-5449.1303

Apesar dos avanços no estudo da fisiopatologia da isquemia e reperfusão (I/R), ainda há muito a se investigar. Persistem enormes desafios na compreensão dos mecanismos da lesão e, evidentemente, na introdução de novas terapias. Diante de um paciente com isquemia aguda de membro, a preocupação do Cirurgião Vascular será sempre no sentido de propiciar a revascularização, sabendo-se dos riscos deste procedimento em situações mais graves. Estabelecer o limite da viabilidade da célula é muito difícil, principalmente pelo exame clínico; desta circunstância, decorre a tendência do Cirurgião em promover a revascularização para tentar o salvamento do membro isquêmico.

O primeiro passo da terapia de pacientes com isquemia aguda não traumática de membro é a instituição de terapia anticoagulante, geralmente com a heparina. O objetivo da anticoagulação é evitar a propagação do trombo durante o período em que o paciente está sendo avaliado, ressuscitado e preparado para a intervenção, seja cirurgia aberta ou endovascular. Apesar dos vários dados experimentais indicando componentes metabólicos, inflamatórios e trombóticos da lesão de I/R, que se inicia localmente no membro isquêmico antes da reperfusão, os estudos clínicos convencionais não têm instituído medidas metabólicas e tratamentos anti-inflamatórios antes da reperfusão. Assim, a maioria dos estudos clínicos tem usado agentes terapêuticos que têm ação específica única, seja inflamatória, metabólica ou pró-coagulante, apesar da evidência comprovada dos múltiplos componentes envolvidos na I/R.

Quando o sangue oxigenado retorna aos tecidos durante a reperfusão, numerosas espécies reativas de oxigênio (ERO) são geradas, além daquelas causadas pela isquemia. Intervenções antioxidantes têm sido extensivamente investigadas, com o objetivo de impedir a ação das ERO. Varredores de radicais livres, incluindo alupurinol, superóxido dismutase, catalase, dimetil sulfóxido e outros, têm sido examinados e mostraram atenuar as lesões de I/R em vários experimentos animais. Entretanto, há também relatos negativos. Melatonina, liberada pela glândula pineal, tem ganhado importância como varredor de ERO em diferentes órgãos e tecidos, incluindo o músculo esquelético.

O pré-condicionamento isquêmico (PCI) é o fenômeno no qual breves episódios de isquemia e reperfusão desencadeiam um mecanismo de adaptação, que protege os tecidos contra a lesão de isquemia sustentada subsequente à reperfusão. Após as observações de Murry et al. (1986)1, o entusiasmo com a investigação sobre o PCI – não só no miocárdio, mas também em outros órgãos e tecidos – aumentou substancialmente. Duas fases da proteção do PCI têm sido descritas: a fase precoce da proteção aparece imediatamente após o estímulo da PCI, mas desaparece dentro de duas horas; a fase tardia da proteção surge ao redor de 12 a 24 horas após o PCI e dura de dois a três dias2. A maioria dos estudos na literatura focaliza a fase precoce da proteção. Entretanto, é na fase tardia que o PCI provê proteção, quando a maior parte dos problemas microcirúrgicos se origina.

Do ponto de vista clínico, o PCI pode ser aplicado para algumas cirurgias eletivas, como transferência de tecido livre ou tecido composto no alotransplante, em que a isquemia pode ser controlada pelo Cirurgião. Por exemplo, após o isolamento de retalho livre, antes de se seccionar o pedículo vascular, manobras de PCI podem ser aplicadas para promover proteção contra a lesão de reperfusão. A questão mais importante, entretanto, é se o PCI é capaz de produzir boa proteção para o ser humano. Até agora, ensaios clínicos de PCI – nos campos das cirurgias hepática, cardíaca e pulmonar – têm demonstrado resultados favoráveis3. Outra manobra em investigação é o pós-condicionamento isquêmico (Pós-C) ou reperfusão intermitente, que consiste de três ciclos alternativos não oclusão/reoclusão aplicadas ao pedículo vascular, após isquemia sustentada. Zhao et al. (2003)4 relataram que uma manobra (que consistia de três epsódios de 30 segundos alternativos de não oclusão e reoclusão) aplicada sobre a artéria coronária descendente anterior, após 60 minutos de isquemia sustentada, reduziu significativamente o infarto do miocárdio de cães. Clinicamente, o Pós-C pode ser usado para o salvamento de membros devascularizados ou amputados, nos quais a isquemia já ocorreu e a janela de oportunidade do PCI já fechou. Esta manobra é simples e segura; no entanto, seria aplicada no início da reperfusão, uma vez que a lesão de reperfusão é iniciada dentro de minutos de refluxo.

Recentemente, a teoria do PCI tem sido estendida para um novo conceito de pré-condicionamento isquêmico remoto (PCIR), que é definido por breves períodos alternativos de isquemia e reperfusão num órgão ou tecido, que provê proteção contra lesão de reperfusão em outros órgãos ou tecidos à distância5. Resultados favoráveis foram descritos, também, quando ciclos de 4/4 minutos aplicados na coxa reduziram a lesão de cardioplegia em 81 adultos operados por substituição valvular6. Entretanto, em relação ao músculo esquelético humano, o papel do PCIR carece de publicações a respeito.

Nitrito é um metabólito oxidativo inerte de óxido nítrico(NO), encontrado na circulação em níveis micromolares. Estudos recentes têm mostrado que a administração de nitritos por via endovenosa previamente à reperfusão exerce significante proteção terapêutica contra lesão de I/R no miocárdio e no fígado7. No endotélio vascular, a óxido nítrico sintase (eNOS) converte a L-arginina à L-citrulina, para gerar NO, que é largamente reconhecido como fator protetor para a homeostase vascular.

Recentemente, sulfeto de hidrogênio foi estudado por Henderson et al. (2010)8. Esses autores mostraram que a liberação pré-isquêmica de sulfeto de hidrogênio limita a lesão de I/R em músculo esquelético. Pesquisa com vista aobenefício de antioxidantes sobre lesão de I/R também tem ressurgido. Alguns trabalhos demonstraram que vitamina E tem efeito protetor, evitando lesão de I/R em músculo esquelético9. Drogas que agem sobre o endotélio e a reatividade vascular têm sido estudadas. Assim, o cilostazol e a pentoxifilina, utilizados emisquemiacrônica, alémdeoutras, como a pravastatina e a sinvastatina, usadas na redução do colesterol, têm demonstrado atenuar lesões de I/R de músculo esquelético.

A oxigenioterapia hiperbárica (HBO) foi investigada por alguns autores no tratamento de lesão I/R. Embora a eficácia clínica da HBO tenha sido reconhecida em pequenos ensaios clínicos, o potencial mecanismo ainda é incerto.

A hipotermia comumente é usada para manter tecidos amputados, previamente ao reimplante. Hipotermia local demonstrou ser protetora quando aplicada durante a fase precoce da reperfusão de músculo esquelético, sugerindo uma estratégia clínica potencial para minimizar as lesões de I/R10.

Resultados promissores têm sido relatados recentemente sobre a capacidade do laser de baixa potência em proteger as lesões de I/R de músculo esquelético11 e de retalhos randômicos de pele de ratos12.

Tentando-se evitar a reperfusão do membro isquêmico com o sangue normal, sugeriu-se, por meio de um sistema simplificado de perfusão, administrar solução modificada (hiperosmolar, hiperoncótica, hipocalcêmica, enriquecida de substrato energético e baixa pressão) por 30 minutos e, a seguir, com o fluxo sanguíneo, com o objetivo de evitar as complicações locais e sistêmicas da lesão de I/R. Relataram-se resultados clínicos favoráveis utilizando-se esta técnica13, mas, emestudo multicêntrico recente, estes não se confirmaram14.

Apesar de todos os avanços em experimentos animais descritos objetivando a terapia da I/R de membros, ainda assim a aplicação em humanos é um pouco restrita, uma vez que faltam pesquisas a respeito. Por outro lado, a lesão de I/R é de interesse de outros Cirurgiões envolvidos em transplante de órgãos e transferência de tecido livre, e o seu estudo pode ter impacto significante no sucesso global destes procedimentos. Para atenuar as lesões de I/R, as intervenções descritas como PCI, Pós-C e a PCIR podem ser aplicadas emprocedimentos de transplante de órgãos ou tecidos. Estas manobras são simples, seguras e aparentemente inofensivas, mas carecem ainda de estudos multicêntricos randomizados para verificar a eficácia destas intervenções.

REFERÊNCIAS

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