Planos de minimização de riscos em farmacovigilância: uma ação de saúde pública para promoção da segurança de medicamentos

Planos de minimização de riscos em farmacovigilância: uma ação de saúde pública para promoção da segurança de medicamentos

Autores:

Stephanie Ferreira Botelho,
Adriano Max Moreira Reis

ARTIGO ORIGINAL

Ciência & Saúde Coletiva

versão impressa ISSN 1413-8123versão On-line ISSN 1678-4561

Ciênc. saúde coletiva vol.20 no.12 Rio de Janeiro dez. 2015

http://dx.doi.org/10.1590/1413-812320152012.16442014

Introdução

Os atuais métodos de desenvolvimento de medicamentos, que integram a síntese química, a farmacogenética e a biotecnologia, têm contribuído para a incorporação de novas classes terapêuticas na prática clínica com destaque para fármacos, como os anticorpos monoclonais e outros empregados nas terapias de alvo molecular1,2.

Apesar das modernas medidas regulatórias, prévias ao lançamento dos medicamentos, vem aumentando a preocupação com a segurança dos mesmos. As limitações dos ensaios clínicos respaldam essa preocupação e reforçam a necessidade de continuar a avaliação e a identificação dos efeitos adversos mais graves de um medicamento; o surgimento de novas reações adversas e/ou a confirmação da frequência com que ocorrem as reações já descritas; o valor terapêutico; e as novas indicações ao longo de todo o período de comercialização1-3.

É nesse contexto que se inicia a responsabilidade da farmacovigilância, que tem a missão de monitorar a relação risco/benefício dos medicamentos comercializados1-5. A notificação voluntária de reações adversas às indústrias farmacêuticas e centros de farmacovigilância é um método não intervencionista gerador de sinais e de baixo custo, adotado em vários países e que preserva sua importância para a elucidação da segurança de medicamentos na fase de pós-comercialização. Mas, atualmente, principalmente em países desenvolvidos, são empregadas estratégias de segurança mais modernas para monitorização da segurança de novos medicamentos que compreendem redes de bases de dados populacionais para vigilância, uso de data mining (processos computacionais para descobrir padrões em grandes bases de dados), integração de diferentes fontes de informação para melhor predizer e identificar eventos adversos e elaboração de plano de minimização de risco (PMR)5,6.

O PMR é uma nova estratégia em farmacovigilância, que consiste na avaliação do risco/benefício de um medicamento, identificando, caracterizando, prevenindo ou minimizando riscos, incluindo a avaliação da efetividade destas intervenções, com a meta de contribuir para a monitorização da segurança dos medicamentos4-8. A Food and Drug Administration(FDA) é referência nas questões de segurança de medicamentos e foi pioneira na implantação de PMR, seguida pela agência europeia de medicamentos e de outros países5,6. O marco regulatório de farmacovigilância no Brasil prevê o desenvolvimento de PMR pelas indústrias farmacêuticas instaladas no país9.

O processo de um PMR é interativo e consiste na avaliação da relação risco/benefício para pacientes que irão iniciar um novo tratamento, além de monitorizar a segurança dos pacientes durante o mesmo, para garantir uso seguro e apropriado do medicamento4,7,8.

As atividades de minimização do risco para serem eficazes requerem comunicação com pacientes, com profissionais de saúde e intercomunicação desses dois grupos. A comunicação de informações em farmacovigilância é bastante complexa, mas é um elemento essencial para aprimorar a informação sobre segurança de medicamentos9.

Diante da crescente preocupação com a segurança de medicamentos novos e da incorporação dos PMR como estratégia de gerenciamento de riscos pelas principais agências reguladoras, o objetivo deste estudo foi identificar aqueles com PMR registrados na FDA e as ações de minimização de riscos instituídas no Brasil pela Anvisa e pelos fabricantes.

Métodos

Trata-se de um estudo descritivo, documental, de natureza quantitativa, compreendendo pesquisa em sites e bases de dados de agências reguladoras de medicamentos e inquérito com indústrias farmacêuticas por meio de correspondência encaminhada para endereços eletrônicos dos serviços de atenção ao cliente (SAC).

Acessou-se o site da FDA e na seção sobre segurança de medicamentos identificou-se a relação daqueles com PMR aprovados até a data de acesso, dia 5 de julho de 201210, os quais foram pesquisados com relação à disponibilidade no mercado farmacêutico brasileiro.

Para identificar o registro no Brasil consultou-se o banco de dados de medicamentos da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e foram coletadas as seguintes informações: a data do primeiro registro no país, o laboratório fabricante e o nome da especialidade farmacêutica classificada como medicamento referência11. Para identificar o medicamento referência utilizou-se como fonte de pesquisa a lista específica, disponível do site da Anvisa, na secção medicamentos12.

Os PMR dos medicamentos registrados nos Estados Unidos (EUA) e no Brasil foram analisados para identificar as medidas empregadas e as razões da minimização de risco. A existência de PMR no Brasil foi verificada por e-mail encaminhado ao SAC do laboratório que produz o medicamento referência no Brasil. O e-mail solicitava que, caso a informação não estivesse disponível no SAC, a mensagem fosse encaminhada ao serviço de farmacovigilância da indústria.

Para a identificação de informações, no site da Anvisa, dos medicamentos com PMR na FDA, acessou-se a sessão de farmacovigilância e, no item comunicação em farmacovigilância, pesquisaram-se os alertas, informes e cartas aos profissionais de saúde13. Selecionaram-se para análise os documentos que possuíam alguma informação de segurança sobre os medicamentos com PMR na FDA e comercializados do Brasil.

Realizou-se também uma pesquisa no bulário eletrônico da Anvisa, para os medicamentos registrados que possuem PMR na FDA, de modo a verificar as informações de segurança e as medidas de monitorização nas bulas dos medicamentos brasileiros14. Para aqueles cuja bula não se encontrava disponível no bulário, pesquisou-se no dicionário de especialidades farmacêuticas 2011/201215, no site da própria indústria, ou por contato (telefônico ou via e-mail) com o SAC do laboratório que comercializa o medicamento no Brasil.

Os princípios ativos dos medicamentos foram classificados segundo o nível 3, subgrupo terapêutico farmacológico, da classificação Anatomical Therapeutical Chemical (ATC) da Organização Mundial de Saúde16.

Para a organização dos dados elaborou-se um instrumento de coleta fundamentado na pesquisa bibliográfica sobre estratégias de minimização de riscos. Desenvolveu-se um banco de dados no Epidata 3.1 e realizou-se dupla digitação. A análise estatística descritiva foi realizada no SPSS 18.0, compreendendo determinação de frequência absoluta e relativa para variáveis categóricas.

Resultados

Identificou-se 40 medicamentos com PMR registrados na FDA e cadastrados na Anvisa. Quanto à natureza do fármaco, 29 (72,5%) foram obtidos por síntese química e 11 (27,5%) por processos biotecnológicos.

Os medicamentos com PMR registrados na FDA pertenciam a 20 classes terapêuticas, segundo a classificação ATC nível 3, sendo que os adrenérgicos inalantes (7), imunossupressores (6) e medicamentos que diminuem a glicemia, excluindo insulinas (4), foram aqueles com maior frequência absoluta (Tabela 1).

Tabela 1 Frequência absoluta de medicamentos com PMR e alertas de segurança na bula e site, estratificada por agência reguladora. 

* medicamento dessa classe terapêutica era registrado no Brasil, mas com bula indisponível porque não estava sendo comercializado no período da investigação.

A Tabela 1 mostra que para apenas 15 medicamentos (37,5%) havia informação disponível sobre segurança de utilização no site da Anvisa. Por outro lado, nas bulas dos medicamentos brasileiros, foram identificadas informações com alertas de interesse para segurança da utilização em 32 (91,4%) dos 35 medicamentos com PMR na FDA e registrados na Anvisa.

As ações de minimização de riscos foram direcionadas aos profissionais de saúde e aos pacientes. Verificou-se que 35 dos 40 PMR tinham ações cujo alvo era os profissionais de saúde, enquanto que 23 era o paciente ou o usuário do medicamento. Vale destacar que ambos poderiam ser citados dentro de um mesmo PMR. Entre as ações direcionadas aos profissionais de saúde, identificaram-se específicas para médicos, enfermeiros e farmacêuticos.

As ações para promoção do uso seguro dos medicamentos constantes dos PMR registrados na FDA são apresentadas na Tabela 2. As informações sobre riscos associados à utilização e em relação às possíveis reações adversas a medicamentos (RAM) foram as mais prevalentes.

Tabela 2 Ações para promoção do uso seguro dos medicamentos constantes dos PMR registrados na FDA. 

Identificou-se que entre as estratégias mais citadas para disseminar informações sobre a segurança dos medicamentos com PMR destacam-se carta ao profissional de saúde, materiais educativos, criação de site específico e carta à associação de profissionais de saúde.

Após consulta aos laboratórios fabricantes, verificou-se que para apenas quatro medicamentos (Tabela 1) as indústrias informaram desenvolver PMR no Brasil, sendo estes os mesmos do EUA e os laboratórios referenciaram o site da FDA, em língua inglesa, como mecanismo de acesso ao PMR. Informações sobre esses quatro medicamentos registrados no Brasil com PMR são apresentadas no Quadro 1. Dos 36 (90,0%) medicamentos restantes, identificou-se que dois (5,0%) não apresentam PMR, metoclopramida (Plasil®) e vigabatrin (Sabril®); para nove (22,5%), os laboratórios contactados afirmaram não ser possível disponibilizar tal informação; e para 18 (45,0%), as indústrias não responderam ao e-mail enviado. Cabe evidenciar que sete (17,5%) medicamentos não apresentam PMR, pois cinco destes não possuem mais registro no Brasil (formoterol furamato solução para uso inalatório, rosiglitazona, rosiglitazona + metformina, testosterona gel e vigabatrin solução oral), e dois, dronedarona comprimidos (Multaq®) e buprenorfina sistema transdérmico (Restiva®), são registrados na Anvisa, mas os fabricantes informaram que não estavam sendo comercializados no Brasil no período de realização da pesquisa.

Quadro 1 Informações sobre os quatro medicamentos registrados no Brasil com PMR. 

Dos 40 medicamentos identificados com PMR no EUA, 35 (87,5%) estavam registrados no Brasil no período de realização da pesquisa. Entre os medicamentos identificados com registro no Brasil, 32 (91,4%) possuíam o mesmo fabricante nos dois países.

Em relação ao tempo de registro na Anvisa, verificou-se uma média de 5,1 anos (DP = 4,8). Dos medicamentos incluídos nos PMR registrados na FDA, 25 (62,5%) eram utilizados tanto no contexto ambulatorial quanto no hospitalar e 10 (25,0%) eram de uso ambulatorial.

Discussão

O desenvolvimento de PMR pelas indústrias farmacêuticas instaladas no Brasil ainda é incipiente, pois apenas quatro laboratórios informaram o possuir. Esse cenário demonstra uma realidade diferente da dos EUA, que apresenta um número maior de PMR. É importante destacar que 22,5% dos laboratórios brasileiros afirmaram que não era possível disponibilizar informação sobre PMR. Tal fato reforça a necessidade de melhoria nos meios de comunicação, com a criação de um espaço no site da Anvisa, como ocorre na FDA, para a publicação dos PMR. Outro problema que dificulta a comunicação sobre o risco sanitário do medicamento é a divulgação do PMR em outra língua que não o português, visto que o idioma também é um instrumento importante para compreensão da informação divulgada. Vale ressaltar esse aspecto do idioma, pois as indústrias com PMR no Brasil informaram o mesmo implementado nos EUA, referenciando o site da FDA em língua inglesa.

Para que os objetivos da implantação dos PMR sejam alcançados, cabe às indústrias os disponibilizarem e à Anvisa possibilitar o acesso dos mesmos aos profissionais de saúde. Considerando que 80,0% das indústrias que possuem PMR no EUA têm medicamentos registrados no Brasil, percebe-se que é viável aprimorar as estratégias de divulgação de informações de risco e das medidas constantes nos PMR, pois já apresentam familiaridade com essa estratégia de promoção da segurança na fase de pós-comercialização. A definição de uma área no site da Anvisa para a publicação dos PMR seria uma medida adequada, pois contribuiria para o uso seguro dos medicamentos e aumentaria a efetividade das ações de farmacovigilância.

Para otimizar os resultados em farmacovigilância é essencial a contribuição dos profissionais de saúde e dos próprios pacientes, considerados os alvos prioritários dos PMR. A escolha dos meios de comunicação adequados é essencial para alcançar o público alvo e atingir os objetivos esperados8. O envolvimento de toda a equipe de saúde é importante para alcançar os resultados positivos dos PMR, por esse motivo médicos, enfermeiros, farmacêuticos e responsáveis técnicos de farmácia comunitária/hospitalar são os profissionais da saúde que também fazem parte de alguns PMR registrados na FDA.

No plano de comunicação nenhuma estratégia deve ser genérica, visto que uma pode não apresentar os mesmos resultados quando aplicada para públicos diferentes. O ideal é haver mais de um tipo de comunicação para cada alvo, além da repetição das mensagens para surtir um resultado em longo prazo9. Esse fato pode ser evidenciado ao se analisar a frequência das estratégias para promoção do uso seguro de medicamentos neste estudo. Diante dos resultados, percebe-se que há mais de um meio de comunicação disponível para atingir os públicos desejados, sendo que alguns podem ser utilizados para notificar simultaneamente os profissionais de saúde e o paciente.

O fornecimento de material educativo é uma estratégia predominante nos PMR, pois sua disposição pode minimizar riscos com relativa facilidade, ou seja, simples de produzir e de implementar além de poder abranger vários alvos8.

No Brasil, as ações de comunicação sobre risco sanitário de medicamentos ainda é incipiente. No site da Anvisa é reduzida a disponibilidade de alertas sobre segurança de medicamentos, sendo identificada para somente cerca de 40% daqueles com PMR no FDA. Já na bula há um número maior de alertas, em 91,4% dos 35 medicamentos comercializados no Brasil. Porém, a comunicação de alerta por meio da bula dos medicamentos apresenta algumas limitações, tornando necessários outros meios.

Um medicamento que chamou a atenção em relação à estratégia de comunicação de risco foi a Talidomida. A Anvisa criou um blog disponibilizando várias informações sobre esse medicamento para o público17. Fica evidente que a Anvisa tem feito um trabalho intensivo para garantir o uso seguro desse medicamento e estabelecer uma comunicação adequada com os profissionais de saúde e pacientes, porém é essencial que a indústria fabricante participe também dessas ações, pois o blog não explicita as ações relativas ao fabricante. Crianças com defeitos congênitos compatíveis com o fenótipo da embriopatia causada pela talidomida nasceram após 1965, evidenciando que o controle do uso e da dispensação do medicamento falhou no país18. As ações da Anvisa de ampliação da divulgação de informações sobre a segurança da talidomida contribuem para a otimização do controle do uso e da dispensação.

Os medicamentos novos necessitam de farmacovigilância mais ativa, especialmente os fármacos biológicos, pois informações limitadas sobre a ação terapêutica e as reações adversas desses produtos estreitam o perfil de segurança dos mesmos em comparação com os de natureza química. Alguns dos aspectos que determinam a segurança dos medicamentos que contêm agentes biológicos estão relacionados à complexidade dos processos produtivos e de purificação e ao elevado potencial para a formação de anticorpos19. As novas tecnologias constituem um desafio para a vigilância sanitária, pois é de sua competência monitorar os eventos adversos (e riscos) dos recursos tecnológicos, produtos e serviços utilizados pelo sistema de saúde20. O grande número de especialidades farmacêuticas no mercado brasileiro, os problemas relativos à segurança e qualidade das mesmas, o registro de novos medicamentos biológicos e nanotecnológicos demonstram a dimensão do desafio e a importância da ação reguladora sanitária da Anvisa20,21.

Dos medicamentos com PMR registrados na FDA, 62,5% são de uso hospitalar e ambulatorial. Os profissionais de saúde que trabalham nesses níveis assistenciais devem conhecer quais são os riscos associados a esses medicamentos, visando minimizá-los dentro das instituições, por meio de sistemas de vigilância e gerenciamento de riscos. As ações de vigilância devem ser desenvolvidas abrangendo a assistência hospitalar e ambulatorial. As notificações de RAM e de outros eventos adversos dos medicamentos incluídos em PMR devem ser alvo prioritário das ações de gerenciamento de risco19.

A maioria dos medicamentos com PMR registrados na FDA eram formas farmacêuticas para administração parenteral. Pelo fato dessa via de administração apresentar maior risco de complicações, rapidez no aparecimento de eventos adversos e demandar maiores cuidados, as ações de segurança se tornam relevantes para um tratamento seguro, principalmente em ambiente hospitalar, onde essa via é amplamente utilizada.

É de grande importância o profissional farmacêutico conhecer quais são os medicamentos que estão sob PMR e quais são as principais informações para promoção do uso seguro dos mesmos. Com essas informações pode-se incorporar os pacientes em uso desses medicamentos nas ações de monitorização individual da farmacoterapia de modo a reduzir os riscos de eventos adversos.

A constituição de um comitê multidisciplinar de segurança é fundamental para que se articule e coordene programas e atividades que visem obter êxito na gestão de riscos. Um comitê de segurança do paciente deve ter como finalidade a segurança deste, por meio de planejamento, desenvolvimento, controle e avaliação de processos assistenciais, a fim de garantir a qualidade dos serviços no hospital2.

A cooperação entre farmacovigilância e comitês de segurança de pacientes também é viável na elaboração de medidas para minimizar riscos a estes. E as ações coordenadas, entre instituições e agência reguladora do país, propiciam mais informações para os profissionais de saúde, minimizando os problemas de segurança dos medicamentos e incentivando-os a realizarem notificações voluntárias1,2,22. Nesse sentido, a inclusão da monitorização de pacientes em uso de medicamentos com PMR nas metas do comitê de segurança pode ser uma ação catalisadora da promoção do uso seguro dos mesmos e uma contribuição para ampliar o conhecimento da relação risco/benefício.

As informações para promoção do uso seguro citadas com maior frequência nos PMR registrados na FDA eram relacionadas ao risco, RAM e orientação específica sobre a segurança da utilização. Este fato demonstra a importância da farmacovigilância para ampliar o conhecimento do perfil de segurança dos medicamentos, principalmente pelo grande número de PMR com objetivo de informar RAM.

De acordo com os PMR registrados na FDA, a classificação ATC nível 3 presente em maior quantidade foi a de adrenérgicos inalantes (17,5%), sendo que um único fármaco podia apresentar mais de uma forma farmacêutica, justificando o grande número de medicamentos com essa denominação. Os fármacos imunossupressores (15,0%) com PMR registrados na FDA, ao contrário dos adrenérgicos inalantes, eram diferentes dentro da classe, demonstrando que apresentam maior potencial de causar RAM. Esse potencial pode ser justificado pela natureza do fármaco e por muitos serem medicamentos novos. No presente estudo, quatro dos seis fármacos imunossupressores são de natureza biológica e têm menos de dois anos de registro do Brasil. Os antineoplásicos são outra classe com pouco tempo de registro na Anvisa e frequentes nos PMR registrados na FDA, sendo que dois dos três fármacos neste estudo têm menos de um ano de registro. Os antineoplásicos, além de serem medicamentos novos, na sua maioria, apresentam baixo índice terapêutico, necessitando de maior monitorização, pois há maior probabilidade de aparecimento de eventos adversos.

Muitos dos fármacos que possuem PMR são medicamentos novos lançados nos últimos cinco anos, com alertas de segurança e que precisam de uma vigilância maior para garantir a segurança da utilização, porém isso não é uma regra. A necessidade de informar risco não está relacionada com o tempo de registro de um medicamento e sim com a garantia de uso seguro para o paciente durante todo o tempo de comercialização.

O panorama das ações de minimização de risco no país descrita nessa investigação apresenta limitações em função da maioria dos laboratórios não informar sobre os PMR, ou porque não responderam ao e-mail enviado (45,0%) ou porque não podiam disponibilizar essa informação (22,5%). Todavia, propiciou uma contextualização das abordagens sobre PMR na perspectiva da indústria nacional e da Anvisa. Uma contribuição positiva do estudo foi demonstrar que informações sobre risco, RAM e uso seguro, apresentados no PMR nos EUA, estão presentes nas bulas dos medicamentos comercializados no Brasil. Medida importante, mas insuficiente, pois resultados mais efetivos demandam medidas proativas, com o desenvolvimento de PMR e de ações de comunicação adequadas para pacientes e profissionais de saúde.

Considerações finais

O número de medicamentos comercializados no Brasil com PMR informados pelas indústrias farmacêuticas pesquisadas é pequeno, correspondendo a medicamentos com pouco tempo de registro no país e produzidos por laboratórios transnacionais.

Recomenda-se que a estratégia de desenvolvimento de PMR prevista na legislação vigente seja revista pela Anvisa, buscando otimizar ações e assegurar um caráter mais proativo e com medidas de comunicação mais efetivas.

Os planos de comunicação sobre segurança de medicamentos necessitam de ações mútuas das indústrias farmacêuticas e da agência reguladora, para alcançar resultados efetivos com o programa de farmacovigilância. O PMR é uma estratégia importante para o gerenciamento de novos riscos no período de pós-comercialização, no acompanhamento dos conhecidos e, principalmente, para a promoção do uso seguro dos medicamentos.

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