Polimorfismo nulo dos genes GSTM1 e GSTT1 na suscetibilidade do câncer renal: evidências baseadas em meta-análise

Polimorfismo nulo dos genes GSTM1 e GSTT1 na suscetibilidade do câncer renal: evidências baseadas em meta-análise

Autores:

Cláudio Nunes da Silva,
Douglas Nunes da Silva,
Katarinne Lima Moraes,
Jacqueline Andréia Bernardes Leão Cordeiro,
Virginia Visconde Brasil,
Vera Aparecida Saddi,
Antonio Márcio Teodoro Cordeiro Silva

ARTIGO ORIGINAL

Brazilian Journal of Nephrology

versão impressa ISSN 0101-2800versão On-line ISSN 2175-8239

J. Bras. Nefrol. vol.37 no.2 São Paulo abr./jun. 2015

http://dx.doi.org/10.5935/0101-2800.20150038

Introdução

O câncer renal é uma doença oncourológica complexa e multifatorial.1 Tratase de uma série de neoplasias malignas que acometem os rins, com manifestação polimórfica.2 Neste contexto, os diferentes tipos de cânceres renais apresentam importantes diferenças histopatológicas, alterações genéticas envolvidas em várias rotas moleculares e múltiplas manifestações clínicas e opções terapêuticas.3

A incidência do câncer renal em sua forma mais comum, o carcinoma de células renais, vem aumentando em todo o mundo,4 e já se posiciona como a terceira neoplasia geniturinária mais frequente.5 O carcinoma de células renais é responsável por aproximadamente 3% de todos os casos de tumores malignos do adulto no cenário mundial, com mais de 270 mil novos casos, ultrapassando 100.000 mortes por ano.6-8

Os fatores de risco para o desenvolvimento do câncer renal incluem: tabagismo, obesidade, hipertensão, diabetes mellitus (tipo 2)7 e fatores genéticos.9 Nas últimas décadas, os genes responsáveis por codificar as enzimas, principalmente hepáticas, de desintoxicação de xenobióticos, como as glutationas S-transferases (GST), ganharam destaque na área de oncogenética. Adicionalmente, os polimorfismos gênicos nas GST têm merecido destaque especial em pesquisas de diversos tipos de câncer, dentre eles, o carcinoma renal.10

As GSTs humanas podem ser divididas em duas superfamílias distintas, ligadas à membrana microssomal e ao citossol. Todas as GSTs citossólicas apresentam polimorfismos genéticos em populações humanas. Os genes são divididos em seis classes encontrados nos seres humanos, dentre elas, as Mu, das quais faz parte o gene GSTM1, localizado no cromossomo 1p13.3, e as Teta, que têm o gene GSTT1 em 22q11.23.11

Os polimorfismos genéticos classificados como nulos são resultantes de deleções gênicas. Neste contexto, podem-se observar as seguintes possibilidades alélicas: (1) indivíduos homozigotos dominantes, que são aqueles que apresentam os dois alelos GST funcionais (GST+/GST+), (2) indivíduos heterozigotos, ou seja, aqueles que apresentam apenas um alelo funcional (GST+/GST-) e, finalmente, (3) indivíduos homozigotos recessivos, sem alelos funcionais (GST-/GST-).12 Logo, homozigotos recessivos, com genótipo nulo para GST, não são capazes de produzir a variante proteica da GST anulada por deleção, e, por isso, comumente, são classificados como grupo de risco para o desenvolvimento de diversos tipos de câncer, especialmente quando expostos a agentes carcinogênicos.10

Os polimorfismos nulos dos genes GSTM1 e GSTT1 têm sido alvo de diversos estudos do tipo caso-controle no contexto dos carcinomas renais.10 Curiosamente, os estudos apontam diferentes conclusões, ora evidenciam ausência, ora presença de associação entre os polimorfismos nulos de GSTM1 e GSTT1 e o câncer renal. Esta falta de concordância motivou este estudo, que teve como objetivo realizar uma meta-análise para investigar a associação do polimorfismo nulo dos genes GSTM1 e GSTT1 no contexto do câncer renal.

Método

O presente estudo é caracterizado como uma meta-análise. A meta-análise é um procedimento destinado a examinar, de modo simultâneo, os resultados de várias investigações sobre um mesmo tópico.13 Esse tipo de estudo é bastante utilizado nas áreas médicas, pois, com o uso de numerosos dados de diversos trabalhos sobre um mesmo assunto, aumenta-se o nível de confiança nas inferências estatísticas, para vários fins.14 A meta-análise se justifica porque muitos estudos sobre um determinado tema são concordantes, mas podem também apresentar discordância, fato que aumenta a necessidade de análises conjuntas para que se possa gerar conclusões com maior segurança.15 Os principais passos de uma meta-análise são: (1) a pesquisa bibliográfica, (2) a transformação dos resultados de cada estudo do agrupamento em uma medida comum, (3) a verificação da homogeneidade dos resultados, (4) a modelagem da variação entre estudos e, finalmente, (5) a análise de sensibilidade.16

Estudos relevantes em seres humanos foram identificados no banco de dados da SciELO (Scientific Eletronic Library Online) e PubMed do NCBI (National Center for Biotechnology Information, USA), entre os anos de 1999 a 2013. A pesquisa combinou os unitermos "polymorphism", "genes GSTM1 and GSTT1", "kidney or renal cancer". Os dados de dez artigos de determinação do polimorfismo nulo dos genes GSTM1 e GSTT1 em câncer renal foram selecionados e utilizados para a confecção desta meta-análise.

No contexto das meta-análises, é importante avaliar a heterogeneidade entre os estudos agrupados, pois a natureza distinta dos diferentes estudos, em termos de delineamento e em relação aos métodos empregados em cada um, é o principal obstáculo na combinação de resultados.17 Assim, a heterogeneidade pode ser de três tipos: clínica, metodológica ou estatística. Com o intuito de minimizar estes parâmetros, definem-se com alargada precisão os critérios de inclusão e exclusão.18 Neste contexto, a seleção dos artigos seguiu os seguintes critérios de inclusão e exclusão: estudos em seres humanos, do tipo caso-controle, publicados no período de 1999 a 2013, cuja temática era a associação do polimorfismo nulo dos genes GSTM1 e GSTT1 no câncer renal. Os dados coletados foram: local onde o estudo foi realizado, nome do primeiro autor, ano da publicação, número total de casos e controles e frequência genotípica para o polimorfismo nulo dos gene GSTM1 e GSTT1. Todos os artigos incluídos na presente meta-análise avaliaram pacientes com confirmação histológica de carcinoma de células renais e utilizaram a técnica de PCR para a determinação dos polimorfismos.

A heterogeneidade é definida como a diversidade entre os estudos, podendo interferir fortemente nos resultados. A diversidade então pode ser avaliada pelo teste do Χ2 de heterogeneidade.13 Assim, as frequências genotípicas de todos os artigos foram agrupadas em tabela única e a diversidade foi avaliada com o emprego do teste do Χ2 de heterogeneidade em tabelas de contingência 2x2, para a comparação das diferentes Odds Ratios (ORs), com intervalo de confiança de 95%, determinadas em seus respectivos estudos.16

Caso o teste do Χ2 de heterogeneidade revele um p-valor > 0,05, a hipótese nula é confirmada, ou seja, os estudos são homogêneos. Recomenda-se, então, utilizar os testes de efeito fixo que pressupõem que todos os estudos apontam em uma mesma direção.19 Neste contexto, o mais utilizado é o teste de Mantel-Haenszel.20 Por outro lado, se o teste do Χ2 de heterogeneidade resultar em um p-valor < 0,05, isso indica diversidade e heterogeneidade entre os estudos. Desta forma, recomenda-se o uso de testes de efeito randômico ou aleatório,21 como o testes de DerSimonian-Laird.15,22

Testes globais de associação foram então utilizados para avaliar a significância da correlação entre o polimorfismo nulo dos genes GSTM1 e GSTT1 e o câncer renal para todos os estudos combinados. Para se estimar o efeito deste polimorfismo gênico no desenvolvimento do carcinoma de células renais, os valores de cada estudo foram combinados com teste de efeito fixo para o gene GSTM1 (p = 0,678) e randômico para o gene GSTT1 (p = 0,0002), utilizando o software BioEstat® 5.0.20

Tanto para teste de efeito fixo quanto para o de efeito randômico, calculam-se as Odds Ratios, seus intervalos de confiança (95%) e os pesos para cada estudo individualmente e combinados, gerando a estimativa de efeito conjunto. Estudos com maior poder estatístico, ou seja, com maior população e maior efeito de intervenção, possuirão maior peso.18 Adicionalmente, os testes elaboram gráficos do tipo forest plot. A vantagem destes gráficos é sumarizar no mesmo espaço todas as informações sobre o efeito e a contribuição de cada estudo para a análise.13

Resultados

Na presente meta-análise, foram selecionados 10 artigos sobre o polimorfismo nulo dos genes GSTM1 e GSTT1 em câncer renal, publicados entre os anos de 1999 a 2013. Cinco artigos foram desconsiderados por avaliarem apenas pacientes, não se enquadrando no tipo de estudo caso-controle.23-26 Somente os estudos que atendiam aos critérios de inclusão e exclusão foram considerados27-36 (Figura 1).

Figura 1 Critérios de identificação, inclusão e exclusão dos estudos da meta-análise. 

O presente estudo contou com 9.188 genotipagens para o polimorfismo nulo dos genes GSTM1 e GSTT1. Um total de 4.595 indivíduos foi avaliado para o polimorfismo do gene GSTM1, com 1.717 (37,4%) de indivíduos com câncer renal (grupo caso) e 2.878 (62,6%) saudáveis (grupo controle).

Para o gene GSTT1, participaram 4.593 indivíduos, com 1.720 (37,4%) que apresentavam câncer renal e 2.873 (62,6%) saudáveis. Para os pacientes oncológicos, o gene GSTM1 estava presente em 857 (49,9%) casos e negativo em 860 (50,1%) e para o gene GSTT1, 1.279 (74,4%) casos foram positivos e 441 (25,6%) foram negativos.

Para os participantes do grupo controle, o gene GSTM1 se revelou positivo em 1.442 (50,1%) dos indivíduos e negativo em 1.436 (49,9%) e para o gene GSTT1, 2.031 (70,7%) eram positivos e 842 (29,3%), negativos. Os dados relativos à genotipagem de GSTM1 podem ser vistos na Tabela 1 e os dados de GSTT1 na Tabela 2.

Tabela 1 Análise do polimorfismo nulo do gene GSTM1 em casos e controles, dos artigos publicados entre os anos de 1999 a 2013 

Caso Controle
N Autor Ano Local GSTM1 + GSTM1 - Total GSTM1 + GSTM1 - Total OR IC 95%
n f (%) n f (%) n f (%) n f (%) Inferior Superior
1 Longuemaux 1999 França 84 48,6 89 51,4 173 94 44,5 117 55,5 211 1,175 0,785 1,758
2 Sweeney 2000 EUA 63 50,0 63 50,0 126 250 49,6 255 50,6 505 1,020 0,690 1,507
3 Buzio 2003 Itália 50 30,3 50 30,3 100 92 46,0 108 54,0 200 1,174 0,726 1,898
4 Wiesenhütter 2007 Alemanha 51 52,0 47 48,0 98 167 51,5 157 48,5 324 1,020 0,646 1,603
5 Karami 2008 Europa 321 51,1 303 48,2 624 454 49,7 433 47,4 887 1,010 0,823 1,240
6 Coric 2010 Sérvia 30 39,5 46 60,5 76 96 52,7 86 47,3 182 0,584 0,339 1,007
7 Martino 2010 Áustria 67 45,6 80 54,4 147 53 47,3 59 52,7 112 0,932 0,570 1,526
8 Salinas-Sánchez 2010 Espanha 76 57,6 57 43,2 133 115 70,6 78 47,9 193 0,904 0,578 1,415
9 Ahmad 2012 Índia 102 52,0 94 48,0 196 116 46,4 134 53,6 250 1,253 0,862 1,823
10 Farouk 2013 Egito 13 29,5 31 70,5 44 5 35,7 9 64,3 14 0,755 1,212 2,690
Combinado 857 49,9 860 50,1 1.717 1.442 50,1 1.436 49,9 2.878 1,015 0,897 1,147

Tabela 2 Análise do polimorfismo nulo do gene GSTT1 em casos e controles, dos artigos publicados entre os anos de 1999 a 2013 

Caso Controle
N Autor Ano Local GSTT1 + GSTT1 - Total GSTT1 + GSTT1 - Total OR IC 95%
n f (%) n f (%) n f (%) n f (%) Inferior Superior
1 Longuemaux 1999 França 148 85,5 25 14,5 173 171 81,0 40 19,0 211 1,375 0,800 2,365
2 Sweeney 2000 EUA 90 71,4 36 28,6 126 411 81,5 93 18,5 504 0,563 0,361 19,390
3 Buzio 2003 Itália 89 89,0 11 11,0 100 165 82,5 35 17,5 200 1,669 0,818 3,406
4 Wiesenhütter 2007 Alemanha 19 19,4 79 80,6 98 59 18,2 265 81,8 324 1,094 0,619 1,934
5 Karami 2008 Europa 499 79,5 129 20,5 628 752 82,4 161 17,6 913 0,828 0,640 1,071
6 Coric 2010 Sérvia 55 72,4 21 27,6 76 130 71,4 52 28,6 182 1,038 0,574 1,877
7 Martino 2010 Áustria 120 81,6 27 18,4 147 89 79,5 23 20,5 112 1,151 0,622 2,128
8 Salinas-Sánchez 2010 Espanha 110 83,3 22 16,7 132 138 84,7 25 15,3 163 0,904 0,487 1,680
9 Ahmad 2012 Índia 125 63,8 71 36,2 196 106 42,4 144 576 250 2,382 1,623 3,494
10 Farouk 2013 Egito 24 54,5 20 45,5 44 10 71,4 4 28,6 14 0,512 0,147 1,789
Combinado 1.279 74,4 441 25,6 1.720 2.031 70,7 842 29,3 2.873 1,081 0,791 1,479

O grupo de pacientes com câncer renal variou entre 44 para ambos os genes36 e 624 indivíduos para o gene GSTM1 e 628 para o gene GSTT1.31 O grupo controle variou entre 14 para ambos os genes36 e 887 indivíduos para o gene GSTM1 e 913 para o gene GSTT1.31

Não foram encontradas associações entre o polimorfismo nulo dos genes GSTM1 (OR = 1,015; IC95% = 0,897-1,147) e GSTT1 (OR = 1,081; IC95% = 0,791-1,479) e o câncer renal.

Os gráficos gerados na meta-análise são do tipo forest plot. Neste tipo de gráfico, cada linha representa um estudo, sendo que a última, no formato de um losango, representa a combinação dos resultados. O resultado de cada estudo é descrito nas formas gráfica e numérica. Na forma gráfica, os quadrados centrais representam o risco relativo (RR) ou a razão de riscos e os traços, os intervalos de confiança (IC). Quando o IC não ultrapassa a linha de nulidade (posição 1.0 no gráfico), pode-se afirmar que o estudo é estatisticamente significante, tanto isoladamente quanto para o valor combinado. Quanto maior for o grupo amostral considerado no estudo, mais estreitos serão os ICs e maiores serão as áreas dos quadrados, evidenciando resultados mais precisos e maior contribuição para a meta-análise.18 Neste contexto, foram gerados dois gráficos, um para o gene GSTM1 (Figura 2) e outro para o gene GSTT1 (Figura 3).

Figura 2 Odds ratios (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC 95%) com limites inferior e superior, para o polimorfismo nulo do gene GSTM1, para todos os estudos, com o teste do Qui-quadrado de heterogeneidade não significativo (uso do teste de Mantel-Haenszel). 

Figura 3 Odds ratios (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC 95%) com limites inferior e superior, para o polimorfismo nulo do gene GSTT1, para todos os estudos, com o teste do Qui-quadrado de heterogeneidade significativo (uso do teste de DerSimonian-Laird). 

Discussão

Diferentes estudos sobre o polimorfismo nulo dos genes GSTM1 e GSTT1 em vários cânceres tiveram resultados díspares. A ausência de correlação entre o polimorfismo foi relatada em câncer de pulmão37 e no carcinoma de células renais.24-26,29,38 Por outro lado, outros estudos sugerem associação de ambos ou de apenas um dos polimorfismos em questão no câncer de cabeça e pescoço,39 no câncer de próstata,40 no câncer de mama,41 no câncer uterino42 e em hepatocacinomas.43

Várias meta-análises, buscando a associação dos genótipos nulos dos genes GSTM1 e GSTT1 no contexto de diferentes cânceres, foram encontradas na literatura especializada.

Gong et al.40 avaliaram, por meio de meta-análise, a associação do polimorfismo nulo dos genes GSTM1 e GSTT1 em câncer de próstata. Concluíram que indivíduos com o genótipo GSTM1-nulo e com o genótipo duplamente nulo para os dois genes em questão apresentam risco elevado de desenvolver o câncer de próstata. Por outro lado, o genótipo GSTT1-nulo isoladamente não se mostrou significativo para a gênese das neoplasias que acometem a próstata. Liu et al.,44 também por meio de meta-análise, chegaram a conclusões semelhantes.

Outra meta-análise,42 avaliando o mesmo polimorfismo dos genes GSTM1 e GSTT1 em câncer cervical, concluiu que os genótipos nulos isoladamente e em conjunto estavam associados ao risco significativamente aumentado de desenvolver o câncer uterino. Adicionalmente, o mesmo estudo avaliou duas interações entre os genes e questões ambientais, tais como, o hábito de fumar e a infecção pelo HPV. Neste contexto, não encontraram nenhuma associação entre os polimorfismos em questão e estas interações genes-ambiente.

Em estudo mais recente,43 uma meta-análise foi realizada na população chinesa, com intuito de investigar a suscetibilidade ao carcinoma hepatocelular com o polimorfismo nulo das GSTs. Os autores sugeriram que ambos os polimorfismos genéticos nulos de GSTM1 e GSTT1 estão associados com o aumento do risco de carcinoma hepatocelular na população chinesa.

Utilizando a mesma linha de investigação, com meta-análise, Tang et al.45 analisaram o impacto do polimorfismo nulo das principais GSTs no desenvolvimento da leucemia aguda em crianças. Os autores associaram o polimorfismo nulo de GSTM1 com o risco aumentado de desenvolver a leucemia aguda pediátrica, mas a mesma associação não foi encontrada para o GSTT1-nulo.

Em estudo semelhante ao nosso, Yang et al.10 avaliaram, por meio de meta-análise, o polimorfismo nulo de três genes das glutationa S-transferases: GSTM1, GSTT1 e GSTP1. Os autores alcançaram conclusões semelhantes às aqui apresentadas, ou seja, não associaram o polimorfismo nulo de nenhum destes três genes com o risco de desenvolver o carcinoma de células renais. Outra meta-análise, com o mesmo tema, também não encontrou associação entre os polimorfismos isolados, mas a análise da interação entre GSTM1 e GSTT1 apontou associação significativa entre o genótipo duplamente nulo e o câncer renal.46 Finalmente, Liu et al.47 investigaram, por meta-análise, o papel isolado do polimorfismo nulo de GSTM1 em neoplasias renais e não encontraram associação.

As meta-análises em geral sempre apresentam limitações importantes, decorrentes, especialmente, do agrupamento de estudos realizados em locais, épocas e metodologias distintas. Outra limitação desta meta-análise diz respeito ao número de estudos agrupados. Quanto maior o número de estudos agrupados, maior será o grupo amostral, e mais confiáveis serão os resultados e as conclusões da meta-análise. Poucos estudos agrupados, comumente, se associam a importantes limitações de dados, levando a problemas insolúveis no contexto das meta-análises, como: limitações étnicas, carência de variáveis importantes em oncologia, como, por exemplo, as variáveis de exposição ambiental e de hábitos de vida.

Conclusão

Os resultados da presente meta-análise sugerem que os dois polimorfismos genéticos nulos estudados em GSTM1 e GSTT1 não estão associados ao risco do desenvolvimento de câncer renal. Parece que os polimorfismos em questão apresentam papel limitado, se é que existe alguma contribuição efetiva, no desenvolvimento dos tumores renais. Sugerimos a realização de outras meta-análises com a ampliação significativa do número de estudos sobre o tema e com o detalhamento de variáveis importantes no contexto da oncologia renal para fortalecer os dados estatísticos e clarear as conclusões discordantes.

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