Introdução

A doença de Chagas mantém-se como sério problema mundial, econômico e de saúde pública, endêmico na América do Sul e emergente na Europa e nos Estados Unidos¹. A Organização Mundial de Saúde (OMS), para 2013, estimou entre 7 a 8 milhões de pessoas cronicamente infectadas pelo Trypanosoma cruzi no mundo, a maioria em 21 países da América Latina, dentre os quais, mais de 30% desenvolvem alterações cardíacas, mais de 10% consequências digestivas e neurológicas². Adicionalmente, a OMS estimava 25 milhões de pessoas em risco de contrair a doença³.

No Brasil, as estimativas dão conta de algo entre 2 a 3 milhões de infectados⁴, o que a coloca como terceira causa de doenças parasitárias após a esquistossomose e a malária, e quarta causa de maior dano dentre as doenças transmissíveis na América³.

Na fase aguda da doença de Chagas, acometimento cardíaco pode ocorrer em até 90% dos casos⁵. Decorridas seis a oito semanas, há recuperação do quadro na grande maioria dos pacientes⁶.

Na fase indeterminada, a infestação só é diagnosticada por testes sorológicos ou parasitológicos, já que não existe evidência de dano orgânico. Envolvimento cardíaco subclínico pode ser evidenciado por exames complementares em alguns pacientes⁷. Sintomas se desenvolverão na fase crônica, longo tempo após a primeira infestação, sendo o envolvimento cardíaco responsável em grande parte pela redução da expectativa de vida⁷.

Diversas hipóteses fisiopatológicas têm sido implicadas no dano miocárdico, variando desde a agressão direta pelo parasita^{1 , 8}, disautonomia simpática e parassimpática⁹, alterações microvasculares coronarianas⁹ e até processos autoimunes¹⁰.

A indefinição da fisiopatologia dificulta o diagnóstico e, consequentemente, a instituição de tratamento precoce aos pacientes com miocardiopatia chagásica¹¹. Por esses motivos, e porque a mortalidade por miocardiopatia chagásica está intimamente relacionada ao grande envolvimento do órgão⁸, torna-se importante identificar marcadores prognósticos relacionados à pior evolução¹².

Este artigo tem por objetivo avaliar, de forma sistemática, os perfis clínico e ecocardiográfico de pacientes com cardiopatia chagásica crônica, que possam estar relacionados com pior prognóstico e mortalidade.

A revisão sistemática da literatura foi realizada a partir das bases de dadosMedical Literature Analysis and Retrieval System Online(MedLine) via PubMed, Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LiLacs) e Scientific Electronic Library Online (SciELO). Empregando os descritores: echocardiography, mortality e Chagasdisease, adotaram-se como critérios de inclusão dos estudos: serem originais; terem como sujeitos de pesquisa indivíduos com diagnóstico de doença de Chagas; abordarem métodos diagnósticos ou prognósticos da miocardiopatia chagásica: detalharem critérios de inclusão, exclusão e descontinuação (quando pertinentes) claros; e objetivos para definição dos sujeitos da pesquisa, independentemente de sexo. A busca não foi limitada por período e por idioma. Foram excluídos artigos em duplicidade, os que contemplavam intervenções, os que foram realizados em pacientes na faixa etária de zero a 10 anos e em animais, os experimentos in vitro, os relatos de caso e os editoriais.

A seleção dos artigos foi realizada respeitando-se três etapas. Na primeira, foi realizada leitura dos títulos. Foram excluídos aqueles que não se enquadravam em qualquer dos critérios de inclusão do estudo. Na segunda etapa, foi realizada a leitura dos resumos dos estudos selecionados na primeira etapa e, da mesma forma, foram excluídos aqueles que não se adequavam pelo menos a um dos critérios de inclusão. Na terceira etapa, todos os estudos não excluídos nas anteriores foram lidos na íntegra para seleção dos que seriam incluídos nesta revisão.

Na base de dados MedLine, via PubMed, cruzando-se os descritores, foram encontrados 52 artigos, dos quais: 13 foram excluídos pelo título e oito na leitura dos resumos. Os 31 artigos restantes foram lidos na íntegra e 12 foram excluídos, sendo 19 incluídos na revisão. Nas bases de dados SciELO e LILACS, foram localizados 30 artigos, dos quais seis foram excluídos na leitura dos resumos e 11, após leitura do artigo, destes um era repetido, do que resultou serem selecionados 12 artigos. Dessa feita, 31 artigos integram esta revisão, publicados entre 1991 e 2012 (Figura 1).

Figura 1 Fluxograma do número de artigos encontrados e selecionados após aplicação dos critérios de inclusão e exclusão 

Para melhor apresentação dos resultados, optou-se por classificar metodologicamente os artigos selecionados pelas variáveis: autor, ano, país, tamanho amostral, média de idade dos sujeitos da pesquisa, presença de critérios de seleção dos sujeitos (inclusão e exclusão) de grupo de comparação e resultados (Quadro 1).

Resultados

Em relação à distribuição temporal, houve predominância marcante das publicações nos últimos dez anos, sendo localizadas apenas duas publicações da penúltima década (1990-1999)^{13 - 14}. Outro ponto relevante a ser considerado é a absoluta hegemonia de trabalhos realizados no Brasil (77% dos incluídos nesta revisão)^{4 , 6 - 9 , 11 - 12 , 14 - 19 , 21 - 26 , 28 - 36 , 38 , 40 - 43}. Dentre os cinco trabalhos realizados em outros países, três foram realizados na América Latina^{13 , 20 , 27} e dois na Europa^{37 , 39}.

No que diz respeito ao emprego de grupos de comparação, observou-se que em 18 (58%) artigos os autores assumiram o desenho de comparação entre grupos^{8 , 13 - 18 , 21 , 24 , 26 - 27 , 31 , 35 , 37 , 33 , 40 - 41 , 43}. É interessante também assinalar o predomínio de pacientes adultos sujeitos dos estudos selecionados, tendo apenas um trabalho incluído chagásicos na adolescência²³. Quanto aos temas abordados, 10 artigos contemplaram fatores prognósticos de mortalidade e de risco de progressão da doença empregando ecocardiografia^{13 , 19 , 22 - 23 , 26 , 28 , 30 , 32 , 35 - 36}, cinco estudos analisaram a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)^{20 , 25 , 29 , 34 , 39}, isoladamente ou integrando conjuntos de fatores prognósticos, sete avaliaram a função diastólica e sistólica ventricular com Doppler tissular^{15 - 17 , 27 , 33 , 36 , 40}, cinco abordaram concentrações do peptídeo natriurético cerebral (BNP)^{21 , 24 , 29 , 31 , 37}, uma pesquisa analisou o valor prognóstico da concentração de troponina¹⁸, um trabalho avaliou dissincronia ventricular³⁸, dois estudos abordaram disautonomia cardíaca^{14 , 41}, dois estudos empregaram ecocardiografia bidimensional com avaliação da deformação ventricular (strain, strain rate e twisting)^{33 , 42} e um estudo concentrou-se nos fatores pró-inflamatórios e pró-trombóticos em chagásicos⁴³.

Discussão

A predominância de publicações nos últimos dez anos pode estar relacionada ao fato de, em décadas passadas, o prognóstico para doença de Chagas depender quase que exclusivamente de preditores clínicos de mortalidade, que podiam ser avaliados exclusivamente no seguimento desses pacientes. Significa dizer que o processo preventivo estava restrito ao nível terciário, quando o tratamento visava apenas à melhoria da qualidade de vida, pois todo o espectro da miocardiopatia estava instalado⁷. Com o desenvolvimento tecnológico dos aparelhos de ultrassonografia, que permitem realização de exames mais detalhados, capazes de fornecer informações valiosas sobre a fisiopatologia e o prognóstico da miocardiopatia chagásica e estabelecer a correlação hemodinâmica, os estudos puderam ser mais abrangentes.

Quanto à quase hegemonia de estudos realizados na América do Sul, notadamente no Brasil, uma possível explicação é o país se constituir em verdadeiro celeiro de centros especializados e de pesquisadores, que, ao longo de décadas, têm se dedicado à pesquisa sobre doença de Chagas, principalmente no concernente aos fatores que, associados ou não, podem estar envolvidos com pior prognóstico ou aumento da mortalidade. Dentre estes estão Rassi Jr e cols.²⁶, Nunes e cols.^{19 , 30 , 32 , 35 - 36 , 40}, Marin-Neto¹⁴, Barbosa²⁸, Barbosa e cols.²⁹.

Outra possível explicação para o aumento de publicações na última década foi a propagação do T. cruzi para além dos limites das Américas do Sul e Central. A imigração de latino-americanos fez com que fossem diagnosticados pacientes na forma indeterminada, doadores de sangue, especialmente na Europa³⁹, despertando preocupação dada a frequência com que a miocardiopatia chagásica passou a se constituir em causa importante de diagnóstico em serviços de saúde, não habituados ao manejo desses pacientes³⁹. Essa preocupação também é verificada em outros países, especialmente com o objetivo de propiciar prevenções primária e secundária da doença²⁶.

Os estudos com comparação de grupos^{13 - 18 , 21 , 24 , 26 - 27 , 31 , 33 , 35 , 37 , 40 - 41} tiveram por objetivo avaliar aspectos clínicos e hemodinâmicos, evolutivos da miocardiopatia chagásica, enquanto que aqueles dedicados à identificação de características morfológicas e funcionais relacionadas ao prognóstico e à mortalidade não empregaram essa metodologia^{19 - 20 , 22 - 23 , 25 , 28 - 30 , 32 , 34 , 36 , 38 - 39}. A identificação do predomínio de publicações para investigação de pacientes em idade adulta (entre terceira e quarta décadas de vida), quando comparadas àquelas envolvendo adolescentes, parece se justificar pela fisiopatologia da doença. Na fase crônica, a sintomatologia de acometimento de órgãos mais frequentemente se manifesta decorridos 10 a 30 anos da primeira infestação. Daí decorre ser mais rara a miocardiopatia chagásica em adolescentes, para os quais é a fase aguda a mais frequente nos estudos epidemiológicos²³. É pertinente ressaltar também que, nos casos de transmissão vertical da doença, crianças e adolescentes podem apresentar sinais de acometimento cardíaco precoce, porém estes casos têm sido motivo de subnotificação, reforçando a escassez de casos também na adolescência²³.

Além do acometimento de adultos jovens, a miocardiopatia chagásica crônica constitui-se um grave problema de saúde pública por ser uma das principais causas de insuficiência cardíaca e apresentar alta taxa de mortalidade²³. Esse fato, que persiste um século depois da primeira descrição da doença, tem motivado diversos estudos sobre fatores prognósticos de mortalidade e de risco de progressão da doença, dentre os quais 10 integram essa revisão^{10 , 17 , 19 - 20 , 23 , 25 , 27 , 29 , 31 , 37}. Todos esses estudos reconhecem a importância de identificar a etiologia chagásica da insuficiência cardíaca, dado seu papel destruidor e avassalador decorrente da miocardite incessante, acarretada pela fibrose extensa miocárdica, bem como responsável pelas arritmias ventriculares complexas, que podem explicar pior prognóstico dos pacientes chagásicos quando comparados a doentes com miocardiopatia dilatada primária^{13 , 34}.

Ratificando a importância do diagnóstico etiológico da insuficiência cardíaca no contexto da doença de Chagas, outro trabalho, comparando 224 pacientes com miocardiopatia chagásica a 63 com miocardiopatia dilatada idiopática, mostrou que apenas a identificação da etiologia chagásica conferiu mau prognóstico aos pacientes com insuficiência cardíaca, independentemente de dados clínicos e ecocardiográficos³⁵.

Além da insuficiência cardíaca, outros estudos têm demonstrado que o comprometimento ventricular direito pode ser útil para estratificação de risco da miocardiopatia chagásica. O índice de desempenho miocárdico (índice de Tei), avaliado através do ecocardiograma, adiciona informação prognóstica significante e permite análise das funções sistólica e diastólica do ventrículo direito, útil e eficaz, em pacientes com cardiopatia chagásica³⁰. Outro índice empregado para avaliação da função sistólica do ventrículo direito é a excursão sistólica da válvula tricúspide (TAPSE), capaz de fornecer informações mais seguras³³. Assim, as características morfofuncionais do ventrículo direito foram também alvo de estudo, incluindo 74 pacientes¹⁹, com comprovação de que tais alterações se associam ao envolvimento significante do ventrículo esquerdo e da hipertensão pulmonar, contribuindo para pior prognóstico dos chagásicos, e também atuando como determinante independente da redução da capacidade de exercício³⁶. Dentre as alterações ventriculares esquerdas, a presença de aneurisma apical, redução da função ventricular esquerda e extrassístoles ventriculares também atuaram como preditores de mau prognóstico²⁸, associado ao aumento do volume atrial esquerdo, independentemente dos dados clínicos e dos parâmetros ecocardiográficos convencionais^{20 , 22 , 32}. As anormalidades de movimentação da parede do ventrículo esquerdo de pacientes com função sistólica global normal mostraram-se preditor da deterioração da função ventricular em chagásicos com ECG normal e sem sintomas ou sinais físicos²⁵.

A avaliação de diversos índices mutuamente relacionados demonstra seu potencial na determinação de fatores prognósticos de mortalidade e de risco de progressão da doença²⁷, tal como foi enfatizado no trabalho de Rassi Jr e cols.²⁶, no qual foram descritos seis fatores de risco e atribuída pontuação para compor um escore simples e validado. Deve-se ressaltar que tal escore foi gradativamente acrescido por outros fatores identificados por ecocardiografia e por Doppler tissular. O Doppler tissular em anel mitral, modalidade ecocardiográfica consagrada de avaliação das funções diastólica e sistólica ventricular, evidenciou anormalidades precoces da contratilidade miocárdica^{15 - 17}, possibilitando, dessa forma, um planejamento cardiológico prévio, no que concerne à instituição de medidas precoces de preservação da função ventricular esquerda. Mostrou-se também eficiente em predizer a capacidade funcional sistólica de ventrículo direito, correlacionada ao pico do volume de oxigênio, independentemente da influência de gênero e idade ou de outros parâmetros ecocardiográficos³⁶. Adicionalmente, a razão E/E' apresentou alto valor prognóstico de mortalidade para pacientes com disfunção ventricular esquerda discreta ou moderada⁴⁰. Constitui-se o Doppler tissular em um modo fácil e reprodutível de avaliação sistólica e diastólica, que deve ser cada vez mais difundido, devido a se mostrar superior à ecocardiografia convencional¹⁷, na identificação de anormalidade contrátil global, especialmente em pacientes na forma indeterminada da doença de Chagas e com ECG normal¹⁵.

Outros estudos buscaram a determinação de marcadores prognósticos da função cardíaca em chagásicos. Dentre eles, o BNP, neuro-hormônio de origem específica cardíaca, foi tema de cinco estudos, com o objetivo de relacionar sua concentração à disfunção cardíaca^{21 , 24 , 29 , 31 , 37}, apresentando resultados discordantes.

Talvani e cols.²¹, correlacionando a concentração do BNP aos índices da função ventricular em pacientes chagásicos, comprovaram que, por ser um método simples, rápido, relativamente barato, deve ser empregado para o diagnóstico da insuficiência cardíaca nestes pacientes, para identificação do aumento de risco de arritmias graves, morte súbita e redução do tempo de vida. Adicionalmente, recomendaram a adoção do ponto de corte menor que 60 pg/mL para caracterização de pacientes com baixo risco de miocardiopatia chagásica grave, para os quais a ecocardiografia não seria necessária. Estudo realizado em 2005, entretanto, apesar de confirmar a correlação entre altas concentrações de BNP e comprometimento cardíaco em chagásicos, não a confirmou quando considerou a fração de ejeção. Essa pesquisa comprovou que indivíduos na forma indeterminada da doença de Chagas apresentavam níveis séricos de BNP semelhantes aos da população geral, ou seja, não contribuiria para o diagnóstico dessa forma clínica²⁴.

Estudos posteriores, entretanto, enriqueceram o valor da determinação do BNP em pacientes chagásicos, assim como se contrapuseram a esses resultados. Demonstraram que a avaliação das funções sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo e da pressão atrial direita, em conjunto com os níveis séricos de BNP, ajuda a estratificar o risco do surgimento de eventos cardiovasculares, facilitando o diagnóstico da miocardiopatia chagásica^{21 , 29 , 31}. Alguns estudos contrapuseram-se aos achados de Melo e cols.²⁴, ao identificarem forte correlação entre concentração de BNP e fração de ejeção²⁹, bem como na validade do BNP para identificar pacientes na forma indeterminada da doença de Chagas³⁷. As diferenças entre os achados podem ser atribuídas ao aumento da sensibilidade e da especificidade do teste para determinação do BNP, verificado a partir de 2006, em resposta à utilização em larga escala, em diversos países.

Considerando a doença de Chagas no contexto das doenças inflamatórias, outro biomarcador de dano do músculo cardíaco foi avaliado em chagásicos - a troponina I. Em chagásicos, o aumento da concentração da troponina I foi identificado nas formas crônica e indeterminada, possibilitando detecção precoce da inflamação miocárdica e, consequentemente, prevenção secundária para este dano¹⁸. Os estudos mais recentes têm buscado marcadores prognósticos do grau de dano miocárdico e, consequentemente, risco de morte, baseados em processos fisiológicos. Nesse contexto, um estudo abordou a dissincronia ventricular³⁸, enquanto que outro⁴¹ buscou atualizar a disautonomia cardíaca, cuja importância em chagásicos já havia sido ressaltada em 1998¹⁴.

Quanto à dissincronia em miocardiopatia chagásica, uma coorte empregando ecocardiografia identificou alta prevalência intraventricular e moderada, interventricular, bem como considerou que, apesar da alta prevalência, esse fenômeno pode não afetar o prognóstico porque independe da alteração do QRS. A importância dessa constatação é que a dissincronia, sendo uma alteração segmentar secundária à presença de áreas de fibrose associadas ao processo inflamatório difuso crônico, não se comporta como fator de risco. No entanto os autores deixam em aberto o valor da dissincronia e sugerem estudos com maior amostra para que a avaliação de pior prognóstico possa ser enriquecida com outros fatores³⁸.

Em 1998, Marin-Neto e cols.¹⁴, partindo da premissa de que a forma digestiva da doença de Chagas é caracterizada por uma disfunção autonômica, essencial para o desenvolvimento do megaesôfago e do megacolón, admitiram que essa disfunção poderia estar envolvida nas alterações ventriculares da miocardiopatia chagásica. Empregando angiografia marcada com Tc^(99m), foi avaliada a função autonômica cardíaca, demonstrando que pacientes com a forma digestiva apresentavam acentuado dano cardíaco parassimpático e disfunção ventricular direita em ausência de disfunção ventricular esquerda diagnosticada. No entanto, a disautonomia cardíaca estava ausente nas formas indeterminadas, mesmo em presença de envolvimento ventricular direito similar¹⁴. A importância desse estudo foi pioneiramente demonstrar a possibilidade de a presença de envolvimento ventricular direito grave poder se constituir na única disfunção cardíaca em chagásicos crônicos assintomáticos e sem qualquer outro sinal clínico de comprometimento cardíaco¹⁴.

Quatorze anos depois, período em que a ecocardiografia foi aprimorada pelo desenvolvimento tecnológico dos aparelhos e dos programas (software), permitindo avaliação precoce dos distúrbios morfofuncionais, a função autonômica cardíaca na miocardiopatia chagásica crônica assintomática voltou a ser investigada, agora com maior detalhamento⁴¹.

A disfunção autonômica cardíaca, caracterizada por depressão pronunciada da modulação autonômica da variabilidade da frequência cardíaca, com balanço vagossimpático preservado, foi constatada independentemente da posição ortostática do paciente. A associação da disfunção autonômica com a normalidade da maioria das variáveis ventriculares ecocardiográficas sugere que a disautonomia deve ser um fenômeno primário, que pode preceder as alterações mecânicas ventriculares. Dessa feita, sua avaliação pode se constituir em precursor da disfunção ventricular⁴¹.

Recentemente, novas ferramentas ecocardiográficas têm sido empregadas para permitir diagnóstico mais precoce das alterações ventriculares em pacientes chagásicos, posto que, embora a ecocardiografia seja considerada adequada para análise da contratilidade ventricular e da função miocárdica regional, ela não permite avaliar a deformação ventricular. A ecocardiografia bidimensional X-strain é uma técnica de fácil aplicação, que possibilita diferenciar a deformação passiva da ativa das paredes da cavidade ventricular, pela avaliação da deformação longitudinal e tangencial. Del Castillo e cols.³³, empregando X-strain e a determinação do strain rate, demonstraram a presença de redução significativa da porcentagem de deformação e da taxa de deformação da parede ínfero-lateral do ventrículo esquerdo de pacientes chagásicos, principalmente nas porções média e apical, região em que incidem as alterações segmentares da contratilidade, observadas na forma cardíaca da doença de Chagas.

Esse estudo⁴² foi ampliado com o uso da técnica speckle traking, a qual permite a determinação da rotação basal e apical do miocárdio, bem como do twisting, ou seja, da diferença angular resultante da rotação da região apical no sentido horário e da basal, no sentido anti-horário, durante a sístole ventricular. Esses novos parâmetros ecocardiográficos foram empregados⁴² na diferenciação de pacientes chagásicos comparados àqueles com hipertrofia ventricular esquerda. Ao identificar redução dostrain longitudinal global, do strainradial, do twisting e da rotação miocárdica em pacientes com miocardiopatia chagásica, e aumento destes parâmetros na hipertrofia ventricular, os autores⁴² recomendaram o emprego de tal modalidade como ferramenta de diferenciação.

Além da busca de novas metodologias para avaliação da função cardíaca, tem-se investigado a relação entre atividade inflamatória e pró-trombótica na cardiopatia chagásica, na tentativa de melhor caracterizar a doença para que se possa evoluir no cuidado a esses pacientes⁴³. Tais pesquisas são relevantes para a elucidação dos danos da miocardiopatia chagásica crônica, contribuindo para que não mais esteja incluída no grupo de doenças negligenciadas, já que, decorridos 100 anos de sua descoberta, ainda é um sério problema de saúde pública. A cardiopatia chagásica crônica ainda conduz os indivíduos à insuficiência cardíaca como via final da doença, incapacitando-os para o trabalho e para a vida, aumentando os gastos públicos, notadamente com invalidez para a vida produtiva, cardioestimulação (marca-passos, cardioversores-desfibriladores implantáveis e ressincronizadores cardíacos), terapêutica medicamentosa e transplante cardíaco.

As evidências apresentadas nessa revisão permitem afirmar que a possibilidade do diagnóstico etiológico precoce da miocardiopatia chagásica crônica tem aumentado ao longo do tempo, permitindo antever a redução da mortalidade de tais pacientes. Ao comprovar que o comprometimento ventricular, não apenas esquerdo como se tem enfatizado, mas também direito, ocorre desde a fase indeterminada da doença, quando a sintomatologia é discreta e não inviabiliza as atividades de vida diária dos pacientes, abrem-se novos horizontes que podem se traduzir no prolongamento da vida com qualidade. Os novos métodos de avaliação cardíaca para detalhamento do comprometimento ventricular, associados ao emprego de escores prognósticos de risco de morte, no futuro, tenderão a ser incorporados à rotina cardiológica, facilitando o diagnóstico diferencial da miocardiopatia chagásica ainda inicial.