Prevalência de infecção oral e orofaríngea pelo HPV em estudos na população brasileira: revisão sistemática

Prevalência de infecção oral e orofaríngea pelo HPV em estudos na população brasileira: revisão sistemática

Autores:

Leandro Luongo de Matos,
Giuliana Angelucci Miranda,
Claudio Roberto Cernea

ARTIGO ORIGINAL

Brazilian Journal of Otorhinolaryngology

versão impressa ISSN 1808-8694versão On-line ISSN 1808-8686

Braz. j. otorhinolaryngol. vol.81 no.5 São Paulo set./out. 2015

http://dx.doi.org/10.1016/j.bjorl.2015.04.001

Introdução

Papilomavírus (HPV) é uma das causas mais comuns de infecções sexualmente transmissíveis. O HPV é classificado como de alto risco (ou oncogênico), quando apresenta associação com malignidades, ou de baixo risco (ou não oncogênico), quando relacionado a doenças benignas.1 A relação entre infecções pelo HPV (especialmente dos tipos 16 e 18) e câncer anogenital já está bem estabelecida. Na última década, também já foram estabelecidas as relações entre HPV e carcinoma de células escamosas (CCE) de cabeça e pescoço (CCECP), especialmente em pacientes mais jovens não portadores dos fatores de risco clássicos (tabaco e abuso de álcool).2

A incidência de CCECP vem aumentando em todo o mundo, inclusive no Brasil; e o papel da infecção pelo HPV em sua carcinogênese pode explicar tal tendência.3 Uma meta-análise previamente publicada, realizada na década de 1990 com 4.680 amostras, reportou uma prevalência de 10% na mucosa normal, um percentual significativamente menor do que para leucoplasia (22,2%) e CCE oral (46,5%).4 No entanto, não existe evidência conclusiva em relação à prevalência de infecções orais ou faríngeas pelo HPV na população brasileira. Os estudos já publicados utilizam diversos métodos, seja na coleta das amostras, seja na detecção do HPV, o que eventualmente gera resultados discrepantes.5

Portanto, o objetivo do presente estudo foi determinar o percentual de infecção pelo HPV na população brasileira, com base em uma revisão sistemática de artigos publicados.

Método

Ética

O presente estudo não foi submetido ao Conselho de Ética das instituições envolvidas por ser uma revisão sistemática, exclusivamente com artigos publicados.

Estratégia de busca e critérios de inclusão

Dois autores realizaram buscas nos seguintes bancos de dados eletrônicos: Medline, The Cochrane Library, Embase, Lilacs (Latin American and Caribbean Health Sciences) e Scielo.

A busca levou em conta artigos publicados até dezembro de 2014 em português, espanhol e inglês. Utilizamos uma ampla estratégia de busca para evitar viéses de publicação e para avaliar estudos voltados apenas para infecções orais e/ou orofaríngeas pelo HPV na população brasileira.

Foram empregados os seguintes títulos e palavras-chave do Medical Subject Heading: "human papillomavirus" e "Brazil" e "mouth" OU "human papillomavirus" e "Brazil" e "oropharynx" ("papilomavírus humano" e "Brasil" e "boca" OU "papilomavírus humano" e "Brasil" e "orofaringe"). As listas de referências de artigos previamente obtidos também foram manualmente analisadas, para que outros estudos relevantes pudessem ser identificados para inclusão na presente pesquisa.

Critérios de exclusão

Artigos não redigidos em português, espanhol ou inglês, ou para os quais não foi possível recuperar o texto integral, foram excluídos da busca. Também foram excluídos aqueles artigos que não continham dados, ou com dados insuficientes com relação à identificação do HPV. Artigos oriundos de uma mesma instituição e realizados pelo mesmo grupo de autores foram avaliados para superposição de intervalos de tempo dos estudos; no caso de haver repetição de informações, os dados duplicados foram excluídos, sendo analisados os dados provenientes do conjunto mais completo de achados. Outros critérios de exclusão foram: artigos com inclusão de pacientes com teste positivo apenas para HPV oral ou orofaríngeo; artigos baseados em população pediátrica, animais ou linhagens celulares; artigos de revisão, relatos de casos ou estudos de séries de casos; presença de HPV em outras localizações que não a boca e/ou orofaringe; artigos que não tiveram HPV como objeto de estudo; estudos com populações não brasileiras; ou estudos multicêntricos que impossibilitaram a identificação do HPV na população brasileira.

Extração de dados

Todos os dados foram extraídos por dois autores independentes; para tanto, foi utilizado um formulário de registro de dados criado para essa finalidade, com inclusão de: cidade e estado, características da população, datas de obtenção da amostra, tipo de material coletado (inclusão em parafina, tecido fresco e/ou coleta por raspado da mucosa) e sublocalização (boca e/ ou orofaringe), idade, tabagismo, consumo de álcool, gênero, tecnologia utilizada para detecção do HPV (reação em cadeia de polimerase - RCP, hibridização in situ e/ou imuno-histoquímica - IHQ) e identificação do HPV, geral e específica (HPV16 e/ou HPV18). Qualquer discrepância porventura surgida foi resolvida por discussão e consenso entre os dois autores.

Análise dos dados

Inicialmente, para facilitação da análise, os artigos foram organizados nos seguintes grupos: (1) infecção oral ou orofaríngea pelo HPV em pacientes saudáveis; (2) infecção oral ou orofaríngea pelo HPV em pacientes com lesões benignas ou pré-malignas; (3) infecções na cavidade oral pelo HPV e/ou carcinoma de células escamosas (CCE) de orofaringe; (4) infecção oral ou orofaríngea pelo HPV em que pacientes ou seus parceiros apresentavam infecções genitais pelo HPV; (5) infecção oral ou orofaríngea pelo HPV em pacientes imunodeficientes.

Para a análise estatística, os dados sobre o HPV foram categorizados nos seguintes grupos: pacientes saudáveis, pacientes imunodeficientes, pacientes de alto risco (com infecções genitais pelo HPV ou parceiros infectados), pacientes com lesões benignas, pacientes com lesões pré-malignas (displasia, leucoplasia ou eritroplasia) e pacientes com carcinoma de células escamosas (CCE de cavidade oral ou orofaringe). Utilizamos o programa Microsoft Excel (Microsoft Corp.(r), Redmond, WA) para a tabulação dos dados e cálculos da média ponderada, frequência e intervalo de confiança de 95% (IC95). O programa SPSS(r) versão 17.0 (SPSS(r) Inc.; Illinois, EUA) para regressões logísticas foi usado com o objetivo de avaliar o risco de infecção pelo HPV em cada grupo, com cálculo dasodds ratios (OR) e dos ICs 95%. Em todas essas análises, a probabilidade da ocorrência de um erro α ou do tipo I foi considerada como inferior a 5% (p < 0,05).

Resultados

Com o uso da estratégia estabelecida para a busca e aplicação dos critérios de inclusão, identificamos 84 resumos (fig. 1). O número de artigos excluídos foi: estudos com sublocalizações além da boca ou orofaringe (13), artigos sem estudo de HPV (7), estudos de populações pediátricas (5), estudos de casuística (4), dados inalcançáveis (4), amostras não humanas (3), relatos de casos ou séries de estudos de casos (3), artigos de revisão (2) e estudos de populações não brasileiras (1). Com base nesses critérios, 42 artigos5 46 foram incluídos na revisão sistemática (tabela 1). Observou-se que a maioria dos estudos foi publicada na última década, com amostras da cavidade oral.

Tabela 1 Dados demográficos de populações e amostras coletadas nos estudos incluídos na revisão 

O Brasil é uma grande nação, com uma população de aproximadamente 200 milhões de habitantes. Os artigos estudados foram provenientes de todo o país, com concentrações nas capitais dos estados e nas regiões mais desenvolvidas (p. ex., Região Sudeste, sobretudo o estado de São Paulo, fonte de 61,9% dos estudos), conforme ilustra a figura 2.

Figura 1 Fluxograma da seleção dos artigos. 

Dados demográficos

Oito artigos (19%) avaliaram infecção oral ou orofaríngea pelo HPV em pacientes saudáveis, dois (4,8%) analisaram exclusivamente situações de HPV de pacientes com lesões orais benignas ou pré-malignas, 22 (52,4%) analisaram pacientes com CCE (estudos comparativos ou populacionais), oito (19%) estudaram especificamente infecções orais ou orofaríngeas pelo HPV em pacientes com infecções ou lesões genitais pelo HPV ou com parceiros infectados, e dois manuscritos (4,8%) estudaram pacientes imunodeficientes (com anemia de Fanconi e HIV).

Trinta e quatro artigos (80,9%) continham dados demográficos que estão listados na tabela 2. Foi possível observar que a média ponderada para idade foi mais alta no grupo com CCE (59 anos), comparativamente aos demais grupos (30- 36 anos). Da mesma forma, o uso de tabaco e o consumo de álcool eram elevados nesses pacientes.

Tabela 2 Características clínicas de pacientes dos estudos incluídos (quando obtidos de artigo original) 

Status oral/orofaríngeo de papilomavírus humano

Os 42 artigos abrangiam 4.066 pacientes recrutados. Observamos que infecções orais ou orofaríngeas pelo HPV foram identificadas em 738 pacientes (18,2%; IC95 17,6-18,8), variando entre 0,0-91,9%. A identificação do HPV foi realizada com o uso de RCP em 90,5% dos estudos e por hibridizaçãoin situ nos demais.

Figura 2 Distribuição dos artigos segundo cidades e estados brasileiros. 

A tabela 3 lista a prevalência geral para HPV e também para HPV 16, HPV 18 e HPV 16/18. Observamos que os percentuais mais altos de infecção pelo HPV ocorreram em pacientes com lesões orais e em indivíduos pertencentes a grupos de alto risco (pacientes com lesões genitais ou parceiros infectados). Também foi possível notar que a população saudável apresentava um percentual muito baixo de infecção pelo HPV (6,2%; IC95 5,-6,7).

Estimamos o risco de infecção pelo HPV para cada subgrupo (tabela 4). Ficou evidente que, quando comparado à população saudável, o risco de infecção pelo HPV era aproximadamente 1,5-9,0 vezes maior, sobretudo em pacientes com imunodeficiência, com lesões orais e com CCE. Os percentuais dos tipos oncogênicos mais conhecidos (HPV 16 e/ou 18) também mostram esse risco aumentado.

Tabela 3 Situação de HPV em cada subgrupo 

Tabela 4 Risco de infecção pelo HPV em cada subgrupo 

N/C, não calculado, por não existir caso válido para análise.a Regressão logística.

Discussão

O presente estudo resumiu, pela primeira vez, a prevalência de infecções orais e orofaríngeas na população brasileira. Realizamos essa revisão sistemática com base em uma grande série de achados de HPV oral e orofaríngeo em diferentes populações, e os dados obtidos foram estratificados em grupos de pacientes, com o intuito de obter informações clinicamente relevantes para tratamento específico de cada grupo considerado. No entanto, alguns pontos merecem discussão.

Infecção oral/orofaríngea pelo papilomavírus humano

Estima-se que a prevalência de HPV oral se situe na faixa de 2,4-7,5% entre jovens adultos nos Estados Unidos.47Um estudo recentemente publicado48investigou a prevalência de infecções pelo HPV na população geral norte-americana (5.579 homens e mulheres com idades entre 14-69 anos) em 2009 e 2010. A prevalência geral de infecções pelo HPV para qualquer tipo desse vírus foi de 6,9% (IC95 5,7-8,3%), a prevalência de tipos de HPV de alto risco foi de 3,7% (IC95 3,04,6%) e a prevalência de HPV16 foi de 1,0% (IC95 0,7-1,3%). O presente estudo identificou um percentual de 6,2% para qualquer infecção pelo HPV e de 1,4% para infecção pelo HPV16 entre 2.060 pacientes saudáveis - percentual similar ao de grandes séries em nível mundial.

Considerando os demais grupos analisados na presente pesquisa, outros estudos também identificaram maior prevalência de infecção oral pelo HPV. Um estudo realizado em Zagreb, Croácia, verificou um percentual de 17,7% para a positividade de HPV em lesões orais, com presença significativamente mais alta em lesões mucosas proliferativas (18,6%). Os tipos de HPV de alto risco foram predominantemente observados em doenças orais potencialmente malignas (HPV16 em 4,3%), com um percentual de 15,5% para qualquer infecção pelo HPV.49 Uma meta-análise realizada com espécimes de displasia obtidos da cavidade oral e orofaringe identificou uma prevalência global de 24,5% (IC95 16,4-36,7%) HPV16/18.50 Outro estudo encontrou uma prevalência de 6,9% para a infecção oral pelo HPV em pacientes com HIV.51 São escassos os estudos abordando essa relação em outros pacientes imunodeficientes. Em nível mundial, foram detectadas infecções orais pelo HPV em 10,2-75% dos pacientes com lesões genitais pelo HPV, ou em parceiros infectados.52 53

DNA genômico de HPV oncogênico, sobretudo do tipo 16, foi detectado em aproximadamente 25% de casos de CCECP em todo o mundo.54 Em uma meta-análise em grande escala, Kreimer et al.55 identificaram uma prevalência global de HPV de 25,9% em casos de CCECP (23,5% para CCE de cavidade oral e 35,6% para CCE de orofaringe). Em um estudo multicêntrico francês recentemente publicado, St. Guily et al.56 relataram uma prevalência global de 46,5% para CCE de orofaringe e de 10,5% para CCE de cavidade oral. A presente revisão estabeleceu um percentual similar de 27,4% para infecções pelo HPV em pacientes com CCE de cavidade oral ou orofaringe e de 8,0% para infecção especificamente pelo HPV16. Quanto à infecção pelo HPV18, observamos em nossa revisão um percentual de 23,7% entre pacientes com CCE - possivelmente, o primeiro relato nesse campo com uma grande amostra. Entretanto, outra série55 obteve um resultado inesperado, de extrema raridade de HPV18 na orofaringe, o que foi confirmado por outros estudos de grande porte; e os autores discutiram como esse era um fato de difícil explicação.

O'Rorke et al.57 realizaram uma meta-análise com 42 artigos, na qual foi estudado o percentual de sobrevida de pacientes com CCECP. Esses autores concluíram que pacientes com CCECP positivo para HPV tiveram uma sobrevida global 54% melhor, em comparação com pacientes negativos para esse vírus (razão de risco [RR] 0,46, IC95 0,37-0,57), e que tanto a sobrevida livre de progressão como a sobrevida livre da doença melhoraram significativamente em pacientes com CCECP positivo para HPV. Esse não foi um objetivo da presente revisão, mas ele demonstra a relevância e a atualidade do estudo desse tema.

Dados demográficos

É mais provável que pacientes com CCECPs relacionados ao HPV exibam o seguinte perfil demográfico: gênero masculino, raça branca, não fumantes, não consumidores de bebida alcoólica, mais jovens e com situação socioeconômica mais privilegiada.57 60 Mudanças no comportamento sexual, por exemplo, maior número de parceiros sexuais na vida, aumento nas práticas de sexo oral, contato com parceiros do mesmo sexo e iniciação sexual mais precoce são fatores que, sem exceção, foram implicados em casos de CCECPs relacionados ao HPV.57 61 Muitos dos estudos incluídos nesta revisão não apresentavam achados por covariantes potencialmente importantes (idade, gênero, tabagismo, consumo de álcool etc.), conforme foi observado em outros estudos.55 62 Ademais, apenas oito estudos (38,1%) recorreram a um grupo de controle livre de câncer, o que apresenta dificuldades e que, em alguns casos, provoca uma sobrestimativa daodds ratio para risco de infecção pelo HPV entre grupos com CCECP. A mesma tendência foi observada por Herrero et al.62

As variações na prevalência de HPV oral entre diferentes estudos podem se dever a diferenças entre estudos populacionais, na coleta de amostras e nos métodos de testes e, possivelmente, nos intervalos de tempo objeto do estudo.47

Análise das amostras

Diante da inexistência de uma técnica padronizada para detecção, variações consideráveis na prevalência de infecções pelo HPV têm sido registradas na literatura.54 Tal situação não foi observada na presente revisão, porque a grande maioria dos estudos utilizou primers GP 5+/6+ ou MY09/11 na reação em cadeia de polimerase (RCP), ou hibridização in situ específica para tipagem do HPV.

Distribuição geográfica

A prevalência de HPV foi avaliada em um estudo com 1.688 homens saudáveis (idade mediana: 31 anos) nos Estados Unidos, México e Brasil. A prevalência de todos os tipos de HPV foi de 4,0% (IC95 3,1-5,0%).10 O HPV de alto risco com maior prevalência foi o tipo HPV16 em todos os três países supracitados; contudo, HPV55 foi mais comum no México, em comparação com os Estados Unidos ou Brasil. A heterogeneidade geográfica pode ser explicada em parte por diferenças regionais na distribuição dos fatores de risco, além da infecção pelo HPV em pacientes com CCECP.55

O estudo de Gillison et al.48 estimou um percentual de infecção pelo HPV de 6,9% na população geral dos Estados Unidos em uma amostra obtida em 2009 e 2010. Esse percentual foi ligeiramente mais alto do que o observado em uma revisão sistemática que considerou dados de 1997 até 2009 (4,5%; IC95 3,9-5,1).63

Esses resultados sugerem que a prevalência de HPV pode variar, dependendo de características de populações distintas e do intervalo de tempo estudado, o que pode explicar a ampla faixa de prevalência de HPV entre os diferentes estudos incluídos nesta revisão sistemática.

Limitações

Há algumas limitações neste estudo que devem ser explicitadas. A mais importante se situa na coleta de dados. Considerando que o presente artigo se trata de uma revisão sistemática de artigos publicados, não foi possível obter alguns dados, especialmente relacionados aos aspectos demográficos. Além disso, como pode se observar na figura 2, não houve inclusão de toda a população brasileira, pela ausência de estudos em algumas regiões. Outro ponto importante é que, devido ao uso de dados agregados de pacientes, é possível que tenha ocorrido heterogeneidade nesses estudos, além de inconsistências nos conjuntos de dados, desconhecidas por causa da sumarização dos dados. Ademais, em sua maioria, os estudos eram de pequenas proporções, com amostras de não probabilidade, sendo difícil diferenciar estudos que recrutaram pacientes consecutivos vs. estudos que lançaram mão de critérios alternativos de inclusão, como, por exemplo, o arquivo, nas instituições, de tecidos incluídos em parafina. Apesar disso, essas amostras de não probabilidade não representavam a população brasileira como um todo; entretanto, o presente estudo é o primeiro a consolidar dados brasileiros de infecção oral e orofaríngea pelo HPV. Aparentemente, a prevalência de HPV era inversamente proporcional ao tamanho da amostra em estudo, e a má qualidade de alguns dos espécimes de câncer também pode ter afetado as estimativas de prevalência. Todos esses aspectos também foram mencionados como limitações em outras séries de revisão sistemática.55

Conclusão

Em resumo, a população brasileira saudável exibe percentual muito baixo de infecção pelo HPV. Outros grupos, como, por exemplo, pacientes em risco ou seus parceiros, imunodeficientes, com lesões orais e, em especial, com CCE da cavidade oral ou orofaringe, apresentam alto risco para infecção pelo HPV. Tendo em vista a variação observada nos dados agregados dos pacientes, há a necessidade da realização de um estudo em grande escala, que leve em conta todo o país e que avalie uma população mais diversificada, para que os achados da presente revisão sejam definitivamente confirmados.

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