Prevalência, fatores de risco e prognóstico associados à hemorragia pulmonar em recém-nascidos
Prevalência, fatores de risco e prognóstico associados à hemorragia pulmonar em recém-nascidos
Autores:
ARTIGO ORIGINAL
Jornal de Pediatria
versão impressa ISSN 0021-7557versão On-line ISSN 1678-4782
J. Pediatr. (Rio J.) vol.90 no.2 Porto Alegre mar./abr. 2014
http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2013.12.008
Introdução
Até a década de 1990, a hemorragia pulmonar (HP) era diagnosticada mais frequentemente em recém-nascidos pré-termos limítrofes, principalmente nos asfixiados ou com doenças graves. Nos dias atuais, é descrita com mais frequência em recém-nascidos pré-termos extremos.1
Dependendo dos critérios utilizados para definir HP, as taxas de prevalência relatadas entre recém-nascidos (RN) de muito baixo peso variam entre 3 e 32%.2 - 5 No Brasil, foram encontrados dois estudos: um com base em autópsias de RNs, onde foi encontrada uma prevalência de HP de 34,5%,6 e outro realizado entre RNs menores que 1.500 g, que indicou a prevalência de 9%.7
Não existe estudo brasileiro no qual se tenha analisado os fatores perinatais associados à ocorrência de HP. Em estudos internacionais, são relatados como fatores de risco para ocorrência de hemorragia pulmonar a presença de asfixia intraparto, de infecção, a persistência do canal arterial, a necessidade de ressuscitação na sala de parto, a baixa idade gestacional (IG) e o peso de nascimento, o uso da terapia de surfactante e o não uso de corticoide antenatal.1 , 8 Em relação ao prognóstico, existem controvérsias em relação ao desenvolvimento neuromotor, sendo que alguns estudos demonstraram não haver impacto,2 , 5 enquanto outros mostraram aumento no risco de paralisia cerebral e distúrbios cognitivos.9 Em relação à mortalidade, os estudos mostram uma taxa entre 38 e 57%.2 , 10 , 11
Frente à carência de informações brasileiras e internacionais mais atuais sobre a HP, foi realizado um estudo com o objetivo de determinar a prevalência, os fatores de risco associados e o prognóstico dos recém-nascidos com diagnóstico de hemorragia pulmonar.
Pacientes e métodos
Foi realizado um estudo observacional, retrospectivo, tipo caso-controle, no qual foram levantadas todas as crianças nascidas no Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto (HCRMRP-USP) no período de 01/01/2005 a 30/01/2010, com diagnóstico de hemorragia pulmonar. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do HCFMRPU-SP (Processo HCRP nº 3773/2010).
Foram encontrados 109 pacientes, os quais tiveram seus prontuários revisados, tendo sido selecionados os 67 que preenchiam os critérios de inclusão.
Foi definida como hemorragia pulmonar a presença de fluido hemorrágico na traqueia, acompanhada de deterioração clínica importante. Para os recém-nascidos que não estivessem em suporte ventilatório, foi considerada como deterioração clínica importante a necessidade de intubação orotraqueal e ventilação mecânica e, para os pacientes que já se encontravam em ventilação mecânica, foi considerada a necessidade de aumento de pelo menos 10% na pressão inspiratória ou fração inspirada de oxigênio.
Como controle, foi selecionado o próximo recém-nascido admitido após o caso, que fosse do mesmo sexo e apresentasse diferença de peso de nascimento com o caso não superior a 200g e idade gestacional semelhante (± 1 semana).
Foram analisadas as variáveis antenatais, incluindo o tratamento com corticosteroide12 e a presença de infecção materna (febre materna, líquido amniótico fétido, queixas urinárias específicas e/ou diagnóstico laboratorial com alterações do hemograma materno e/ou crescimento bacteriano em culturas maternas).
Em relação às crianças, foram registrados o gênero, a idade gestacional em semanas (método de New Ballard Score13 ou calculada pela ultrassonografia), peso, adequação do peso do nascimento em relação à idade gestacional segundo curva de Alexander,14 escore de Apgar no primeiro e quinto minutos, necessidade de intubação em sala de parto,15 o SNAPPE II16 avaliado nas primeiras 24 horas de vida, uso de terapia de surfactante, número de doses de surfactante (ambos prévios à HP), tempo decorrido entre o nascimento e o episódio de hemorragia e entre a administração da última dose de surfactante e o episódio de hemorragia (somente para os casos), presença de persistência do canal arterial antes do episódio de hemorragia pulmonar, uso de expansores de volume e volume total infundido até seis horas antes do episódio de hemorragia (para os controles, foram verificados seis horas antes da idade de ocorrência no caso correspondente), adequação do volume total ofertado ao RN calculado de acordo com peso de nascimento e dias de vida.17
Como variáveis de prognóstico, foram avaliados a necessidade de oxigênio com 28 dias de vida e com 36 semanas de idade corrigida, a duração do uso de ventilação mecânica e do uso de CPAP nasal, a presença de hemorragia perintraventricular (HPIV) segundo a classificação de Papile,18 o tipo de evolução (alta ou óbito) e a idade da ocorrência.
Para a análise estatística foi utilizado o software SAS 9.2. Para as variáveis contínuas, após avaliação da normalidade da distribuição, foram calculadas médias, medianas, desvios padrão e os grupos comparados pelo teste t de Student. Para as variáveis categóricas foi calculado o valor de odds ratio (OR) e seus intervalos de confiança. Os dados foram ajustados em modelos de regressão logística, quantificando a relação entre a variável dependente (hemorragia pulmonar) e as independentes. Tomando-se os 67 pares (caso/controle) e considerando-se a taxa média de intubação para crianças nascidas com menos de 1.500 g no serviço como sendo de 55,9% (dado médio dos últimos três anos), para um teste com poder de 80% seria possível detectar diferenças com OR mínimo de 2,86.
Resultados
No período de 01/01/2005 a 31/01/2010 nasceram, no HCFMRPU-SP, 9.983 crianças. Dentre essas, foram identificados 109 recém-nascidos com diagnóstico de hemorragia pulmonar, dos quais 67 preencheram os critérios de definição de HP previamente propostos e foram considerados como casos. Dessa forma, a prevalência de hemorragia pulmonar entre os recém-nascidos no HCFMRP-USP foi de 6,7 a cada 1.000 nascimentos, sendo entre os recém-nascidos com peso de nascimento igual ou inferior a 1.500 g de 8%, e entre os com peso de nascimento igual ou inferior a 1.000 g de 11%. A prevalência de HP entre os recém-nascidos internados foi de 3,62%. A média (± DP) da idade em que ocorreu a hemorragia pulmonar foi de 76 ± 93 horas, e o tempo médio em relação à última dose recebida de surfactante foi de 54 ± 93 horas.
As principais características neonatais e pós-natais das crianças estudadas encontram-se descritas na tabela 1. A análise dos fatores antenatais (uso de corticosteroides antes do parto e infecção materna) não mostrou diferença entre os grupos. Quanto às condições de nascimento, os recém-nascidos que apresentaram HP foram mais frequentemente intubados em sala de parto (88,1% vs 50,8%). Analisando-se o uso de surfactante, os RNs que apresentaram HP receberam surfactante com maior frequência do que os do grupo controle (76,1% vs 46,3%), assim como o número total de doses foi maior para o grupo que apresentou HP. Os recém-nascidos que apresentaram HP foram, em maior proporção, crianças com SNAPPE II acima de 30. O uso de hemoderivados (plasma e concentrado de hemácias) seis horas antes do episódio foi mais frequente no grupo com HP (53,7% vs 16,4%). A figura 1 mostra graficamente os valores de OR de todas variáveis estudadas.
Tabela 1 Características neonatais e pós-natais das crianças estudadas
| Hemorragia Pulmonar (N = 67) | Controles (N = 67) | OR (IC 95%) | |
|---|---|---|---|
| Uso materno de corticosteroide | 25 (37,3%) | 33 (49,7%) | 1,59 (0,8 a 3,1) |
| Infecção materna | 16 (23,9%) | 22 (32,8%) | 1,53 (0,7 a 3,2) |
| Apgar 5°min < 7 | 19 (28,4%) | 11 (16,5%) | 2,01 (0,8 a 4,6) |
| Entubação em sala de parto | 59 (88,1%) | 34 (50,8%) | 7,16 (2,9 a 17,2) |
| Usou surfactante | 51 (76,1%) | 31 (46,3%) | 3,7 (1,7 a 7,7) |
| > de 1 dose de surfactante | 23 (45,1%) | 11 (35,5%) | 4,7 (1,8 a 11,9) |
| SNAPPE II = 30 | 47 (71,2%) | 30 (45,4%) | 2,9 (1,4 a 6,1) |
| Persistência de canal arterial | 44 (65,7%) | 39 (41,7%) | 1,3 (0,6 a 2,7) |
| Uso anterior de indometacina | 6 (8,9%) | 4 (5,9%) | 1,5 (0,4 a 5,7) |
| Volume ofertado 6 h antes inadequado | 44 (65,6%) | 36 (53,7%) | 1,4 (0,6 a 2,7) |
| Uso de expansão volumétrica 6 h antes | 4 (5,9%) | 2 (2,9%) | 2,0 (0,3 a 11,6) |
| Uso de hemoderivados 6 h antes | 36 (53,7%) | 11(16,4%) | 5,9 (2,6 a 13,2) |
| Peso, gramas (Média±DP) | 864 ± 457 | 945 ± 455 | p = 0,30 |
| Idade gestacional, semanas (Média±DP) | 28 ± 2,8 | 28,5 ± 2,8 | p = 0,32 |
| Gênero feminino | 58,2% | 58,2% | p = 1 |
| Pequeno p/ idade gestacional | 55,2% | 44,8% | p = 0,18 |
DP, desvio padrão
IC, intervalo de confiança
OR, odds ratio.
Figura 1 OR dos fatores associados à hemorragia pulmonar.
A tabela 2 apresenta o ajuste, através de regressão logística, das variáveis que mostraram associação com a hemorragia pulmonar na análise univariada, na qual se verifica que somente a necessidade de intubação traqueal e uso de hemoderivados mantiveram a associação. Quando se ajusta o modelo utilizando as variáveis de maior associação, sendo que duas delas, SNAPPE II > 30 e uso de surfactante já não haviam mostrado significância na primeira análise, as duas variáveis continuaram mantendo a associação.
Tabela 2 Análise multivariada. Odds ratio (OR) ajustados dos fatores associados à hemorragia
| OR ajustado 1 (IC 95%) | OR ajustado 2 (IC 95%) | OR ajustado 3 (IC 95%) | |
|---|---|---|---|
| Entubação traqueal | 7,49 (1,94 a 28,89) | 4,43 (1,46 a 13,48) | 5,12 (2,04 a 12,8) |
| SNAPPE II = 30 | 1,10 (0,31 a 3,89) | 0,95 (0,35 a 2,62) | |
| Uso de surfactante | 2,41 (0,9 a 6,47) | 2,34 (0,98 a 5,57) | |
| Persistência de canal arterial | 0,93 (0,37 a 2,37) | ||
| Volume inadequado | 0,86 (0,35 a 2,18) | ||
| Uso de hemoderivados | 4,18 (1,58 a 11,04) | 3,79 (1,58 a 9,04) | 4,2 (1,78 a 9,80) |
IC, intervalo de confiança.
OR ajustado 1: todas as variáveis significativas na análise univariada.
OR ajustado 2 e 3: variáveis com maior associação no modelo anterior.
Analisando a evolução clínica nos dois grupos (tabela 3), o grupo com HP apresentou duração de ventilação mecânica maior que o controle, assim como permaneceu em uso de oxigênio com 36 semanas de idade corrigida com maior frequência. Houve associação entre hemorragia pulmonar e evolução com hemorragia perintraventricular, especialmente nas formas mais graves. Os pacientes que tiveram HP evoluíram para óbito mais frequentemente que os do grupo controle (65% vs 21%), e os que sobreviveram tiveram uma média de duração de internação superior aos controles.
Tabela 3 Variáveis associadas ao prognóstico das crianças estudadas. OR bruto das variáveis de prognóstico e OR ajustado para uso corticosteroide antenatal e SNAPPE II
| OR bruto (IC 95%) | OR ajustado (IC 95%) | |
|---|---|---|
| Tempo de ventilação necânica = 10 dias | 25,7 (3,22 a 204,8) | 33,1 (3,43 a 318,6) |
| Tempo de CPAP nasal = 10 dias | 2,44 (0,72 a 8,27) | 3,35 (0,91 a 12,44) |
| Uso de oxigênio com 28 dias | 2,35 (0,82 a 6,73) | 1,87 (0,60 a 5,82) |
| Uso de oxigênio com 36 semanas | 7,67 (2,06 a 28,48) | 8,23 (1,89 a 35,9) |
| HPIV graus 3 e 4 | 3,57 (1,51 a 8,43) | 2,48 (0,98 a 6,33) |
| Óbito | 7,24 (3,33 a 15,73) | 6,20 (2,74 a 14,04) |
| Tempo de internação (dias) a (Média ± DP) | 110,8 ± 82,6 | 78 ± 66,4 |
DP, desvio padrao
HPIV, hemorragia perintraventricular
a p . 0,01.
Quando se ajusta o OR destas variáveis para o uso de corticosteroide antenal e SNAPPE II, a duração de ventilação mecânica, o uso de oxigênio com 36 semanas de idade e a evolução para óbito permanecem significativos.
Discussão
É possível encontrar na literatura internacional vários estudos com o propósito de definir os fatores associados à ocor-rência da HP e os mecanismos fisiopatológicos implicados nela.2 - 5 , 9 - 11 , 19 , 20 Entretanto, a maioria dos estudos clínicos são antigos, existindo, portanto, a possibilidade de que as novas terapêuticas aplicadas nos dias atuais possam modificar o perfil dos pacientes acometidos, assim como os fatores mais frequentemente associados à doença. Não foi encontrada na literatura nenhum estudo brasileiro ou de países em desenvolvimento que tenha analisado os fatores associados à HP.
No presente estudo, 92,4% do RNs que apresentaram HP nasceram com peso inferior a 1.500 g, e 77,6% com IG inferior a 29 semanas, numa clara indicação de que a HP está associada à prematuridade e suas complicações.
Entre os fatores pré-natais, o uso de corticosteroide antenatal tem sido apontado como importante fator de proteção contra a ocorrência de HP,19 especialmente nas parturientes com idade gestacional entre 24 e 26 semanas. Este efeito é atribuído ao aumento da produção de surfactante e possíveis mudanças estruturais nos vasos pulmonares fetais. No presente estudo, somente 37,3% das crianças que tiveram HP e 49,7% das crianças do grupo controle receberam corticoide antenatal, valores esses inferiores aos relatados pela Rede Brasileira de Pesquisas de Pesquisas Neonatais,12 o que diminuiu o tamanho amostral analisado, dificultando a demonstração do possível efeito protetor do medicamento.
A corioamnionite materna poderia levar à aceleração da maturação pulmonar no recém-nascido prematuro, exercendo assim um efeito protetor em relação à incidência e severidade da síndrome do desconforto respiratório do RN.21 Entretanto, esse efeito é acompanhado por um aumento da susceptibilidade do pulmão do RN às injúrias pós-natais, possivelmente por ação de fatores inflamatórios liberados.21 O balanço entre os dois efeitos poderia ocasionar a HP. No presente estudo não foi encontrada associação entre infecção materna e HP.
O tempo médio para a ocorrência da HP foi de 76 horas após o nascimento e 54 horas após a última dose de surfactante. Trata-se, portanto, de um evento relativamente precoce. Estes achados já haviam sido relatados em estudos anteriores, nos quais a idade média de ocorrência da HP variou entre 40 h4 , 5 , 19 e 72 h.10
Foi encontrada associação entre a necessidade de intubação em sala de parto e a presença de HP semelhante ao achado de Berger et al.19 Esta associação manteve-se mesmo quando analisada em modelo de regressão logística multivariada. Outros estudos não encontraram a associação.5 , 22 A necessidade de intubação e ventilação com pressão positiva e oxigênio, além de ser um indicador de hipóxia neonatal, doença pulmonar ou extrema imaturidade, pode levar a distensão alveolar excessiva, causando lesão por estresse nos capilares alveolares, contribuindo assim para a gênese da HP.19 Apesar desta associação, quando analisamos os valores de Apgar de 1º e 5º minutos, não encontramos associação com HP. Outros estudos caso-controle também não encontraram esta associação.5 , 10 , 22
O SNAPPE II,16 que é um excelete preditor de sobrevida neonatal,23 foi utilizado com a finalidade de avaliar a associação entre gravidade clínica do neonato nas primeiras horas de vida e risco de hemorragia pulmonar. Encontrou-se associação entre SNAPPE II > 30 e HP na análise univariada, porém, a associação não se manteve quando analisada no modelo de regressão logística multivariada. Somente o estudo de Berger et al.19 havia analisado esta associação, encontrando risco aumentado de HP nos pacientes com SNAPPE II > 24.
O uso de surfactante também mostrou associação, inclusive mostrando maior risco conforme o aumento do número de doses. Entretanto, esta associação não se manteve quando foi analisada no modelo de regressão logística multivariada. Apesar da metanálise realizada há 20 anos por Raju e Langenberg3 ter mostrado que o uso do surfactante aumentava em cerca de 50% o risco de HP, outros estudos, nos quais foi realizada análise multivariada semelhante ao presente estudo, não mostraram associação.19 , 24
Kluckow et al.25 descreveram que os RNs que apresentaram HP usaram mais albumina do que os que não apresentaram HP (83% vs 44%, p = 0,02). Este foi o único estudo que relacionou o uso de um hemoderivado ao episódio de HP. No presente estudo, o uso prévio de hemoderivado (plasma ou concentrado de hemácias) mostrou diferença entre os grupos, mantendo a associação mesmo quando ajustado em um modelo de regressão logística multivariado. O uso de hemoderivados anteriormente ao episódio de HP poderia ter provocado um aumento súbito da volemia, o que levaria a uma lesão de estresse da parede capilar com passagem de líquido e proteínas plasmáticas, além de poder levar à insuficiência ventricular esquerda, que também contribuiria para aumentar a pressão capilar pulmonar, conforme já havia sido proposto por Cole et al.20
Em 2011, Polglase et al.26 mostraram que, imediatamente após uma sobrecarga de volume endovenoso, cordeiros apresentaram um aumento do fluxo sanguíneo pulmonar e do volume ejetado de ventrículo esquerdo. Metade deles apresentou hemorragia pulmonar. A elevação da pressão capilar pulmonar poderia levar à lesão da parede capilar alveolar, causando edema pulmonar por aumento de permeabilidade com passagem de proteínas.27 , 28 No presente estudo não se verificou diferença entre os volumes infundidos 24 h antes do episódio de hemorragia nos casos e controles. Não houve diferença, também, em relação a pacientes que receberam expansão volumétrica com solução salina anteriormente ao episódio, entretanto, o número de pacientes foi muito pequeno nos dois grupos (quatro entre os com HP e dois controles).
Em relação à persistência de canal arterial (PCA), Klucow e Evans25 realizaram ecocardiogramas em RNs em momento anterior ao episódio de HP, mostrando que eles apresentavam PCA significante e aumento do fluxo sanguíneo pulmonar em relação aos RNs que não apresentaram HP. Alguns estudos10 , 22 mostraram esta associação, entretanto, outros estudos caso-controle não a encontraram.2 , 4 , 5 , 11 , 19 No presente estudo não encontramos associação, porém, deve-se destacar que se tratou de uma análise retrospectiva e não houve avaliação sistemática de ecocardiogramas em todos os casos, o que diminuiu o impacto desta análise.
Em relação às variáveis de prognóstico, o presente estudo encontrou uma taxa de mortalidade elevada entre as crianças que tiveram HP (75,8% vs30,3%), com aumento do risco de óbito em sete vezes em relação aos controles. Outros estudos mostraram taxas de mortalidade de 47 a 91%.2 , 4 , 10 Um estudo brasileiro mostrou que a hemorragia pulmonar era um fator independente de risco de óbito em RN com idade gestacional inferior a 32 semanas.29
O tempo de ventilação mecânica das crianças que sobreviveram teve média mais alta entre as crianças com HP. Essa diferença poderia ser justificada pelo fato de as crianças que tiveram HP evoluírem com maior gravidade, necessitando de ventilação mecânica mais agressiva, enquanto que os controles conseguiriam manter bons níveis de oxigenação e ventilação, com ventilação mecânica menos agressiva (CPAP nasal).
O uso de oxigênio com 36 semanas de idade corrigida pode ser usado como um indicador da gravidade da lesão pulmonar. No presente estudo foi encontrada associação entre HP e uso de oxigênio, e esta associação se manteve mesmo quando o valor foi corrigido em regressão logística. Na literatura, somente um estudo encontrou esta associação.22
A associação de HP com hemorragia perintraventricular (HPIV) foi analisada por Pandit et al.,2 que encontraram um risco de ocorrência de HPIV graus III e IV três vezes maior entre as crianças que tiveram HP, semelhante à análise univariada inicial do presente estudo. Porém, quando se corrigiu o resultado para o uso de corticosteroide materno antenatal e SNAPPE II, tornou-se não significativa, mostrando que essas variáveis também poderiam estar associadas à etiologia da HPIV.
A ocorrência da HP aumenta significativamente o risco de óbito do neonato, prejudicando em demasia a evolução da criança quando ela sobrevive, o que pode ser depreendido pelo aumento do tempo de uso de oxigênio e de internação nos pacientes que tiveram HP.
O presente estudo apresenta limitações, por se tratar de um estudo caso-controle e retrospectivo. A raridade relativa da hemorragia pulmonar dificulta o desenho de um estudo prospectivo, tanto que em um período de cinco anos, só foram encontrados 67 casos que preencheram os critérios de definição de HP, o que limitou a avaliação de eventualidades clínicas, devido às amostras pequenas de pacientes. Ainda assim, o tamanho da amostra levou a um poder de 99,9% para detectar a diferença encontrada nas duas variáveis que se mostraram associadas à HP. Conforme o período do estudo aumenta, corre-se o risco do efeito de mudanças de condutas terapêuticas que ocorrem de maneira muito rápida. Sendo assim, os resultados apresentados devem ser interpretados segundo estas limitações.
Outro aspecto a ser considerado como limitação desse estudo retrospectivo foi a impossibilidade de se obter, de forma consistente e fiel, os dados relativos à ventilação mecânica entre as possíveis variáveis associadas à hemorragia pulmonar, pois a ventilação com altos volumes correntes está associada à volutrauma, podendo ter papel importante na fisiopatologia da hemorragia pulmonar, considerando-se que a necessidade de intubação em sala de parto e ventilação com balão autoinflável realizada na época, sem uso de PEEP e sem controle do pico de pressão inspiratória, poderia levar à sobredistensão, facilitando a lesão pulmonar.
Os resultados do presente estudo indicam que a hemorragia pulmonar é uma doença mais prevalente em recém-nascidos pré-termos nascidos com peso menor que 1.000 g, e está associada à intubação em sala de parto e ao uso prévio de hemoderivados, acarretando maior mortalidade e pior evolução clínica das crianças.