Proteína 3 contendo um domínio NACHT, porção C-terminal rica em repetições de leucina e de domínio pirina e LL-37: valor prognóstico de novos biomarcadores em pneumonia adquirida na comunidade

Proteína 3 contendo um domínio NACHT, porção C-terminal rica em repetições de leucina e de domínio pirina e LL-37: valor prognóstico de novos biomarcadores em pneumonia adquirida na comunidade

Autores:

Chuanan Zhu,
Yingfan Zhou,
Jiabin Zhu,
Ye Liu,
Mengyi Sun

ARTIGO ORIGINAL

Jornal Brasileiro de Pneumologia

versão impressa ISSN 1806-3713versão On-line ISSN 1806-3756

J. bras. pneumol. vol.45 no.4 São Paulo 2019 Epub 29-Ago-2019

http://dx.doi.org/10.1590/1806-3713/e20190001

INTRODUÇÃO

A pneumonia é reconhecida como um importante problema de saúde pública e uma das causas mais comuns de hospitalização e de morte ao redor do mundo, sendo classificada como pneumonia adquirida na comunidade (PAC) ou pneumonia adquirida em hospital, de acordo com o ambiente de infecção.(1,2) Doenças pulmonares parenquimatosas que ocorrem fora de um ambiente hospitalar têm sido tradicionalmente categorizadas como PAC, apresentando significante morbidade e mortalidade. A incidência de PAC varia de 0,33% a 4,6% ao ano na população idosa, dependendo das condições de comorbidade e gravidade da PAC.(3-5) Avanços nos cuidados médicos têm permitido uma sobrevida aos pacientes com PAC grave, porém, para a maioria deles, as melhorias nos tratamentos são imperceptíveis.(6) Portanto, a busca por melhores biomarcadores é um tópico importante.

Até o momento, vários biomarcadores séricos foram descobertos para prever a gravidade da doença e o prognóstico para pacientes com PAC. Por exemplo, Kolditz et al.(7) realizaram um estudo prospectivo para demonstrar que o cortisol sérico prediz a mortalidade e a doença crítica em pacientes com PAC, independentemente dos escores clínicos e dos biomarcadores inflamatórios. Angus et al.(8) descobriram que os níveis do grupo de alta mobilidade sérica box 1 eram maiores em pacientes com PAC do que em controles saudáveis e estavam associados com a mortalidade. Além disso, Zhang et al.(9) identificaram o peptídeo natriurético cerebral tipo N-terminal pro-B como um preditor efetivo dos eventos adversos cardíacos em pacientes com PAC, o que foi positivamente correlacionado com a gravidade da doença.

O peptídeo de defesa do hospedeiro LL-37, um fragmento do precursor hCAP18 da proteína catelicidina, foi previamente identificado como um potente regulador da resposta inflamatória.(10) Além das propriedades anti-infecciosas, o LL-37 também regula a secreção e a liberação de várias citocinas inflamatórias pelas células imunes. Jiao et al.(11) mostraram que o LL-37 deteriorou a asma via ativação de eosinófilos interagindo com células brônquio-epiteliais.Ademais, LL-37 exibiu melhora da sobrevida de camundongos sépticos por meio da exibição de piroptose de macrófagos, produção de citocinas inflamatórias e crescimento bacteriano.(12) No entanto, a expressão e a significância clínica do LL-37 na patogênese da PAC ainda não são claras.

O NLRP3 tem um importante papel no processo inflamatório em várias doenças e diversos processos biológicos.(13) Estudos mostram que o NLRP3 se eleva em razão de inflamação induzida por lesão e, então, é ativado, podendo promover pneumonia.(14) No entanto, poucos estudos enfocam na significância clínica de NLRP3 sérico em pacientes com PAC. O presente estudo tem como objetivo investigar a expressão de LL-37 e NLRP3 em pacientes com PAC, buscando oferecer mais informações sobre essa doença e gerar novos alvos para o tratamento de PAC.

MÉTODOS

População do estudo

Este estudo prospectivo incluiu 76 pacientes com PAC e 50 controles saudáveis, entre janeiro de 2015 e dezembro de 2016, no Jining No.1 People’s Hospital. A PAC foi diagnosticada com base em sintomas do trato respiratório inferior e confirmada com radiografia torácica em 24 horas a partir da internação. Os pacientes com pneumonia associada a cuidados de saúde e aqueles com doenças autoimunes foram excluídos. O índice de gravidade de pneumonia (PSI) foi utilizado para classificar os pacientes nas classes leve/moderada (PSI classe de risco I-III) ou grave (PSI classe de risco IV-V), conforme previamente descrito.(15) Todos os protocolos experimentais foram aprovados pelo Comitê de Ética do Jining No.1 People’s Hospital. E todos os participantes assinaram um termo de consentimento.

Coleta de dados

A avaliação de base incluiu idade, sexo, tratamento antimicrobiano antes do estudo, sintomas clínicos, dados laboratoriais, escore de PSI e mortalidade durante 30 dias de acompanhamento.

Teste de laboratório

As amostras de sangue foram coletadas dentro de 24 horas a partir da internação e armazenadas a -70 °C. A contagem de glóbulos brancos (LEU) foi determinada pelo laboratório do hospital. O teste ELISA foi realizado com kits comerciais para quantificação da proteína C-reativa (CRP; Roche Diagnostics, Almere, The Netherlands), NLRP3 (Shanghai Sunred Biological Technology Co., Ltd., Shanghai, China) e LL-37 (Hycult Biotechnology, Uden, The Netherlands), de acordo com o protocolo do fabricante.

Análise estatística

Variáveis contínuas foram apresentadas como média ± desvio-padrão, se normalmente distribuídas, ou como média, caso não normalmente distribuídas, e comparadas por meio do teste de Wilcoxon-Mann-Whitney, enquanto as comparações entre os grupos de variáveis categóricas foram realizadas usando o teste do qui quadrado. A análise de coeficiente de correlação de Spearman foi realizada para determinar a relação entre os níveis séricos de NLRP3 e LL-37. O método de Kaplan-Meier foi utilizado para estimar a análise de sobrevida. A correlação entre CRP, NLRP3 e LL-37 sérico e mortalidade em 30 dias foi feita utilizando análise de regressão logística multivariada. Em todas as análises, o valor-p<0,05 foi considerado significativo. As análises estatísticas foram realizadas com o SPSS, versão 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).

RESULTADOS

Características dos pacientes

Foram incluídos no estudo 76 pacientes com PAC, cujos dados demográficos e características clínicas estão ilustrados na Tabela 1. Não houve diferença significativa entre os pacientes com PAC leve/moderada e grave com relação à idade, ao sexo, ao tratamento antimicrobiano antes do estudo e aos sintomas clínicos. Pacientes com PAC grave exibiram níveis séricos mais elevados de PCR, leucócitos e NLRP3, níveis reduzidos de LL-37 e maior taxa de PSI IV-V e de mortalidade durante os 30 dias de acompanhamento quando comparados com aqueles que apresentaram PAC leve/moderada (p<0,05).

Tabela 1 Informações clínicas básicas de todos os pacientes. 

Variáveis PAC leve/moderada (n=41) PAC grave (n=35)
Idade média, anos 59,3 ± 10,1 61,7 ± 12,6
Sexo, masculino: feminino 24: 17 20: 15
Antibióticos recebidos antes do tratamento, n (%) 21 (52,5) 16 (45,7)
Sintomas, n (%)
Febre 19 (46,3) 18 (51,4)
Tosse 15 (36,6) 15 (42,8)
Escarro 13 (31,7) 12 (34,2)
Falta de ar 9 (21,9) 9 (25,7)
Dor no peito 6 (14,6) 7 (20,0)
Laboratório
PCR, mg/L 63 (25~180) 130,5 (81~235)*
Leucograma, 109/mL 9,3 (7,1~14,4) 13,1 (10,2~17,5)*
NLRP3, ng/mL 31 (20~45) 49 (38~60*
LL-37, ng/mL 132 (87~195) 86 (39~124)*
PSI, n (%)
I-III 41 (100) 0 (0)
IV-V 0 (0) 35 (100)*
Mortalidade durante 30 dias de acompanhamento, n (%) 7 (17,0) 12 (34,2)*

*p<0,05.

Análise de correlação dos níveis séricos de NLRP3 e LL-37

Foram comparados também os níveis séricos de NLRP3 e LL-37 entre pacientes com PAC e controles saudáveis. O teste ELISA indicou níveis séricos mais altos de NLRP3 e LL-37 em pacientes com PAC do que em controles saudáveis (p<0,05) (Figura 1A). A análise de correlação de Spearman revelou uma correlação negativa entre os níveis séricos de NLRP3 e LL-37 (p<0,05) (Figura 1B).

Figura 1 (A) Níveis séricos de NLRP3 e LL-37 em pacientes com PAC (n=76) e controles saudáveis (n=50), e os níveis em pacientes com PAC leve/moderada (n=41) ou grave (n=35), determinado por ELISA. *p<0,05 vs. grupo controle; (B) Análise de correlação entre NLRP3 e LL-37 em pacientes com PAC usando análise de correlação de Spearman; (C) Curva de sobrevivência de Kaplan-Meier para pacientes com PAC com baixos e altos níveis de NLRP3 ou LL-37. 

Relação entre NLRP3 e LL-37 e parâmetros clínicos

Para determinar a significância clínica de NLRP3 e LL-37, todos os pacientes foram classificados em grupos de NLRP3 e LL-37 alto/baixo, de acordo com valores médios ou medianos. Conforme a Tabela 2, os pacientes com níveis elevados de NLRP3 ou reduzidos de LL-37 apresentaram níveis mais altos de PCR, leucócitos e mortalidade durante os 30 dias de acompanhamento quando comparados com pacientes com níveis séricos mais baixos de NLRP3 e mais altos de LL-37 (p<0,05). Além disso, observou-se um maior número de pacientes das classes I-III (PSI≤90 pontos) e IV-V (PSI>90 pontos) entre os níveis elevados de NLRP3 e mais baixos de LL-37 quando comparados com pacientes com níveis mais baixos de NLRP3 ou mais elevados de LL-37 (p<0,05).

Tabela 2 Resultados clínicos em pacientes com PAC com alto/baixo nível sérico de LL-37 ou NLRP3. 

Variáveis Baixo LL-37 (n=39) Alto LL-37 (n=37) Baixo NLRP3 (n=38) Alto NLRP3 (n=38)
Idade média, anos 59,6 ± 10,5 61,5 ± 11,8 60,3 ± 11,2 61,1 ± 12,3
Sexo, masculino: feminino 23: 16 21: 16 23: 15 21: 17
Antibióticos recebidos antes do tratamento, n (%) 19 (48,7) 18 (48,6) 18 (47,4) 19 (50,0)
Sintomas, n (%)
Febre 20 (51,3) 17 (45,9) 17 (44,8) 20 (52,6)
Tosse 14 (35,9) 16 (43,2) 14 (436,8) 16 (42,1)
Escarro 13 (33,3) 12 (32,4) 12 (31,2) 13 (34,2)
Falta de ar 8 (20,5) 10 (27,0) 8 (21,1) 10 (26,3)
Dor no peito 7 (17,9) 6 (16,2) 5 (13,2) 8 (21,1)
Laboratório
PCR, mg/L 137 (83~235) 68 (25~174)* 60 (25~169) 135 (84~235)#
Leucograma, 109/mL 12,9 (11,2~17,5) 9,3 (7,1~14,5)* 8,7 (7,1~13,8) 13,5 (11,0~17,5)#
NLRP3, ng/mL 50 (40~60) 30 (20~43)* 142 (90~195) 73 (39~120)#
PSI, n (%)
I-III 11(28,2) 30(81,1)* 32 (84,2) 9 (23,6)#
IV-V 28 (71,8) 7(18,9)* 6 (15,8) 29 (76,3)#
Mortalidade durante 30 dias de acompanhamento, n (%) 13 (33,3) 6 (16,2)* 5 (13,2) 14 (36,8)#

*p<0,05, comparado com o grupo de LL-37 baixo; #p<0,05, comparado com o grupo de NLRP3 baixo.

Associação entre NLRP3 e LL-37 e taxa de sobrevida em 30 dias e de mortalidade

Avaliou-se também a relevância prognóstica de NLRP3 e LL-37 sérico em pacientes com PAC. As curvas de sobrevida Kaplan-Meier revelaram que pacientes com níveis mais altos de NLRP3 ou LL-37 apresentaram taxa de sobrevida menor do que aqueles com níveis mais baixos de NLRP3 ou LL-37 (p<0,05) com base no teste de classificação de log (Figura 1C).

Em seguida, realizou-se a regressão logística multivariada de acordo com os resultados apresentados. Conforme a Tabela 3, os níveis elevados de NLRP3 e os níveis reduzidos de LL-37 foram intimamente associados com a mortalidade em 30 dias em pacientes com PAC (Tabela 4).

Tabela 3 Correlação entre níveis séricos de NLRP3 e LL-37 com 30 dias de mortalidade para pacientes com PAC por análise de regressão multivariada logística. 

Wald Odds ratio IC 95% Valor-p
PCR 1,037 1,014 (0,852~1,243) 0,174
NLRP3 13,970 1,146 (1,067~1,231) <0,001
LL-37 14,600 0,947 (0,921~0,974) <0,001
PSI 0,765 1,574 (0,687~2,039) 0,421

IC: intervalo de confiança.

Tabela 4 Resultados Clínicos em pacientes com PAC com alto/baixo nível sérico de NLRP3. 

Variável Baixo NLRP3, n=38 Alto NLRP3, n=38
Idade médica, anos 60,3 ± 11,2 61,1 ± 12,3
Sexo, masculino:feminino 23: 15 21: 17
Antibióticos recebidos antes do tratamento, n (%) 18 (47,4) 19 (50,0)
Sintomas, n (%)
Febre 17 (44,8) 20 (52,6)
Tosse 14 (436,8) 16 (42,1)
Catarro 12 (31,2) 13 (34,2)
Falta de ar 8 (21,1) 10 (26,3)
Dor no peito 5 (13,2) 8 (21,1)
Laboratório
PCR, mg/L 60 (25~169) 135 (84~235)*
Leucócitos, 109/mL 8,7 (7,1~13,8) 13,5 (11,0~17,5)*
LL-37, ng/mL 142 (90~195) 73 (39~120)*
PSI, n (%)
I-III 32 (84,2) 9 (23,6)*
IV-V 6 (15,8) 29 (76,3)*
Mortalidade durante acompanhamento de 30 dias, n (%) 5 (13,2) 14 (36,8)*

*p<0,05, comparado com o grupo de baixo cortisol.

DISCUSSÃO

A PAC é uma doença infecciosa comum associada com significativa morbidade e maior taxa de mortalidade, impondo uma ameaça à saúde humana ao redor do mundo.(4,16,17) Nos dias atuais, o diagnóstico inicial de PAC inclui, principalmente, sintomas respiratórios e sinais gerais, o que pode não ser um reflexo preciso da condição. Embora lesões pulmonares invisíveis sejam precisamente localizadas com fluoroscopia, os métodos torácicos atualmente utilizados de tomografia e radiografia torácicas são radioativos e muito caros.(18) Existe, portanto, uma necessidade urgente da descoberta e validação de novos biomarcadores séricos para PAC.

A PCR é uma proteína de fase aguda produzida pelas células hepáticas, altamente envolvida em processos inflamatórios.(19) Os níveis séricos de PCR são geralmente baixos em pessoas saudáveis, mas o estímulo por estresse, tais como infecção e dano ao órgão ou tecido, pode desencadear um aumento significativo de PCR sérica, o que não é susceptível a antibióticos, má nutrição, glicocorticoides ou imunossupressores.(20) A PCR é o biomarcador mais utilizado no diagnóstico e no tratamento de PAC por causa de seu baixo custo e sua alta sensitividade à inflamação.(21,22) No presente estudo, os níveis de PCR estavam altamente expressos em pacientes com PAC grave quando comparados com pacientes com PAC leve/moderada.

O papel de NLRP3 no processo inflamatório, incluindo pneumonia, tem sido demonstrado por várias pesquisas. Van Lieshout et al.(23) mostraram que o inflamassoma NLRP3 prejudica a defesa do hospedeiro durante pneumonia letal em camundongos. Também foi encontrado que o staphylococcus aureus α-hemolisina pode mediar a virulência por meio da ativação do inflamassoma NLRP3 em camundongos com pneumonia.(24) No entanto, apesar desses estudos, poucas outras pesquisas demonstraram a significância clínica de NLRP3 em pacientes com PAC. Os resultados deste estudo revelam, pela primeira vez, que o NLRP3 sérico foi significativamente regulado em pacientes com PAC quando comparados com controles saudáveis, bem como em pacientes com PAC grave quando comparados aos pacientes com PAC leve/moderada. Investigações adicionais elucidaram que pacientes com níveis elevados de NLRP3 apresentaram níveis séricos mais elevados de PCR e mais baixos de LL-37, maior número de leucócitos e mortalidade em 30 dias.

O LL-37 é o único membro da família catelicidina que é clivada a partir de um polipeptídeo antimicrobiano catiônico de 18 kDa. Além da sua ampla atividade antimicrobiana, o LL-37 tem papel fundamental na modulação imune e na cicatrização de feridas, além de ser antitumoral.(25,26) Foi comprovado que o LL-37 é significativamente sub-regulado em crianças com pneumonia.(27) Hou et al.(28) também mostraram que o LL-37 pode inibir a inflamação induzida por LTA, bem como suprimir o desenvolvimento de pneumonia em camundongos. No entanto, ainda não é claro se os níveis séricos de LL-37 estavam associados com o prognóstico de pacientes com PAC. Observou-se que os níveis séricos de LL-37 em pacientes com PAC, especialmente com PAC grave, também foram significativamente sub-regulados, e pacientes com LL-37 mais baixos apresentaram uma menor taxa de sobrevida. O presente estudo também tem algumas limitações: a população do estudo é limitada e os mecanismos pelos quais NLRP3 e LL-37 afetam a PAC continuam desconhecidos. Todas essas limitações requerem mais estudos para confirmação.

Em conclusão, conduziu-se um estudo prospectivo para investigar a significância clínica de NLRP3 e LL-37 em pacientes com PAC. Os resultados mostraram que NLRP3 estava significativamente elevado, enquanto LL-37 estava significativamente sub-regulado em pacientes com PAC. Além disso, ambos foram correlacionados com o prognóstico dos pacientes com PAC. Este estudo oferece evidências clínicas adicionais e um entendimento mais profundo do papel de NLRP3 e LL-37 em PAC.

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