Redução da Progressão da Doença Vascular do Enxerto Cardíaco com o Uso Rotineiro da Terapia de Indução com Basiliximab

Redução da Progressão da Doença Vascular do Enxerto Cardíaco com o Uso Rotineiro da Terapia de Indução com Basiliximab

Autores:

Wang Ricardo,
Lidia Ana Zytynski Moura,
Sergio Veiga Lopes,
Francisco Diniz Affonso da Costa,
Newton Fernando Stadler Souza Filho,
Tiago Luiz Fernandes,
Natália Boing Salvatti,
José Rocha Faria Neto

ARTIGO ORIGINAL

Arquivos Brasileiros de Cardiologia

versão impressa ISSN 0066-782Xversão On-line ISSN 1678-4170

Arq. Bras. Cardiol. vol.105 no.2 São Paulo ago. 2015 Epub 23-Jun-2015

https://doi.org/10.5935/abc.20150063

Resumo

Fundamento:

A doença vascular do enxerto (DVE) constitui uma grande limitação de sobrevida a longo prazo de pacientes submetidos a transplante cardíaco (TxC). Alguns imunossupressores diminuem o aparecimento da DVE.

Objetivos:

O principal objetivo foi avaliar, através de ultrassonografia intracoronária (USIC), a variação do crescimento volumétrico da camada íntima e comparar, após um ano, o grupo que recebeu basiliximab com um grupo de controle.

Métodos:

Treze pacientes de um único centro foram analisados retrospectivamente de 2007 a 2009. As análises foram feitas através de USIC, medindo-se o volume de um segmento coronariano nos primeiros 30 dias e um ano após o TxC. A vasculopatia foi caracterizada pelo volume da camada íntima do vaso.

Resultados:

O estudo incluiu 13 pacientes (7 no grupo com o basiliximab e 6 no grupo de controle). A análise por USIC revelou que o grupo de controle apresentou maior crescimento volumétrico do vaso (131,32 a 127,77 mm3 x 120 a 185,43 mm3 p = 0,051). O crescimento da camada íntima (CCI) também foi maior no grupo de controle [Basiliximab: 20,23 a 26,69 mm3 (∆ 33%); Controle: 27,30 a 49,15 mm3 (∆ 80% p = 0,015)]. De acordo com a regressão univariada, o volume da placa aterosclerótica prévia do doador não teve relação com o crescimento da íntima (r = 0,15, p = 0,96), enquanto que o remodelamento positivo do vaso foi diretamente proporcional ao crescimento da íntima (r = 0,85, p < 0,001).

Conclusão:

A terapia de indução de rotina com basiliximab está associada à redução do crescimento da camada íntima do vaso no primeiro ano após o transplante cardíaco.

Palavras-chave Doenças Vasculares / fisiopatologia; Transplante Cardíaco; Anticorpos Monoclonais Murinos / administração & dosagem; Imunossupressores

Abstract

Introduction:

Cardiac allograft vasculopathy (CAV) is a major limitation for long-term survival of patients undergoing heart transplantation (HT). Some immunosuppressants can reduce the risk of CAV.

Objectives:

The primary objective was to evaluate the variation in the volumetric growth of the intimal layer measured by intracoronary ultrasound (IVUS) after 1 year in patients who received basiliximab compared with that in a control group.

Methods:

Thirteen patients treated at a single center between 2007 and 2009 were analyzed retrospectively. Evaluations were performed with IVUS, measuring the volume of a coronary segment within the first 30 days and 1 year after HT. Vasculopathy was characterized by the volume of the intima of the vessel.

Results:

Thirteen patients included (7 in the basiliximab group and 6 in the control group). On IVUS assessment, the control group was found to have greater vessel volume (120–185.43 mm3 vs. 127.77–131.32 mm3; p = 0.051). Intimal layer growth (i.e., CAV) was also higher in the control group (27.30–49.15 mm3 [∆80%] vs. 20.23–26.69 mm3 [∆33%]; p = 0.015). Univariate regression analysis revealed that plaque volume and prior atherosclerosis of the donor were not related to intima growth (r = 0.15, p = 0.96), whereas positive remodeling was directly proportional to the volumetric growth of the intima (r = 0.85, p < 0.001).

Conclusion:

Routine induction therapy with basiliximab was associated with reduced growth of the intima of the vessel during the first year after HT.

Keywords Vascular Diseases / physiopathology; Heart Transplantation; Antibodies, Monoclonal, Murine-Derived / admininstration & dosage; Immunosuppressive Agents

Introdução

Com o aumento da sobrevida no transplante cardíaco (TxC), principalmente devido a uma melhor imunossupressão, a incidência de complicações tardias, inclusive a doença vascular do enxerto (DVE)1, torna-se mais frequente. A DVE caracteriza-se por uma obliteração progressiva dos vasos devido à proliferação intimal e é considerada a principal causa de disfunção do enxerto após o primeiro ano do TxC e a segunda causa mais comum de morte a longo prazo2.

Os linfócitos desempenham um papel importante na rejeição crônica ou aguda de enxertos. Fatores imunológicos e não-imunológicos envolvidos na patogênese da DVEc concorrem para a ativação de linfócitos T (LT)3, conforme demonstrado por Nagano e cols.4. Não houve desenvolvimento de vasculopatia em modelos animais nos quais os LT foram bloqueados5. Portanto, o bloqueio de linfócitos T tem sido tema de novas terapias para a prevenção da DVEc6.

O basiliximab é um anticorpo quimérico antagonista do receptor da interleucina 2 (IL2), indicado na terapia de indução em pacientes de alto risco de rejeição após transplantes de órgãos7. A IL2 é um potente imunomodulador que desempenha um papel importante na ativação, manutenção da resposta imune e proliferação de linfócitos8; além de ser o mediador de um passo fundamental no desenvolvimento da rejeição aguda9. O bloqueio da proliferação de LT e a redução da rejeição aguda podem retardar o aparecimento da DVE10. O objetivo deste estudo foi determinar se o bloqueio precoce da IL2 (basiliximab) após o transplante foi superior ao do placebo na redução do crescimento da camada íntima do vaso, durante o período de acompanhamento.

Métodos

Conduzimos uma análise retrospectiva do banco de dados de um único centro, incluindo pacientes que foram submetidos a TxC entre setembro de 2007 e março de 2009. Os pacientes foram classificados em dois grupos de acordo com a terapia de indução: com basiliximab (Simulect®; Novartis, New Jersey, USA)- Grupo 1 ou sem terapia de indução–Grupo 2. Considerando que o uso de basiliximab se tornou rotineiro em julho de 2008 em nossa instituição, a comparação foi feita entre séries de casos anteriores e posteriores a esse período. No período anterior não ocorreram diferenças quanto à técnica cirúrgica, preservação ou outras medicações adjuvantes. Foram incluídos apenas os pacientes que tiveram acompanhamento clínico e por ultrassonografia por pelo menos um ano. Pacientes que não cumpriram o acompanhamento com USIC ou cujas imagens no banco de dados eram inadequadas para a avaliação foram excluídos da análise. O estudo teve aprovação do Comitê de Ética local (protocolo 0005154/11).

Parâmetros

O objetivo primário foi comparar, através de USIC, o crescimento volumétrico da camada íntima dos dois grupos após um ano. O objetivo secundário foi avaliar o remodelamento do vaso, o volume do lúmen e a aterosclerose do doador.

Protocolo de Imunossupressão

A imunossupressão realizada no Grupo 1 foi feita com basiliximab na dose de 20 mg IV, juntamente com 500 mg de metilpredinisolona, em 3 doses diárias, e 150 mg de micofenolato mofetil (MMF), em duas doses no dia do transplante; no quinto dia, administrou-se outra dose de 20 mg de basimiximab; nesse dia, iniciou-se a terapia com ciclosporina. No Grupo 2, a imunossupressão foi realizada com metilpredinisolona e mmF na mesma dosagem; e a terapia com ciclosporina teve início no dia do transplante na mesma dosagem.

Avaliação da vasculopatia

Como parte do protocolo de TxC, os pacientes são avaliados rotineiramente através de angiografia e de ultrassonografia intracoronária (USIC)–realizada apenas na artéria descendente anterior (ADA). Essa avaliação é realizada 30 dias após o transplante cardíaco e repetida anualmente.

A angiografia coronária e a ultrassonografia intracoronária foram realizadas concomitantemente com uma biópsia endomiocárdica. Para a realização do procedimento, após a inserção de um introdutor 6F na artéria femoral, realizou-se a cateterização da artéria coronária esquerda. Heparina não fracionada (100 UI/kg) foi instilada por via intravenosa, juntamente com uma dose intracoronária de mononitrato de isossorbida (10 mg). O exame ultrassonográfico foi realizado com um cateter Atlantis® (Boston Scientific Scimed Inc., Maple Grove, Minn.) é um cateter 4,3 Fr com um transdutor de 40 MHz. O cateter de USIC foi posicionado na ADA distal; o recuo automático foi realizado a uma velocidade de 1 mm/seg e a taxa de aquisição foi de 30 quadros/sec. As imagens foram armazenadas em um compact disc (CD) e analisadas com o programa ILab (Boston Scientific Scimed Inc.).

Análise do USCI

A fim de permitir o monitoramento de um mesmo segmento, selecionou-se uma amostra de 10 mm logo após a saída da primeira diagonal. A análise do segmento foi validada metodologicamente de forma semelhante a descrições prévias11,12. A análise foi feita no primeiro corte tomográfico (CT) após a saída do ramo diagonal, demarcando o início do segmento; uma imagem foi então avaliada a cada 30 cortes (1 mm de intervalo entre as análises), até que se completassem 10 imagens do segmento (10 mm). A análise consiste de um delineamento manual do lúmen e da membrana elástica externa (MEE) e do cálculo das áreas do lúmen e da MEE; as medições foram feitas conforme padronização do American College of Cardiology / European Society of Cardiology13. A área intimal foi calculada subtraindo-se a MEE da área luminal. O cálculo do volume do lúmen do vaso e da íntima foi feito de acordo com o método de Simpson11. O volume percentual foi calculado de acordo com a seguinte fórmula: {∑ (área da MEE–área do lúmen) / ∑ área MEE x 100.

Análise Estatística

Dados contínuos foram expressos como mediana e percentis de 25 e 75. Dados categóricos foram expressos como números absolutos. Devido ao tamanho reduzido da amostra, utilizou-se o teste não-paramétrico de Mann-Whitney para a avaliação das diferenças dos achados da USIC. Modelos de regressão linear simples, através de coeficientes de correlação de Pearson, foram utilizados para avaliar a relação entre aterosclerose prévia e crescimento intimal, bem como a relação entre crescimento intimal e crescimento do vaso após um ano. Para dados categóricos, as diferenças foram analisadas através do teste exato de Fisher. Adotou-se um valor bilateral de p < 0,05 para significância estatística. As análises foram feitas utilizando-se o programa SPSS 12.0 (Chicago, IL, USA).

Resultados

Entre 2007 e 2009, 23 transplantes cardíacos foram realizados em nossa instituição; dois pacientes foram a óbito durante o período perioperatório e três durante o acompanhamento de um ano. Dois pacientes foram excluídos devido a imagens de USIC inadequadas e três pacientes por terem se submetido ao estudo de USIC depois de 13 meses. Avaliamos 13 pacientes, dos quais 7 foram tratados com basiliximab (Grupo 1) e 6 não (Grupo 2). Os dados demográficos estão apresentados na Tabela 1. Os pacientes eram predominantemente do sexo masculino (n = 10); com idade média de 55 anos no Grupo 1, e de 47,5 anos no Grupo 2. Três pacientes do grupo de controle desenvolveram, no período pós-operatório, insuficiência renal aguda, caracterizada por creatinina sérica > 0,5 mg/dL; nenhum dos pacientes do grupo tratado com basiliximab desenvolveu essa complicação. Os níveis de colesterol total, triglicérides e receptores de angiotensina foram similares (p = NS); os níveis de creatinina foram ligeiramente mais elevados no grupo de controle. O uso de inibidores e estatinas foi também mais elevado no Grupo 1. Poucos pacientes receberam everolimus / sirolimus durante o acompanhamento: um do Grupo 1 e dois do Grupo 2. Entretanto, todos os pacientes receberam micofenolato mofetil. Nenhum paciente teve diagnóstico de citomegalovirus confirmado por sorologia. O número de episódios de rejeição foi similar em ambos os grupos. Dois pacientes do Grupo 1 e três do Grupo 2 submeteram-se à biópsia 2R; eles necessitaram de hospitalização e passaram por terapia de pulso com corticosteroides intravenosos.

Tabela 1 Perfil Demográfico 

Grupo 1 (n = 7) Grupo 2 (n = 6) Valor de p
Sexo masculino (n) 4 6 N.S. *
Idade 55 [40-65] 47,5 [40-59] N.S.
Diabetes mellitus 3 2 N.S.
Insuficiência renal pós-transplante 0 3 N.S.
Rejeição 6 6 N.S.
Biópsia (no primeiro ano pós-transplante)
0R 2 1 N.S.
1R 3 2 N.S.
2R 2 3 N.S.
Angiografia coronária
ISHLT CAV0 7 6 N.S.
Colesterol total (mg/dL) 229 [179-243] 180[152-249] N.S.
Triglicerídeos (mg/dL) 223 [176-450] 150 [129.2-232] N.S.
HDL (md/dL) 48 [36-52] 38 [28-44] N.S.
Glicose 85 [83-98] 93 [82-105] N.S.
Creatinina 1.2 [1,2-1,4] 1.6 [1,4;-1,6] N.S.
Imunossupressor: N.S.
Prednisona 6 5 N.S.
Micofenolato mofetil 7 6 N.S.
Ciclosporina 6 5 N.S.
Everolimus/rapamicina 1 2 N.S.
Outras medicações
Estatina 4 1 N.S.
Inibidor da enzima conversora de angiotensina 6 4 N.S.
Insulina 0 1 N.S.

*N.S.: Não significante;

ISHLT CAV0: Definição da International Society Heart Lung Transplantation para a doença vascular do enxerto cardíaco (reference: JHLT 2010;29(7):717-727.)

Com base na nova classificação do IHLST14, a angiografia coronária realizada durante o primeiro ano após o transplante cardíaco não detectou presença de doença vascular (DVE) significativa. Os dados de medição do USIC estão apresentados na Tabela 2 e Gráfico 1. No Grupo 2, o volume do vaso (delimitado pela MEE) exibiu remodelamento positivo (aumento volumétrico de 49,39 mm3). No grupo 1 o efeito foi inverso (remodelamento negativo: - 4,17 mm3), com uma tendência para significância estatística (p = 0,051). Com relação ao volume luminal, os achados foram similares (-11,53 x 17,3 mm3; p = 0,051). Quanto à camada íntima (placa), uma maior taxa de crescimento (volume após um ano menos o volume basal) ocorreu no Grupo 2 (valor basal: 27,3 mm3; Grupo 2: 49,15 mm3; Grupo 1: 20,23 a 26,69 mm3; p = 0,015 (gráficos 2 e 3).

Gráfico 1 Análise da alteração do volume um ano após o transplante. A: Variação do vaso. B: Variação do lúmen. C: Variação da íntima 

Gráfico 2 Crescimento do volume da placa em pacientes em terapia de indução com basiliximab 

Gráfico 3 Volume da placa em pacientes sem terapia de indução 

Tabela 2 Análise dos Volumes Obtidos no Ultrassom Intracoronário 

Vaso prévio Vaso após Lúmen prévio Lúmen após Íntima prévio Íntima após
Basiliximab 131.32 [101.69;202,06] 127.77 [110.39;174,05] 113.22 [82.67;144,70] 99.23 [87.86;123,36] 20.23 [9.65;29,11] 26.69 [14.65;39,24]
Controle 120.77 [111.92;191,57] 185.43 [142.23;229,76] 103.31 [86.52;149,16] 134.96 [105.50;158,79] 27.30 [13.65;42,41] 4915 [39.76;82,89]
Valor de P 1,00 0,042 1,00 0,05 0,62 0,05

Pela análise de regressão linear simples (gráfico 4B), a aterosclerose prévia não foi associada ao aumento de crescimento da íntima (r = 0,15; p = 0,96). Um remodelamento positivo (aumento da MEE) foi associado a um maior aumento do volume intimal (r = 0,85; p < 0,001) (gráfico 4A).

Gráfico 4 A. Crescimento do vaso em função do crescimento intimal. B. Impacto da placa aterosclerótica prévia no crescimento da DVEc 

Discussâo

O presente estudo revelou os seguintes achados: (1) O uso da terapia de indução com basiliximab foi associado a um menor crescimento do tecido intimal no primeiro ano após o transplante cardíaco; (2) No grupo de controle observou-se um remodelamento positivo maior, provavelmente relacionado ao aumento do crescimento intimal observado nesse grupo; (3) Pela análise de regressão linear simples, o crescimento do vaso foi proporcional ao aumento da placa, independentemente da terapia de indução; (4) A aterosclerose do doador não foi associada a um maior crescimento da íntima.

A doença vascular do enxerto tem início com uma lesão endotelial, seguida por um processo de reparação, proliferação celular e acúmulo de matriz extracelular3,6. O grau de preservação do órgão, lesões por isquemia ou reperfusão, rejeição aguda e infecções virais (particularmente por citomegalovirus) são citados como os principais fatores não imunológicos que afetam o endotélio no primeiro ano. Em resposta a uma lesão, as células endoteliais expressam moléculas de adesão celular (VCAM, ICAM, e selectinas); além disso, ocorre um recrutamento de células inflamatórias e liberação de citocinas pro-inflamatórias. Isso resulta um círculo vicioso com inflamação crônica, culminando com a obliteração do lúmen15-17.

A inibição de crescimento promovida pelo basiliximab, cuja ação é exibida de quatro a seis semanas após a infusão9, reforça a relação de recrutamento precoce de LT com o aparecimento da DVE6. Tori e cols.18 e Young e cols.19 observaram que a infiltração e a ativação de LT nos primeiros dias após um TxC já são suficientes para o aparecimento da DVE. A ativação específica do MHC II e a proliferação de linfócitos Th1 são consideradas a via primária da formação da DVE20. O bloqueio de várias partes desse processo tem sido efetivo na redução do aparecimento da DVE21. A IL-2 também desempenha um papel importante no mecanismo de ativação de linfócitos Th1; isso pode explicar o benefício do uso do basiliximab na interrupção do ciclo de lesão e reparação nas primeiras semanas após o transplante cardíaco, prevenindo assim o processo inflamatório crônico.

A redução do crescimento intimal na terapia de indução não constitui um achado novo22. Zhang e cols.22 observaram que a terapia de indução com anticorpo antitimócito (ATG) retarda o início da DVE; entretanto, o efeito não significou um aumento de sobrevida de longo prazo. Além disso, observa-se uma maior incidência de câncer no grupo tratado com ATG; isso pode explicar a alta taxa de mortalidade nesse grupo. Indica-se um acompanhamento de longo prazo para determinação do benefício e/ou dano clínico dessa terapia. Como o basiliximab não está associado à infecção ou à neoplasia9,23, a expectativa é de um benefício clínico.

No registro mundial da International Society of Heart and Lung Transplantation, o uso do basiliximab para a terapia de indução teve efeito neutro na DVE (RR: 1,16; CI: 0,99 a 1,37); entretanto, a DVE aumentou com o uso de OKT3 (RR: 1,17; p = 0,038)2. Esse efeito deve-se, provavelmente, a um viés de seleção. Pacientes com alto risco de rejeição aguda pós-transplante e pacientes com níveis altos contra o painel de reatividade de anticorpos (PRA) têm o maior risco de desenvolver DVE24,25. Outro exemplo de viés de seleção ocorre com a terapia de indução relacionada a receptores antagonistas da IL-2 e um risco de disfunção renal; essa medicação é indicada para pacientes com alto risco de insuficiência renal pós-transplante26.

Como na aterosclerose27, observamos remodelamento positivo para acomodar o aumento da íntima, evitando assim o comprometimento do lúmen arterial. Em estudos prévios, o maior crescimento do tecido intimal e o remodelamento positivo ocorreram durante o primeiro ano após o transplante cardíaco28,29. A partir do segundo ano, apesar do menor crescimento da íntima, ocorre maior comprometimento do lúmen arterial devido ao remodelamento negativo do vaso28. Observou-se variação da história natural do processo no grupo tratado com basiliximab. Observou-se também um leve decréscimo do remodelamento do vaso e redução do volume luminal. Entretanto, até o momento não se sabe qual será a evolução desse processo a partir do segundo ano.

Na nossa instituição, fazemos rotineiramente a terapia de indução objetivando retardar o início dos inibidores de calcineurina e minimizar os efeitos nefrotóxicos da ciclosporina26,30. Candidatos ao transplante cardíaco têm uma alta prevalência de disfunção renal; além disso, a função renal pode deteriorar-se após um transplante cardíaco, principalmente devido ao uso de drogas nefrotóxicas, ao débito cardíaco comprometido e a circulação extracorpórea. Adicionalmente, insuficiência renal aguda está associada a mau prognóstico2.

Devido à baixa sensibilidade da angiografia coronariana para a detecção precoce da DVE, utilizamos a USIC em nossa instituição para investigações sobre DVE. Devido à sua alta sensibilidade e especificidade, essa técnica permite um diagnóstico precoce da DVE14,31. Clinicamente, a USIC apresenta uma boa correlação com a angiografia, sendo portanto uma boa ferramenta prognóstica32. Existem evidências de que o diagnóstico precoce da DVE, juntamente com ajustes na terapia imunossupressiva, esteja associado ao controle do seu crescimento. Existem, ainda, alguns relatos de regressão da DVE21,33,34. A determinação volumétrica da placa por USIC está validada através de estudos experimentais11 e clínicos12. Essa metodologia tem forte correlação com a histomorfometria; é um método robusto, e requer uma pequena amostra para demonstrar a eficácia de estratégias impactantes na redução da íntima11.

As grandes limitações do presente estudo constituem o tamanho reduzido da amostra, um possível viés de seleção e sua natureza retrospectiva. Assim, o indicado seria um estudo prospectivo, multicêntrico e randomizado, com uma amostra maior, abrangendo acompanhamento clínico para avaliação de benefícios de longo prazo. Além disso, nosso grupo de controle apresentava volume da placa elevado, provavelmente devido à aterosclerose do doador; isso pode ter influenciado os resultados, conforme sugerido em um estudo recente feito por Yamasaki e cols.35. No nosso estudo, porém, o volume da placa não apresentou correlação com maior crescimento da íntima (r = 024; p = 0,94); esse achado é consistente com estudos prévios36,37.

Conclusão

Nessa análise, a terapia de indução com basiliximab apresentou associação com um menor crescimento volumétrico do tecido intimal (doença vascular do enxerto) no primeiro ano após o transplante cardíaco.

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