Registro Brasileiro de Biópsias Ósseas (REBRABO): desenho, banco de dados e metodologia

Registro Brasileiro de Biópsias Ósseas (REBRABO): desenho, banco de dados e metodologia

Autores:

Rodrigo Bueno de Oliveira,
Fellype Carvalho Barreto,
Melani Ribeiro Custódio,
José Edvanilson Barros Gueiros,
Carolina Lara Neves,
Cristina Karohl,
Elisa de Albuquerque Sampaio,
Rackel Mota da Costa,
Maria Eugênia Fernandes Canziani,
Rosa Maria Afonso Moysés,
Aluízio Barbosa de Carvalho,
Vanda Jorgetti

ARTIGO ORIGINAL

Brazilian Journal of Nephrology

versão impressa ISSN 0101-2800

J. Bras. Nefrol. vol.36 no.3 São Paulo jul./set. 2014

http://dx.doi.org/10.5935/0101-2800.20140050

Introdução

Os distúrbios mineral e ósseo (DMO) são frequentes em pacientes com doença renal crônica (DRC) e aumentam a morbidade e mortalidade desses pacientes.1 Estes distúrbios são conhecidos pela sigla DMO-DRC e compreendem as alterações bioquímicas, as calcificações vasculares e de tecidos moles, e a osteodistrofia renal (OR), que reúne as doenças ósseas dos pacientes com DRC.2

Nas últimas décadas, a compreensão da fisiopatologia, do diagnóstico e do tratamento dos DMO-DRC progrediu consideravelmente.3-6 Apesar do advento de novos marcadores bioquímicos de remodelação óssea,7,8 a biópsia óssea ainda é considerada o padrão-ouro para o diagnóstico da OR.2,9 No Brasil, poucos laboratórios analisam o tecido ósseo, sem descalcificação prévia, e com quantificação da remodelação óssea pela técnica de histomorfometria. Estima-se que nos últimos 30 anos cerca de 5.000 pacientes com DMO-DRC foram estudados empregando-se essa técnica. Essas biópsias foram analisadas principalmente na Universidade de São Paulo (USP) e Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), constituindo um grande acervo de dados que precisam ser informatizados, tratados e disponibilizados para a comunidade científica.

Na literatura, são escassos os estudos que avaliam a prevalência dos diferentes tipos de OR, assim como o impacto do tratamento e suas repercussões em desfechos, como fraturas, hospitalização, doença cardiovascular e mortalidade. Em nosso meio, um único estudo avaliou os tipos de OR em 2.340 pacientes com DRC estágio 5D (93,1% em hemodiálise), de 1985 a 2001.10 Os Resultados desse estudo revelaram aumento da prevalência de doença óssea relacionada ao hiperparatireoidismo secundário e redução da prevalência de intoxicação alumínica nos anos 90, comparados à década de 80.

Nos últimos anos, novas diretrizes para o diagnóstico e tratamento dos DMO-DRC foram introduzidas, modificando paradigmas anteriormente estabelecidos.11-13 A prevalência dos diferentes tipos de OR tem se modificado ao longo da última década, especialmente o aumento da prevalência da doença óssea adinâmica.14-16 Entretanto, mais estudos são necessários para a compreensão da fisiopatologia dos DMO-DRC, de suas complicações e do impacto da terapêutica, com os objetivos de contribuir para a melhora da qualidade de vida e redução das elevadas taxas de mortalidade desses pacientes.

Dentro desse contexto, a criação de registros que identifiquem os diferentes tipos de OR, os fatores de risco, além de sintomas e complicações relacionadas a esses distúrbios, se faz necessária. O Registro Brasileiro de Biópsias Ósseas (REBRABO) será um banco de dados nacional, multicêntrico, observacional, coordenado pelo Comitê de Distúrbios Mineral e Ósseo na Doença Renal Crônica (DMO-DRC) da Sociedade Brasileira de Nefrologia (SBN). Esse registro analisará dados demográficos, clínicos, laboratoriais e parâmetros histomorfométricos de tecido ósseo de pacientes com DMO-DRC de maneira retrospectiva e prospectiva.

A missão primária do REBRABO será identificar as associações entre as variáveis citadas e suas relações com desfechos clínicos. Essas informações servirão como plataforma de pesquisa para expandir o conhecimento sobre os DMO-DRC.

Os principais objetivos do REBRABO são:

  • Criar um banco de dados com informações nacionais multicêntricas de pacientes com DMO-DRC quanto às alterações detectadas nas biópsias ósseas;

  • Obter dados relativos às características demográficas, clínicas e laboratoriais de pacientes que realizaram biópsia óssea;

  • Identificar as associações entre os DMO-DRC e desfechos clínicos, incluindo mortalidade, fraturas, hospitalizações e qualidade de vida dos pacientes;

  • Propor novas diretrizes de diagnóstico e tratamento dos DMO-DRC, visando à melhora da sobrevida e qualidade de vida.

Banco de dados e Métodos

O REBRABO será uma base de dados que conterá dados demográficos, clínicos e laboratoriais de pacientes com DMO-DRC submetidos à biópsia óssea, bem como do resultado dessas biópsias.

A inclusão dos dados será exclusivamente de forma eletrônica, online, via website, localizado fisicamente em computadores do centro de dados privado, contratado para essa finalidade (por exemplo, Locaweb). O banco de dados foi programado nas linguagens "PHP" (hypertext preprocessor), "JavaScript", "Html" (HyperText Markup Language) e "Css" (Cascading Style Sheets), e é gerenciado pelo sistema Mysql. Tal inclusão de dados será realizada por médicos autorizados, previamente cadastrados na base de dados do REBRABO ou SBN, por meio de autenticação via usuário e senha individualizadas.

Inicialmente (fase retrospectiva), analisaremos dados de pacientes que realizaram biópsias ósseas entre 1986 e 2013, cujo processamento e laudos foram realizados pelos Laboratórios de Histomorfometria Óssea do Hospital do Rim/Fundação Oswaldo Ramos da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, Brasil, e Laboratório de Histomorfometria Óssea do Laboratório de Fisiopatologia Renal - LIM - 16 da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil. Na fase prospectiva serão incluídos os pacientes cuja indicação de biópsia óssea tenha sido realizada por médico assistente, ou de pacientes que participem de estudos clínicos aprovados em comissão de ética e pesquisa. Não haverá nenhuma interferência do REBRABO na indicação da biópsia óssea, ou no tratamento de qualquer paciente.

Estes dados serão organizados e digitalizados de acordo com um formulário eletrônico padrão (Tabela 1, Figura 1, Anexos 1, 2 e 3). Quando o laudo da análise do tecido ósseo estiver disponível ele será incluído no REBRABO por meio de formulário eletrônico padrão (Figura 2 e Anexo 4). Para a análise de dados, os pesquisadores poderão excluir, por meio de filtros, registros que não satisfaçam aos critérios específicos de cada pesquisa.

Figura 1 Formulário eletrônico padrão para entrada de dados do Censo Demográfico/Clínico. 

Tabela 1 Instrumentos de coleta de dados do REBRABO 

Documento Descrição
Censo Demográfico/Clínico
(Anexo 1) Formulário destinado a coletar as características demográficas e informações clínicas de cada paciente. Serão coletados dados como idade, sexo, raça, etiologia da DRC, tempo de doença renal, tempo em diálise, modalidade de diálise, comorbidades, história de fraturas, eventos cardiovasculares, entre outros.
Censo laboratorial
(Anexo 2) Formulário destinado a coletar informações laboratoriais dos últimos 6 meses relativos a data da biópsia óssea, incluindo os seguintes exames: cálcio iônico e/ou total, fósforo, fosfatase alcalina total e/ou fração óssea, hormônio da paratireoide (PTH), 25(OH)-vitamina D, creatinina, ureia, hemoglobina, hematócrito, plaquetas, leucócitos, albumina, ferritina, alumínio, entre outros.
Dados da análise do tecido ósseo
(Anexo 3) Formulário destinado a coletar informações da histologia óssea de acordo com parâmetros histomorfométricos quantitativos e semiquantitativos. (Tabelas 3 e Anexo 3).

DRC: Doença renal crônica.

Figura 2 Formulário eletrônico padrão para entrada de dados relativos à laudos de análise do tecido ósseo. 

Para aumentar o potencial de comunicação e facilitar pesquisas científicas, o REBRABO adotará as terminologias recomendadas pelo Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), por meio da classificação TMV [Turnover (Remodelação), Mineralization (Mineralização) e Volume (Volume)].2 Dados histomorfométricos quantitativos, quando disponíveis, serão agrupados de acordo com os parâmetros estruturais, de formação, de reabsorção e de mineralização, cuja nomenclatura segue a padronização da American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR)17 (Tabelas 2 e 3).

Tabela 2 Sistema de classificação T(R)MV 

Parâmetros Classificação
Remodelação (R) baixa normal alta
Mineralização (M) normal anormal NA
Volume (V) diminuído normal alto

T: Turnover (Remodelação); M: Mineralização; V: Volume; NA: Não aplicável.

Tabela 3 Parâmetros estruturais, de formação, de reabsorção e de mineralização provenientes da análise histomorfométrica do tecido ósseo 

Parâmetros estruturais unidade
Volume ósseo (BV/TV) %
Espessura das traves (Tb.Th) μm
Separação das traves (Tb.Sp) μm
Número de traves (Tb.N/mm)/mm
Parâmetros de formação
Volume osteoide (OV/BV) %
Espessura osteoide (O.Th) μm
Superfície osteoide (OS/BS) %
Superfície osteoblástica (Ob.S/BS) %
Parâmetros de reabsorção
Superfície de reabsorção (ES/BS) %
Superfície osteoclástica (Oc.S/BS) %
Parâmetros de mineralização
Superfície mineralizante (MS/BS) %
Taxa de aposição mineral (MAR) μm/dia
Taxa de formação óssea (BFR/BS) μm3/μm2/dia
Taxa de formação óssea corrigida (Aj.AR) μm/dia
Intervalo de tempo de mineralização (Mlt) dias
Fibrose medular
Volume de fibrose (Fb.V) %
Depósito de metais
Superfície recoberta por alumínio (Al.S/BS) %
Superfície recoberta por ferro (Fe.S/BS) %

Os dados do REBRABO serão validados antes de sua análise. Tal processo se dará pela própria estrutura do programa, que controlará a inclusão de dados, evitando a digitação incorreta de dados. Vale lembrar que todos os registros serão conferidos por dois observadores diferentes e com experiência em pesquisa clínica.

A análise dos dados será descritiva e em tabela de frequências para variáveis categóricas e analítica, para variáveis contínuas que serão representadas como média ± desvio-padrão, ou como mediana e intervalos interquartis, quando adequado. Comparações entre grupos com distribuição normal serão realizadas por teste t Student ou ANOVA, e para grupos com distribuição não paramétrica, por meio do teste de Mann- Whitney ou Kruskall-Wallis. Variáveis categóricas serão analisadas com o uso do teste do qui-quadrado ou de Fisher. A análise de correlação entre variáveis contínuas será feita pelos Métodos de Pearson (dados paramétrica) ou de Spearman (dados não paramétrica). A Análise estatística será realizada por meio do software SPSS versão 17.1. O valor de p < 0,05 será considerado como estatisticamente significativo.

Uso e compartilhamento dos dados

Pesquisadores externos ao Comitê DMO-DRC da SBN poderão acessar os dados de REBRABO mediante solicitação ao referido Comitê, por meio de formulário padronizado. Os solicitantes deverão assinar um termo de aceitação da política de uso dos dados, confidencialidade, publicações e destruição dos dados após o seu uso. Nenhum dado do REBRABO será fornecido sem a assinatura deste termo de aceitação e da aprovação do plano de trabalho, ou antes das principais análises e publicações do Comitê DMO-DRC da SBN.

Proteção dos sujeitos da pesquisa

O envio de dados pelo coordenador do centro participante do REBRABO será feito preservando-se a identidade do paciente. Não haverá qualquer forma de influência na indicação de biópsia óssea ou tratamento do paciente, ressaltando-se que este banco de dados é exclusivamente de caráter observacional. Caberá a cada médico participante do REBRABO obter a anuência de cada um dos pacientes, assim como a assinatura e guarda do termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) para inclusão de dados no REBRABO.

Conclusão

Existe a preeminente necessidade de estudos que avaliem a prevalência, associações entre variáveis sociodemográficas, clínicas, laboratoriais e histomorfométricas do tecido ósseo, e suas relações com desfechos clínicos na área dos DMO-DRC. O REBRABO será um dos maiores bancos de dados de biópsias ósseas de pacientes com DMO, especialmente associada à DRC, e servirá como plataforma de pesquisa para estudos futuros nessa área.

REFERÊNCIAS

Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow GM. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2004;15:2208-18. DOI: http://dx.doi.org/10.1097/01.ASN.0000133041.27682.A2
Moe S, Drüeke T, Cunningham J, Goodman W, Martin K, Olgaard K, et al.; Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2006;69:1945-53. PMID: 16641930 DOI: http://dx.doi.org/10.1038/sj.ki.5000414
Rowe PS. Regulation of bone-renal mineral and energy metabolism: the PHEX, FGF23, DMP1, MEPE ASARM pathway. Crit Rev Eukaryot Gene Expr 2012;22:61-86. DOI: http://dx.doi.org/10.1615/CritRevEukarGeneExpr.v22.i1.50
Gutierrez O, Isakova T, Rhee E, Shah A, Holmes J, Collerone G, et al. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005;16:2205-15. DOI: http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2005010052
Moysés RM, Cancela AL, Gueiros JE, Barreto FC, Neves CL, Canziani ME, et al. KDIGO CKD-MBD Discussion forum: the Brazilian perspective. J Bras Nefrol 2010;32:229-36.
Barreto FC, de Oliveira RA, Oliveira RB, Jorgetti V. Pharmacotherapy of chronic kidney disease and mineral bone disorder. Expert Opin Pharmacother 2011;12:2627-40. DOI: http://dx.doi.org/10.1517/14656566.2011.626768
Ureña P, De Vernejoul MC. Circulating biochemical markers of bone remodeling in uremic patients. Kidney Int 1999;55:2141-56. PMID: 10354264 DOI: http://dx.doi.org/10.1046/j.1523-1755.1999.00461.x
Ferreira A, Drüeke TB. Biological markers in the diagnosis of the different forms of renal osteodystrophy. Am J Med Sci 2000;320:85-9. PMID: 10981481 DOI: http://dx.doi.org/10.1097/00000441-200008000-00004
Jorgetti V. Review article: Bone biopsy in chronic kidney disease: patient level end-point or just another test? Nephrology (Carlton) 2009;14:404-7.
Araújo SM, Ambrosoni P, Lobão RR, Caorsi H, Moysés RM, Barreto FC, et al. The renal osteodystrophy pattern in Brazil and Uruguay: an overview. Kidney Int Suppl 2003:S54-6. PMID: 12753266
Comitê de Distúrbio Mineral e Ósseo na Doença Renal Crônica da Sociedade Brasileira de Nefrologia. Diretrizes Brasileiras de Prática Clínica para o Distúrbio Mineral e Ósseo na Doença Renal Crônica. J Bras Nefrol 2011;33:1-68.
Custódio MR, Canziani ME, Moysés RM, Barreto FC, Neves CL, de Oliveira RB, et al. Clinical protocol and therapeutic guidelines for the treatment of secondary hyperparathyroidism in patients with chronic kidney disease. J Bras Nefrol 2013;35:308-22. DOI: http://dx.doi.org/10.5935/0101-2800.20130050
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group; KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl 2009:S1-130. PMID: 19644521
Tomiyama C, Carvalho AB, Higa A, Jorgetti V, Draibe SA, Canziani ME. Coronary calcification is associated with lower bone formation rate in CKD patients not yet in dialysis treatment. J Bone Miner Res 2010;25:499-504. PMID: 19594321 DOI: http://dx.doi.org/10.1359/jbmr.090735
Barreto FC, Barreto DV, Moysés RM, Neves KR, Canziani ME, Draibe SA, et al. K/DOQI-recommended intact PTH levels do not prevent low-turnover bone disease in hemodialysis patients. Kidney Int 2008;73:771-7. PMID: 18185506 DOI: http://dx.doi.org/10.1038/sj.ki.5002769
de Oliveira RB, Moysés RM, da Rocha LA, de Carvalho AB; Sociedade Brasileira de Nefrologia. Adynamic bone disease. J Bras Nefrol 2011;33:209-10.
Parfitt AM, Drezner MK, Glorieux FH, Kanis JA, Malluche H, Meunier PJ, et al. Bone histomorphometry: standardization of nomenclature, symbols, and units. Report of the ASBMR Histomorphometry Nomenclature Committee. J Bone Miner Res 1987;2:595-610. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/jbmr.5650020617
Política de Privacidade © Copyright, Todos os direitos reservados.