Normas e incentivos regulatórios para medicamentos sem interesse mercadológico: estratégias internacionais

Condições negligenciadas pelo mercado farmacêutico não podem ser igualmente negligenciadas pelos órgãos regulatórios. Por isso, agências reguladoras como FDA e EMA já desenvolveram normas regulatórias diferenciadas para fomentar a pesquisa e o registro desses medicamentos, com destaque para os chamados “medicamentos órfãos”, próprios de doenças raras, ou para o desenvolvimento de fármacos e formulações de uso pediátrico ^{13 , 14} .

Assim, infere-se que o Brasil deve avançar no marco regulatório para condições que não são atrativas ao mercado farmacêutico, sejam elas doenças relacionadas à pobreza, doenças raras ou mesmo condições específicas da população pediátrica. No Quadro 1 pode-se observar diferenças nas normas da Anvisa, FDA e EMA que apontam agendas inconclusas no marco regulatório brasileiro.

A definição de norma para fomento da pesquisa e registro de medicamentos sem interesse comercial é uma estratégia adotada para os chamados medicamentos “órfãos” desde 1983 pelo “Orphan Drug Act” nos EUA e posteriormente adotada pelo Japão (1993), Austrália (1997) e pelo parlamento europeu em 1999. Em 2007, FDA e EMA acordaram conciliar formulários e fluxos comuns para o registro de medicamentos órfãos, o que facilita o processo junto ao setor regulado, apesar dos processos decisórios ainda serem separados ¹³ .

As agências reguladoras internacionais entendem que, para uma droga ser considerada órfã, deve: (i) atender ao diagnóstico, prevenção ou tratamento de uma doença que ameace a vida ou seja incapacitante; (ii) sem alternativa terapêutica satisfatória para a enfermidade em questão ou se configure como novo benefício considerável ao tratamento; (iii) prevalência relativamente baixa para doença em questão, não sendo maior que 5/10.000 na união europeia e 6,3/10.000 habitantes nos EUA ^{15 , 16} .

Mesmo não tratando especificamente de doenças relacionadas com a pobreza é possível observar que a prerrogativa de drogas órfãs pode contribuir no desenvolvimento de medicamentos para boa parte dessas enfermidades. Um exemplo característico é a doença de Chagas, típica do continente latino-americano, extremamente incapacitante, com apenas uma droga terapêutica pouco eficaz na forma aguda e ineficaz na forma crônica da doença e, atualmente, com dados compatíveis com determinadas “doenças raras”, com incidência de 0,061 casos/100.000 habitantes (formas agudas), apesar da alta prevalência das formas crônicas, fruto de quadros epidemiológicos anteriores ¹⁷ .

A existência dessa norma regulatória no FDA tem levado, inclusive, ao registro de medicamentos para doenças de populações vulneráveis nos EUA, mas não no Brasil, mesmo este último país possuindo uma maior prevalência e, consequentemente, um maior mercado consumidor. A seguir, são citados dois exemplos.

A miltefosina, único medicamento via oral disponível no mercado global para o tratamento das leishmanioses foi beneficiada com a norma de medicamentos órfãos do FDA e está registrada no órgão desde 2013, mesmo os EUA possuindo casos normalmente relacionados a fluxos migratórios e restritos a estados como Texas e Oklahoma. Já no Brasil, ainda não há registro, nem importação do medicamento para uso no Programa Nacional de controle das leishmanioses, mesmo com detecção de 20 mil casos/ano para a forma tegumentar e cerca de 4 mil casos/ano para a visceral. Vale ressaltar que a miltefosina está incluída na lista de medicamentos essenciais da OMS e está no guia de recomendações de tratamento das américas ^{16 , 18} .

Outro exemplo é a hidroxiureia, utilizada no tratamento da doença falciforme, enfermidade congênita que atinge entre 25 mil a 50 mil brasileiros, em sua maioria a população negra e em estado de vulnerabilidade social. Esse fármaco também se beneficiou da normativa de medicamentos órfãos do FDA e EMA, há quase uma década, com registro de formulações em cápsulas de 200 mg, 300 mg e 400 mg, mesmo com estimativa de 22 mil pacientes em toda a Europa. No Brasil, há apenas um registro de cápsula de 500 mg com indicação restrita a determinados tipos de câncer. Seu uso e financiamento para doença falciforme no SUS está regulamentado de forma off-label ^{19 , 20} .

Seoane-Vazquez et al. ¹⁴ demonstram que os incentivos realizados pelo FDA para fomentar a pesquisa e o incentivo de drogas com pouco interesse do mercado resultaram em 322 novas aprovações com esse mecanismo durante o período de 1983 a 2007. O estudo justificou como as principais estratégias exitosas: (i) subsídios de bolsas para pesquisadores; (ii) crédito fiscal de 50% para gastos na fase de testes clínicos; e (iii) exclusividade de mercado por 7 anos após aprovação do registro ¹⁴ .

Estratégias semelhantes também são adotadas pela EMA, destacando-se que esses períodos de exclusividade aumentam em dois anos caso sejam encaminhadas investigações para uso pediátrico, independente se resultará ou não em registro de indicação adicional para esse público ²⁰ .

Alguns dos itens aprovados receberam uma chamada “autorização condicional”, em que se prevê em um tempo breve o encaminhamento de novos estudos para então conceder um registro normal. Alguns estudiosos ponderam que essas estratégias também podem gerar autorizações com baixa qualidade de evidência clínica, além de fomentar que muitas empresas tentem induzir a entrada de medicamentos no mercado por esses mecanismos facilitados, mesmo com justificativas questionáveis. Atualmente, quase 25% dos itens registrados na EMA são classificados como órfãos. Por outro lado, a taxa de sucesso na aprovação de itens classificados por essa via (62,9%) é menor que os não órfãos (70%) ^{13 , 21} .

Panorama de registros a sustentabilidade da produção de medicamentos para as populações mais vulneráveis

Alguns autores já discutem a dificuldade das agências regulatórias em barrar registros de medicamentos que não trazem, a rigor, benefícios adicionais aos tratamentos já ofertados. No Brasil, isso também é uma realidade, como demostrado por Botelho et al. ²² , que identificaram, entre 2003 e 2013, 159 medicamentos novos registrados, dos quais apenas 28 (17,6%) foram considerados como inovação terapêutica importante.

Contudo, é necessário observar também a pouca capacidade dos mecanismos regulatórios de equilibrar o número de registros entre as diferentes classes de medicamentos. Alguns medicamentos incluídos nas políticas públicas do SUS, mesmo com financiamento assegurando, não possuem um número significativo de indústrias produtoras.

Em levantamento dos itens incluídos na Rename 2014, observa-se um total de 132 medicamentos que podem ser utilizados para a prevenção e o tratamento de doenças e agravos relacionados à pobreza. Mesmo possuindo mecanismos estabelecidos de financiamento para todos os itens, esses medicamentos possuem média de apenas 3 produtores com registro ativo na Anvisa. Mais de um terço deles (49) possuem apenas um único produtor nacional, o que traz um potencial risco de desabastecimento caso ocorra qualquer contratempo no processo regulatório ou produtivo. Ainda mais preocupante é o fato de que outros 24 medicamentos não possuem qualquer registro no país, boa parte deles adquiridos pelo Ministério da Saúde por meio de importação via organismos internacionais de saúde. Essas duas últimas situações somadas representam 54,8% (73) dos medicamentos utilizados para essas doenças ( Gráfico 1 ).

Gráfico 1 Número de registros de medicamentos na Anvisa para doenças da pobreza (n = 132). 

Para itens que não possuem registro no país, a produção magistral não parece ser uma alternativa facilitada pela Agência, pois, a rigor, de acordo com o estabelecido na RDC nº 204/2006, “ficam proibidas a importação e comercialização de insumos farmacêuticos destinados à fabricação de medicamentos que ainda não tiverem a sua eficácia terapêutica avaliada pela Anvisa”. Não fica claro, porém, se essa avaliação prévia trata-se de um registro anterior descontinuado, uma análise específica do insumo ou mesmo a vigência de um registro ativo ²³ .

Como exemplo da citada situação, em resposta ao questionamento sobre o uso do hidrato de cloral (sedativo amplamente utilizado em procedimentos pediátricos), a Anvisa interpretou que mesmo estando na lista de medicamentos sujeitos a controle especial, pelo fato de não possuir medicamento com este princípio ativo registrado no país, “a importação do insumo não está autorizada” para manipulação em farmácias ^{23 , 24} .

A insegurança na sustentabilidade de medicamentos para doenças da pobreza fica evidente quando se verifica o contraste do número de registros de medicamentos para enfermidades globais não transmissíveis incluídos no Programa Farmácia Popular do Brasil, por exemplo, com uma média de 31 produtores para anti-hipertensivos e 29 produtores para antidiabéticos.

Já é notória a predileção da indústria farmacêutica pela pesquisa de determinadas doenças em detrimento de outras ^{25 , 26} , porém a falta de incentivos direcionados nas políticas de regulação e entraves burocráticos podem deixar ainda mais agudo esse desequilíbrio.

Incorporação de medicamentos para doenças da pobreza na lista do SUS

Avanços importantes na oferta de opções terapêuticas podem ser observados nas políticas de medicamentos essenciais do Brasil ao longo dos anos, como pode ser observado na Tabela 1 . Observa-se um crescimento de 46% na inclusão de medicamentos para esse conjunto de doenças e agravos na Rename, durante o período de 2006 a 2014.

A contínua incorporação de medicamentos para doenças da pobreza na lista nacional é, sem dúvida, uma estratégia decisiva que contribuiu para o acesso ao tratamento de enfermidades com poucas alternativas terapêuticas adequadas. A adoção dessa conduta pelo SUS segue uma tendência internacional. Cohen et al. ²⁷ identificaram que dos 46 novos medicamentos para doenças negligenciadas lançados entre 1975 e 1999, a OMS incluiu 85% deles na sua Lista Modelo de Medicamentos Essenciais (LME). No período de 2000 a 2009, 26 novos medicamentos e vacinas para estas doenças foram comercializados e metade deles foi incluído na lista da OMS.

O Brasil já possuiu tradição de viabilização do acesso a algumas dessas tecnologias. O melhor exemplo refere-se à ampliação do acesso às vacinas, com um programa consolidado, com mais de 40 anos, disponibilizando 100% das vacinas recomendadas pela OMS para as doenças encontradas no Brasil e que conta 20 apresentações na última edição da Rename 2014.

A ampla cobertura vacinal conquistada na última década, superior a 90% para a maioria das vacinas do calendário infantil, distribuídas numa rede de mais de 35 mil pontos de vacinação, é resultado de uma política de saúde de referência para muitas regiões do mundo que ainda não conseguiram garantir o mesmo acesso. Mesmo com avanços na incorporação de vacinas em diferentes países africanos e estruturação de campanhas de vacinação, em média, uma em cada cinco crianças africanas não possuem acesso a vacinas e apenas nove países registram seus percentuais de coberturas ^{28 , 29} .

Agenda de avaliação de tecnologias e as doenças da pobreza

No levantamento realizado a partir dos relatórios de recomendação da Conitec, observou-se que das 162 emitidas pela Comissão durante o período do início dos seus trabalhos em 2012 até final de 2015, 131 estavam relacionadas às doenças globais, não transmissíveis, o que representa 81% da demanda avaliada pela Comissão ( Grafico 2 ).

Gráfico 2 Número de recomendações da Conitec quanto às tecnologias avaliadas no período de 2012 a 2015, classificadas por tipo de doença. 

Essa predominância de recomendações relacionadas às doenças globais não transmissíveis explica-se pelos próprios métodos e tendências do processo de Avaliação de Tecnologias em Saúde (ATS) que está centrado na alta tecnologia e na análise das inovações, com pouca abertura para a análise de tecnologias leves ou de baixo custo. No Brasil, a pressão do mercado pelas inovações soma-se ao fenômeno da judicialização em saúde que, continuamente, interfere nos orçamentos públicos e consolida o dilema entre os princípios de integralidade e equidade no SUS ³⁰ .

A presença expressiva da demanda oriunda de indústrias farmacêuticas, observada em 40,7% (66) dos relatórios emitidos, demonstra essa pressão mercadológica sofrida pelo SUS. Poder judiciário e associações relacionadas à saúde representaram cerca de 4,3% (7) dos demandantes da avaliação no período avaliado. Ainda assim, há um esforço para que cada vez mais ocorra um aumento das demandas de entes do próprio SUS (programas do Ministério da Saúde, secretarias estaduais e municipais de saúde) e isso não parece influenciar os fluxos, os critérios e a transparência das análises da Conitec, com padrão de trabalho comparado a outras experiências internacionais ³¹ .

As avaliações de tecnologias para doenças globais transmissíveis representaram 10% da demanda e estavam centradas em basicamente dois temas específicos: Hepatites e HIV, com 13 das 16 demandas avaliadas pela Conitec. O alto grau de inovação característico dessas doenças, a histórica estruturação de programas e as redes exclusivas de cuidado ampliam a pressão pela rápida e contínua incorporação de novos medicamentos, tanto no SUS como internacionalmente ^{32 , 33} .

Apesar de em menor número, há presença de decisões sobre itens relacionados à pobreza em cerca de 11% dos relatórios emitidos durante o período avaliado. Das 18 recomendações emitidas, 15 referiam-se a análises de medicamentos, duas de testes diagnósticos e um de procedimento de saúde. No Quadro 2 pode-se verificar em detalhes essas recomendações de medicamentos e demais tecnologias para doenças relacionadas à pobreza.

Com pouco foco de inovação e interesse do mercado, as demandas para essas doenças são essencialmente realizadas pelo próprio Ministério da Saúde, demandante em 86% (13) desses relatórios, com atendimento do pleito para incorporação ou ampliação do uso em 80% (12) dos casos.

Assim, pode-se observar que, efetivamente, poucos itens são realmente novos na lista, sendo a maioria caracterizada pela ampliação de uso dos medicamentos já utilizados em outras doenças ou pequenas modificações nos esquemas de tratamentos estabelecidos nos documentos oficiais. Porém, alguns itens merecem destaque pelo seu impacto na qualificação da assistência prestada.

Duas vacinas foram incorporadas no SUS no período estudado, uma delas substituindo a tríplice viral pela tetraviral, com inclusão de proteção contra varicela no calendário infantil de vacinação. A inclusão de suplementação de micronutrientes para crianças em idade escolar também se configura como uma incorporação de destaque, dado o seu potencial de contribuição ao enfrentamento das anemias carenciais na infância e para auxiliar no pleno desenvolvimento da criança. A incorporação da penicilina oral para prevenção de infecções na criança com doença falciforme revela-se um avanço, possibilitando melhorias na qualidade de vida desses pacientes ^{34 - 36} .

A ampliação de uso ou a ratificação de profilaxia e tratamento para hanseníase, leishmaniose, coqueluche e febre maculosa, também possuem potencial para garantir a assistência aos usuários, apesar de não se configurarem como inovações ou melhorias significativas. Três recomendações estavam relacionadas, ainda, à tentativa de estabelecer alternativas para o tratamento dos casos de sífilis, dado o quadro de desabastecimento de penicilina que ocorreu no país, situação preocupante que foi objeto de audiência pública no Congresso Nacional em 2015 e que levou o Ministério da Saúde a definir medidas de priorização de acesso e a realizar a aquisição de penicilinas no mercado internacional ^{37 , 38} .

Os critérios de apresentação de evidências comuns às demais tecnologias e exigidos pela Conitec podem prejudicar o envio de demandas para doenças da pobreza, uma vez que não conta com o mesmo investimento científico e há muitas lacunas de qualidade das provas científicas quando se compara com tecnologias inovadoras de alto custo, uma vez que o foco de produção da evidência científica mundial está centrada nas pesquisas de doenças crônicas como câncer, com pouca participação dos países em desenvolvimento e suas doenças típicas no cenário global ³⁹ .

Apesar do esforço da Conitec em orientar as principais áreas demandantes sobre os documentos de admissibilidade e criar estratégias para a redução de demandas não conformes ao longo dos anos, não há formalmente nenhum fluxo ou regra diferenciada para a análise de produtos com pouco interesse do mercado, o que, na prática, não fomenta a submissão desse tipo de demanda, principalmente por laboratórios farmacêuticos ⁴⁰ .

A exigência prévia de registro na Anvisa pode ser um dos principais entraves para a submissão de propostas por laboratórios farmacêuticos, pois, como verificado anteriormente, além das barreiras regulatórias desses medicamentos no país, é pouco estratégico para a empresa iniciar um pedido de registro sem ter certeza que será absorvido em determinados programas nacionais de saúde, como tuberculose, malária, hanseníase, leishmaniose, caracterizados por um financiamento historicamente centralizado e com acesso exclusivo de tratamento via SUS.

Alguns produtos lançados nos últimos anos por indústrias farmacêuticas para essas doenças já estão incluídos em listas de alguns países, mas ainda não foram submetidos à avaliação do SUS como a miltefosina para leishmaniose, bedaquilina para tuberculose, arterolana + piperaquina para malária ou mesmo novas formulações solúveis de benznidazol para a doença de Chagas, todos sem registro no Brasil.

Apesar da exigência de registro prévio, a via alternativa parece ser a análise via demanda interna do próprio Ministério da Saúde, pois, dos itens demandados para estas doenças, cinco medicamentos não possuíam registro e necessitariam passar por processos de importação via organismo internacional para disponibilização no SUS.

Esse quadro de negligência tecnológica pode ser explicado por três principais motivos: (i) o baixo número de pesquisas realizadas para doenças da pobreza e consequentemente menor número de inovações; (i) a pouca mobilização do mercado farmacêutico e da sociedade para demandar a incorporação ou a revisão dos tratamentos para esse tipo de doença; e (iii) processo de ATS não adaptado à análise de tecnologias de baixo custo ou de doenças da pobreza.

Uma postura proativa para fomentar a análise de itens como esses poderia resultar na ampliação do acesso e na melhoria no tratamento de doenças que atingem pessoas com menor poder de mobilização social e, consequentemente, não conseguem pressionar o sistema de saúde. Uma proposta de ação equitativa para análise de tecnologias pode ser centrada no desenvolvimento pelo SUS de atividades conhecidas como “monitoramento do horizonte tecnológico” (MHT) para doenças relacionadas à pobreza.

Vital et al. ⁴¹ apontam que, com a estruturação dessas atividades de MHT no âmbito do Ministério da Saúde, é possível contribuir para a definição das tecnologias prioritárias para o SUS e para a orientação de investimentos em pesquisa e desenvolvimento de medicamentos que atendam às necessidades nacionais.