Relações Neutrófilo-Linfócito e Plaqueta-Linfócito Como Preditores de Insuficiência Cardíaca

Relações Neutrófilo-Linfócito e Plaqueta-Linfócito Como Preditores de Insuficiência Cardíaca

Autores:

Erdal Durmus,
Tarik Kivrak,
Fethullah Gerin,
Murat Sunbul,
Ibrahim Sari,
Okan Erdogan

ARTIGO ORIGINAL

Arquivos Brasileiros de Cardiologia

versão impressa ISSN 0066-782Xversão On-line ISSN 1678-4170

Arq. Bras. Cardiol. vol.105 no.6 São Paulo dez. 2015 Epub 03-Nov-2015

https://doi.org/10.5935/abc.20150126

Resumo

Fundamentos:

A obesidade mórbida está diretamente relacionada à deterioração da capacidade cardiorrespiratória, incluindo alterações na modulação autonômica cardiovascular.

Objetivo:

Este estudo teve por objetivo avaliar a função autonômica cardiovascular de obesos mórbidos.

Métodos:

Estudo transversal, incluindo dois grupos, Grupo I, composto por 50 obesos mórbidos, e Grupo II, por 30 indivíduos não obesos. A função autonômica foi avaliada pela variabilidade da frequência cardíaca no domínio do tempo [desvio padrão de todos os intervalos R-R normais (SDNN); desvio-padrão de todos os intervalos R-R normais (SDNN); raiz quadrada das médias quadráticas das diferenças dos intervalos R-R sucessivos (RMSSD); e o percentual de diferenças de intervalo intervalos R-R sucessivos maior que 50 milissegundos (pNN50)] em comparação ao adjacente, e no domínio da frequência (HF, do inglês, “high frequency”, e LF, do inglês, “low frequency”: integração da função da densidade espectral de potência para as bandas de alta e baixa frequência, respectivamente). Os grupos foram comparados pelo teste t de Student, considerando-se um nível de significância de 5%.

Resultados:

Quando comparados aos controles, os indivíduos obesos apresentaram valores menores de SDNN (40,0 ± 18,0 ms vs. 70,0 ± 27,8 ms; p = 0,0004), RMSSD (23,7 ± 13,0 ms vs. 40,3 ± 22,4 ms; p = 0,0030), pNN50 (14,8 ± 10,4 % vs. 25,9 ± 7,2%; p = 0,0061) e HF (30,0 ± 17,5 Hz vs. 51,7 ± 25,5 Hz; p = 0,0023). A relação LF/HF média foi maior no Grupo I (5,0 ± 2,8 vs. 1,0 ± 0,9; p = 0,0189), refletindo alteração no equilíbrio simpato-vagal. Não houve diferença estatística entre os grupos I e II com relação ao índice LF (50,1 ± 30,2 Hz vs. 40,9 ± 23,9 Hz; p = 0,9013).

Conclusão:

obesos mórbidos apresentam aumento de atividade simpática e redução da atividade parassimpática, caracterizando uma disfunção autonômica cardiovascular.

Palavras-chave: Obesidade Mórbida; Doenças Cardiovasculares; Fatores de Risco; Doença Cardiopulmonar / complicações; Frequência Cardíaca

Abstract

Background:

Neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) and platelet-to-lymphocyte ratio (PLR) are inflammatory markers used as prognostic factors in various diseases. The aims of this study were to compare the PLR and the NLR of heart failure (HF) patients with those of age-sex matched controls, to evaluate the predictive value of those markers in detecting HF, and to demonstrate the effect of NLR and PLR on mortality in HF patients during follow-up.

Methods:

This study included 56 HF patients and 40 controls without HF. All subjects underwent transthoracic echocardiography to evaluate cardiac functions. The NLR and the PLR were calculated as the ratio of neutrophil count to lymphocyte count and as the ratio of platelet count to lymphocyte count, respectively. All HF patients were followed after their discharge from the hospital to evaluate mortality, cerebrovascular events, and re-hospitalization.

Results:

The NLR and the PLR of HF patients were significantly higher compared to those of the controls (p < 0.01). There was an inverse correlation between the NLR and the left ventricular ejection fraction of the study population (r: -0.409, p < 0.001). The best cut-off value of NLR to predict HF was 3.0, with 86.3% sensitivity and 77.5% specificity, and the best cut-off value of PLR to predict HF was 137.3, with 70% sensitivity and 60% specificity. Only NLR was an independent predictor of mortality in HF patients. A cut-off value of 5.1 for NLR can predict death in HF patients with 75% sensitivity and 62% specificity during a 12.8-month follow-up period on average.

Conclusion:

NLR and PLR were higher in HF patients than in age-sex matched controls. However, NLR and PLR were not sufficient to establish a diagnosis of HF. NLR can be used to predict mortality during the follow-up of HF patients.

Keywords: Heart Failure / blood; Heart Failure / diagnosis; Multivariate Analysis; Neutrophils / cytology; Leukocyte Count; Lymphocyte Count

Introdução

A prevalência de insuficiência cardíaca (IC) cresce devido ao envelhecimento da população e à redução da morbimortalidade cardíaca relacionada às modernas abordagens de tratamento em todo o mundo. A prevalência de IC é de aproximadamente 10% nos pacientes com mais de 70 anos1. A despeito das avançadas abordagens de tratamento, as taxas de mortalidade ainda são altas. Além disso, a necessidade de cuidado a longo prazo dos pacientes com IC constitui uma dificuldade para cuidadores e familiares.

Estudos prévios mostraram o importante papel da inflamação no início e na progressão das doenças cardiovasculares (DCV)2-5. A inflamação crônica é ainda mais comum em pacientes com IC6. Os leucócitos e seus subtipos estão associados com aumento dos fatores de risco cardiovascular7-9. A relação neutrófilo-linfócito (RNL) e a relação plaqueta-linfócito (RPL) são novos biomarcadores inflamatórios usados como fatores prognósticos em várias doenças6,10,11. Estudos prévios mostraram que uma RNL mais alta associa-se com maior taxa de mortalidade nos pacientes com doença arterial coronariana (DAC)5,6,10. Uthamalingam e cols.6desenvolveram um estudo mostrando que uma maior RNL associa-se a maior mortalidade em pacientes com IC. No entanto, até onde se sabe, não há na literatura informação sobre o significado da RPL em pacientes com IC. Ainda não se comparou a RPL de pacientes com IC àquela de controles saudáveis pareados por idade e sexo. Portanto, o primeiro objetivo deste estudo foi comparar a RPL e a RNL de pacientes com IC àquelas de controles pareados por idade e sexo. O segundo objetivo foi avaliar o valor preditivo da RNL e da RPL na detecção de IC. O terceiro objetivo foi demonstrar o efeito da RPL e da RNL na mortalidade de pacientes com IC durante o seguimento.

Métodos

População do estudo

Entre junho de 2012 e outubro de 2013, 71 pacientes com diagnóstico de IC descompensada foram avaliados para recrutamento no estudo. Os pacientes foram diagnosticados com IC descompensada caso apresentassem um dos sintomas típicos de IC, como dispneia de repouso, ortopneia ou dispneia paroxística noturna, e um dos sinais típicos de IC, como estertores bilaterais, edema pré-tibial, turgência jugular ou nível de peptídeo natriurético cerebral n-terminal (NT-pro-BNP) duas vezes maior do que o limite superior da normalidade dependendo do grupo etário e conforme as atuais recomendações de IC1. Se os pacientes não apresentassem sintomas ou sinais de IC, ainda que tivessem reduzida fração de ejeção (FE), não eram diagnosticados com IC descompensada. O nível plasmático de NT-pro-BNP foi medido usando-se o dispositivo Elecsys 2010 (Roche) e um imunoensaio de eletroquimioluminescência. Pacientes com insuficiência renal, infecção aguda ou crônica, síndromes coronarianas agudas ou doença do tecido conjuntivo foram excluídos do estudo. Após a aplicação dos critérios de exclusão, 56 pacientes com IC descompensada foram incluídos no estudo. O grupo controle do estudo foi constituído por 40 pacientes da nossa clínica cardiológica, que comprovadamente não apresentaram qualquer anormalidade cardíaca em uma avaliação completa que incluiu exame físico, eletrocardiografia e ecocardiografia, e nem hospitalização prévia por IC. Toda a população do estudo foi avaliada quanto à presença de hipertensão (HT), hiperlipidemia (HL) e diabetes mellitus (DM). Definiu-se HT como uma pressão sistólica e/ou diastólica ≥ 140/90 mmHg, diagnóstico prévio de HT, ou uso de qualquer medicação hipotensora. Definiu-se DM como uma glicemia de jejum > 126 mg/dL em duas ou mais medidas, diagnóstico prévio de DM, ou uso de qualquer medicação hipoglicemiante, como hipoglicemiantes orais ou insulina. Definiu-se HL como colesterol sérico total ≥ 200 mg/dL, trigliceridemia ≥ 150 mg/dL, colesterol da lipoproteína de baixa densidade ≥ 130 mg/dL, diagnóstico prévio de HL, ou uso de medicação hipolipemiante.

Hemogramas completos, incluindo leucócitos totais, neutrófilos, linfócitos e plaquetas, foram realizados por ocasião da admissão. As RNL e RPL foram calculadas como as relações entre o número de neutrófilos e o de linfócitos, e entre o número de plaquetas e o de linfócitos, respectivamente.

Todos os pacientes com IC descompensada, que melhoraram clinicamente com o tratamento foram acompanhados após a alta. Informações sobre morte, eventos cerebrovasculares e re-hospitalização foram obtidas por telefone. Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética local, tendo todos os participantes fornecido consentimento livre e informado.

Avaliação com ecocardiografia transtorácica padrão

Todos os pacientes foram submetidos a ecocardiografia transtorácica bidimensional (2D) completa com um ecocardiógrafo comercialmente disponível (Vivid 7, GE Vingmed Ultrasound AS, Horten, Noruega) operado por um único cardiologista experiente. A aquisição de dados foi realizada com um transdutor de 3,5 MHz na profundidade de 16 cm nos cortes paraesternal e apical (corte transversal paraesternal padrão ao nível médio-ventricular, longitudinal apical de duas e quatro câmaras), e Doppler colorido com velocidade de varredura de 100-140 Hz foi usado para imagens coloridas com retardo de tempo e integração (TDI). Os parâmetros ecocardiográficos foram usados conforme as diretrizes recentes da Sociedade Americana de Ecocardiografia, calculando-se a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) pelo método biplanar de Simpson12.

Análise estatística

Utilizou-se o programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), versão 15.0 para Windows, para a análise estatística. As variáveis categóricas foram definidas como porcentagem, sendo as comparações realizadas com o teste do qui-quadrado. As variáveis quantitativas foram expressas como média ± desvio padrão, sendo os testes t de Student (parâmetros com distribuição paramétrica) e U de Mann-Whitney (parâmetros sem distribuição paramétrica) usados para comparar as variáveis entre os dois grupos. O teste de Kruskal-Wallis (dados com distribuição não paramétrica) foi utilizado para comparar mais de dois grupos, sendo os resultados avaliados com análise post-hoc. As correlações foram analisadas com o teste de correlação de Spearman. Usou-se análise da curva ROC (Receiver Operating Characteristic) para avaliar a capacidade da RNL e da RPL para predizer a presença de IC. Regressão logística foi realizada para verificar os efeitos de parâmetros independentes na presença de IC e mortalidade. Adotou-se o valor de p < 0,05 para significado estatístico.

Resultados

A população do estudo consistiu em 56 pacientes com IC descompensada [40 com FE reduzida (< 50%) e 16 com FE preservada (> 50%)] e 40 controles pareados por idade e sexo sem IC. A Tabela 1 mostra as características basais e os parâmetros ecocardiográficos dos pacientes com IC e dos controles. Não houve diferença estatisticamente significativa quanto a idade e sexo entre os dois grupos (p = 0,20 e p = 0,780, respectivamente). Fibrilação atrial (FA), DM, HT e HL foram mais comuns no grupo com IC do que nos controles. O diâmetro ventricular esquerdo e a área do átrio esquerdo foram significativamente maiores nos pacientes com IC, e a FEVE significativamente menor nos pacientes com IC em comparação aos controles. A Tabela 2 mostra os medicamentos dos pacientes com IC e dos controles.

Tabela 1 Comparação das características basais e dos parâmetros ecocardiográficos convencionais da população do estudo 

Pacientes (n = 56) Controles (n = 40) p
Idade (anos) 67,5 ± 12,6 64,6 ± 8,5 0,20**
Sexo (masculino, n) 32 24 0,780*
FA (n) 33 0 < 0,001*
DM (n) 28 6 < 0,001*
HT (n) 49 19 < 0,001*
HL (n) 18 3 0,004*
FE (%) 40,8 ± 12,8 65,4 ± 4,9 < 0,001
DDFVE (mm) 55,0 ± 14,5 46,0 ± 3,2 < 0,001
DSFVE (mm) 43,9 ± 15,4 29,0 ± 3,1 < 0,001
AAE (cm2) 25,6 ± 10,1 15,5 ± 2,2 < 0,001

Dados apresentados como média ± desvio padrão ou número de pacientes. FA: Fibrilação atrial; DM: Diabetes mellitus; HT: Hipertensão; HL: Hiperlipidemia; FE: Fração de ejeção; DDFVE: Diâmetro diastólico final ventricular esquerdo; DSFVE: Diâmetro sistólico final ventricular esquerdo; AAE: Área do átrio esquerdo.

*Usou-se o teste do qui-quadrado.

*Usou-se o teste t de Student, outros avaliados com o teste U de Mann-Whitney.

Tabela 2 Medicações usados pelos pacientes com insuficiência cardíaca e controles 

Grupo de medicamentos Pacientes Controles p
Diuréticos (%) 40 (71,4) 0 (0) < 0,001
IECA-BRA (%) 32 (57,1) 19 (47,5) 0,351
Bloqueadores dos canais de cálcio (%) 21 (37,5) 8 (20) 0,66
Betabloqueador (%) 33 (58,9) 2 (5) < 0,001
Digoxina (%) 15 (26,8) 0 (0) < 0,001
Nitratos (%) 5(8,9) (0) < 0,001

Dados apresentados como número e porcentagem de pacientes. IECA: Inibidores da enzima conversora da angiotensina; BRA: Bloqueadores dos receptores de angiotensina.

A Tabela 3 compara os achados laboratoriais dos dois grupos. A leucometria foi semelhante nos dois grupos de pacientes, enquanto a RNL (5,5 ± 2,8 vs. 2,5 ± 1,7, p < 0,01) e a RPL (197 ± 103 vs. 140 ± 57, p < 0,01) dos pacientes com IC foram significativamente maiores do que as dos controles (Figura 1). Comparamos ainda a RNL e a RPL dos pacientes com IC para verificar a presença de fatores de risco cardiovascular, como FA, DM, HT e HL (Tabela 4). A RNL e a RPL dos pacientes com FA foram mais altas do que aquelas de pacientes sem FA. O teste de Spearman revelou uma correlação inversa entre a RNL e a FEVE na população do estudo (r: -0,409; p < 0,001) (Figura 2). A RNL também se correlacionou positivamente com a área do átrio esquerdo (r: 0,496; p < 0,001). Após a análise da curva ROC, o melhor ponto de corte da RNL para prever a presença de IC foi 3,0, com 86,3% de sensibilidade e 77,5% de especificidade [área sob a curva (AUC): 0,868; p < 0,001], e o melhor ponto de corte da RPL para prever a presença de IC foi 137,3, com 70% de sensibilidade e 60% de especificidade (AUC: 0,689; p = 0,004) (Figura 3).

Tabela 3 Comparação dos achados laboratoriais entre os dois grupos 

Pacientes (n = 56) Controles (n = 40) p
Hemoglobina (gr/dL) 11,7 ± 1,6 13,3 ± 1,8 < 0,001*
Leucócitos (103/µL) 7,6 ± 2,2 7,2 ± 1,6 0,322**
Neutrófilos (103/µL) 5,6 ± 1,8 4,3 ± 1,3 < 0,001**
Linfócitos (103/µL) 1,2 ± 0,7 2,0 ± 0,7 < 0,001**
Plaquetas (103/µL) 203 ± 68 254 ± 63 < 0,001*
RNL 5,5 ± 2,8 2,5 ± 1,7 < 0,001**
RPL 197±103 140 ± 57 0,001**

Dados apresentados como média ± desvio padrão. RNL: Relação neutrófilo-linfócito; RPL: Relação plaqueta-linfócito.

Parâmetros avaliados com o teste t de Student *

e teste U de Mann-Whitney**.

Figura 1 Comparison of neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio between two groups. 

Tabela 4 Comparação das relações neutrófMo-linfócito (RNL) e plaqueta-linfócito (RPL) de acordo com a presença de fatores de risco cardiovascular em pacientes com insuficiência cardíaca 

RNL p RPL p
Sim Não Sim Não
FA 5,38 (2,80) 2,64 (2,55) < 0,001 194,3 (123,7) 135,2 (77,4) 0,006
DM 4,27 (2,85) 3,15 (3,52) 0,188 151,1 (222,2) 153,3 (120) 0,957
HT 3,95 (3,22) 2,56 (3,10) 0,141 153,3 (105,4) 140,5 (102,1) 0,314
HL 4,54 (3,25) 3,50 (3,40) 0,154 134,2 (104,7) 154,8 (112,5) 0,349

Dados apresentados como mediana (variação interquartil). FA: Fibrilação atrial; DM: Diabetes mellitus; HT: Hipertensão; HL: Hiperlipidemia.

Figura 2 Correlation analysis of neutrophil-to-lymphocyte ratio with left ventricle ejection fraction. 

Figura 3 Comparação das relações neutrófilo-linfócito e plaqueta-linfócito entre os dois grupos. 

Após alta hospitalar, a informação sobre os pacientes com IC foi obtida por telefone. A duração média do seguimento dos pacientes com IC foi de 12,8 ± 7,6 meses (min-máx: 1-26 meses). As incidências de morte, eventos cerebrovasculares e re-hospitalização dos pacientes com IC foram 17,9%, 3,6% e 32,1%, respectivamente. O ponto de corte de 5,1 para RNL pode predizer mortalidade nos pacientes com IC com sensibilidade de 75% e especificidade de 62% (AUC: 0,730; p = 0,045) durante o seguimento médio de 12,8 meses13. Com base na regressão logística multivariada, apenas a RNL foi preditor independente de mortalidade nos pacientes com IC (Tabela 5).

Tabela 5 Regressão logística multivariada para determinar os preditores independentes de mortalidade em insuficiência cardíaca 

Razão de chance Intervalo de confiança 95% p
Idade (anos) 1,027 0,928 - 1,136 0,608
Sexo (masculino) 2,772 0,386 - 19,895 0,311
FE (%) 0,944 0,867 - 1,027 0,179
RNL 1,680 1,013 - 2,786 0,045
RPL 0,993 0,976 - 1,010 0,407

RNL: Relação neutrófilo-linfócito; RPL: Relação plaqueta-linfócito; FE: Fração de ejeção.

Discussão

Este estudo demonstrou que a RNL e a RPL foram maiores nos pacientes com IC em comparação às dos controles pareados por idade e sexo. Até onde sabemos, trata-se do primeiro estudo a demonstrar que os níveis de RPL dos pacientes com IC são mais altos do que aqueles dos controles. Além disso, a RNL correlacionou-se inversamente com a FE, sendo um preditor independente de mortalidade por IC. Durante o seguimento dos pacientes com IC, a RNL pode ser usada para predizer mortalidade.

Inflamação crônica foi mais comumente observada nas doenças crônicas, como câncer, DM, HT, doença do tecido conjuntivo e doença renal crônica14-18. Níveis elevados de inflamação também se associaram a um mau prognóstico em DAC4. As reações inflamatórias desempenham papel fundamental no desenvolvimento de IC19,20. Os leucócitos e seus subtipos são importantes marcadores de inflamação nas DCV. Como resultado do estímulo inflamatório, os leucócitos liberam citocinas inflamatórias, como TNF-α , IL-6 e proteína C reativa (PCR), assim como algumas enzimas proteolíticas. Essas citocinas pró-inflamatórias têm efeitos destrutivos no miocárdio, resultando em redução da função ventricular esquerda e IC21-24. Estudos prévios mostraram que níveis mais altos de citocinas pró-inflamatórias podem levar a remodelamento miocárdico e arritmia cardíaca25,26. Os linfócitos têm um importante papel na cicatrização através da modulação dos fenótipos de células mononucleares e indução do inibidor tecidual da expressão de metaloproteinase-127. A linfopenia é mais comum em condições de estresse, como a IC, devido à ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. A ativação desse eixo leva à secreção de cortisol, e os níveis elevados de cortisol resultam em redução da concentração relativa de linfócitos28,29. Linfopenia é um fator prognóstico independente, estando associada à diminuição da sobrevida em pacientes com IC29,30.

A IC é uma doença crônica com alta taxa de mortalidade, que estimada em um ano é superior a 20%6. Os principais preditores de mortalidade são idade avançada (mais de 60 anos), presença de DM e uma baixa FEVE13. Devido ao mau prognóstico da IC, é importante a determinação dos fatores prognósticos para tais pacientes. Em um estudo prévio de pacientes com IC aguda descompensada, níveis mais altos de RNL associaram-se a uma maior taxa de mortalidade, sendo a capacidade de a RNL predizer mortalidade superior àquela da contagem de neutrófilos, da contagem total de leucócitos e da contagem relativa baixa de linfócitos6. Portanto, uma RNL elevada em IC foi associada com mau prognóstico. Em pacientes com IC, a despeito de uma contagem total de leucócitos semelhante à de controles pareados por idade e sexo, a RNL mudou, favorecendo os neutrófilos. O presente estudo provou que a RNL de pacientes com IC foi significativamente maior do que a de controles. Os valores de ponto de corte de 3,0 e 5,1 podem ser usados para predizer a presença de IC e mortalidade, respectivamente. Um estudo de pacientes com IC demonstrou que após a infusão de levosimendana, pacientes com RNL mais alta apresentaram maior taxa de mortalidade do que aqueles com uma RNL mais baixa, tendo-se determinado o ponto de corte de 5,5 para a RNL como eficaz para predizer mortalidade hospitalar31. Estudos prévios demonstraram que contagens mais altas de plaquetas e mais baixas de linfócitos associam-se a maus desfechos cardiovasculares. Uma alta RPL associa-se com um pior prognóstico em várias doenças, como câncer e DAC32-34. Entretanto, não havia até o momento informação sobre a RPL em pacientes com IC. Este é o primeiro estudo a demonstrar que os níveis da RPL de pacientes com IC são mais altos do que os de controles. O ponto de corte de 137,3 pode ser usado para predizer a presença de IC.

Limitações do estudo

Este estudo tem limitações, sendo uma delas o pequeno tamanho da amostra. Isso talvez explique o baixo poder deste estudo, não tendo sido observada uma significativa correlação entre a RPL e a FEVE por essa razão. Devido à elevada variação da RPL e ao pequeno tamanho da amostra, a sensibilidade e a especificidade foram demasiado baixas para predizer IC (70% e 60%, respectivamente). Logo, o ponto de corte aproximou-se do nível médio da RPL no grupo controle. Não medimos os níveis dos marcadores inflamatórios, como TNF-α , IL-6 e PCR. Portanto, não comparamos o valor prognóstico da RNL e daqueles fatores inflamatórios. Além disso, este é um estudo observacional não randomizado, que pode ser considerado um protótipo para futuros estudos prospectivos e randomizados para comparar o efeito da RNL na mortalidade cardiovascular.

Conclusões

A RNL e a RPL de pacientes com IC foram mais altas que aquelas de controles pareados por idade e sexo. Entretanto, a RNL e a RPL não foram suficientes para estabelecer o diagnóstico de IC. A RNL pode ser usada no seguimento de pacientes com IC para predizer mortalidade.

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