Resistência à insulina está associada à Sfrp5 na apneia obstrutiva do sono

Autores:

Shibo Sun,

Huifen Zhai,

Mei Zhu,

Peili Wen,

Xin He,

Haoyan Wang

ARTIGO ORIGINAL

Brazilian Journal of Otorhinolaryngology

versão impressa ISSN 1808-8694versão On-line ISSN 1808-8686

Braz. j. otorhinolaryngol. vol.85 no.6 São Paulo nov./dez. 2019 Epub 13-Dez-2019

http://dx.doi.org/10.1016/j.bjorl.2018.07.002

Introdução

A apneia obstrutiva do sono (AOS) é um distúrbio respiratório comum. Sua prevalência é alta, com média de 22% em homens e 17% em mulheres.¹ A AOS é caracterizada pela interrupção repetitiva da respiração devido à obstrução das vias aéreas durante o sono, leva à hipoxemia e distúrbios do sono.² Estudos mostraram associação entre AOS e distúrbios metabólicos, como resistência à insulina (RI), e diabetes tipo 2 (DM2).³^–⁵ Os exatos mecanismos subjacentes a essa associação permanecem obscuros. No entanto, considera-se que o tecido adiposo desempenhe um papel importante no desenvolvimento de RI e DM2 na AOS.⁶

O tecido adiposo não é apenas um tecido de armazenamento de energia, mas também um órgão endócrino que secreta várias adipocinas.⁷ Há evidências crescentes de que anormalidades da adipocina estão envolvidas na AOS.⁸^–¹⁰ Por ser uma adipocina, a proteína secretada relacionada ao receptor frizzled-5 (Sfrp5) é altamente expressa no tecido adiposo branco.¹¹^–¹⁴ A Sfrp5 está associada a RI, DM2 e doenças arteriais coronarianas, representa até mesmo um potencial alvo terapêutico para a homeostase anormal da glicose.¹¹^,¹⁵^–¹⁸ Além disso, a expressão do Sfrp5 é downregulada em condições de estresse oxidativo,¹⁹ que estão frequentemente presentes na AOS durante o sono devido à hipóxia intermitente.²⁰ Assim, especulamos que as mudanças na Sfrp5 poderiam estar envolvidas na AOS e estar associadas à RI na AOS. A avaliação dessa associação pode contribuir para identificar os mecanismos de RI na AOS e, portanto, é crucial para a prevenção dos riscos de RI e DM2 na AOS.

Método

Indivíduos

Todos os indivíduos foram recrutados no laboratório do sono do Departamento de Medicina Respiratória, do Departamento de Medicina Otorrinolaringológica ou no Centro de Exame de Saúde do Beijing Friendship Hospital de março de 2016 a abril de 2017. O critério de inclusão foi a idade de 18 a 70 anos. Os critérios de exclusão foram doenças metabólicas, alérgicas, cardiovasculares, cerebrovasculares, renais ou hepáticas, distúrbios psiquiátricos, doenças infecciosas dos pulmões, distúrbios do sono além da AOS, gravidez e tratamento prévio para AOS. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Beijing Friendship Hospital e o consentimento livre e informado foi obtido de todos os participantes. O número do código de ética é 2016-P2-003-02.

Todos os indivíduos foram submetidos a um exame físico completo antes de ser submetidos à polissonografia (PSG). A circunferência do pescoço (CP), circunferência da cintura (CC), relação cintura-quadril (RCQ) e índice de massa corporal [IMC, peso(altura)²] foram medidos. Além disso, os indivíduos foram classificados como obesos e não obesos.²¹ O escore de sonolência de Epworth (ESE) foi calculado para avaliar o nível de sonolência diurna.

PSG

Todos os indivíduos foram submetidos à PSG durante a noite com um sistema de aquisição de dados do sono (Homlogic N7000, Austrália). Resumidamente, os parâmetros registrados foram eletroencefalogramas de derivações aplicadas em C4-M1, C3-M2, O2-M1, O1-M2, F4-M1 e F3-M2, fluxo respiratório detectado por um receptor de pressão de fluxo, movimentos respiratórios detectados por bandas torácica e abdominal, saturação de oxigênio detectada por um oxímetro de pulso, eletro-oculogramas e eletromiografia de queixo e tibial anterior. A apneia foi definida como uma redução da amplitude > 90% do fluxo aéreo nasal por pelo menos 10s. A hipopneia foi definida como uma redução da amplitude > 30% do fluxo aéreo associada à dessaturação da oxi-hemoglobina de 3% ou mais ou associada ao despertar. Todos os registros da PSG foram analisados por dois especialistas. Os indivíduos normais foram definidos como aqueles com Índice de Apneia/Hipopneia (IAH) < 5 e os indivíduos com AOS foram definidos como aqueles com IAH ≥ 5.

Testes sanguíneos

Amostras de sangue venoso foram obtidas de todos os indivíduos na manhã após a PSG e após jejum durante a noite. O plasma foi extraído por centrifugação a 1.000 g/min durante 20 minutos e armazenado a -80 °C até os exames serem feitos. Os níveis plasmáticos de Sfrp5 foram avaliados com um kit Elisa (ShinnyBIO, Shanghai, China). Todos os outros testes sanguíneos (triglicérides [TG], colesterol total [CT], lipoproteína de baixa densidade [LDL], lipoproteína de alta densidade [HDL], proteína C-reativa de alta sensibilidade [PCR-hs], glicemia de jejum, insulina de jejum) foram concluídos pelo Beijing Friendship Hospital. A sensibilidade à insulina foi avaliada com o modelo de avaliação da homeostase de resistência à insulina (HOMA-IR) = (glicemia de jejum [mmoL/L] * insulina de jejum [UI/mL])/22,5.²²

Análise estatística

Os dados são apresentados como a média ± desvio-padrão para variáveis contínuas e o número para variáveis categóricas. Testes de Kolmogorov-Smirnov de uma amostra foram feitos para determinar se as variáveis independentes apresentavam distribuição normal. Comparações de grupos independentes foram feitas com o teste t de Student para amostras independentes ou o teste U de Mann-Whitney, baseado na distribuição de normalidade. As variáveis categóricas foram comparadas com o teste do qui-quadrado. Correlações lineares foram analisadas pelo coeficiente de correlação de Pearson. Uma análise de regressão linear múltipla com seleção stepwise foi usada para determinar associações entre vários fatores e Sfrp5. O valor de p < 0,05 foi considerado para indicar significância. As análises estatísticas dos dados foram feitas no software SPSS 17.0.

Resultados

Cento e nove indivíduos foram divididos em dois grupos: grupo AOS (n = 76; idade: 46,13 ± 11,61 anos; masculino/feminino: 56/20) e grupo controle (n = 33; idade: 42,21 ± 11,22 anos; masculino/feminino: 20/13). De acordo com o IAH, o grupo AOS foi dividido em três subgrupos: AOS leve (5 ≤ IAH < 15), AOS moderado (15 ≤ IAH < 30), AOS grave (IAH ≥ 30). Todas as características basais e os resultados dos testes sanguíneos dos indivíduos são apresentados nas tabelas 1 e 2.

Tabela 1 Dados demográficos, perfis de sono e mensurações no sangue basais dos grupos controle e AOS

	Grupo controle (n = 33)	Grupo AOS (n = 76)	p-valor
Idade (anos)	42,21 ± 11,22	46,13 ± 11,61	0,111
Sexo (masculino/feminino)^a	20/13	56/20	0,182
Índice de massa corporal (kg/m²)	27,50 ± 5,15	28,90 ± 4,65	0,184
Circunferência do pescoço (cm)	37,19 ± 4,35	40,71 ± 4,27	<0,001^b
Circunferência da cintura (cm)	91,67 ± 9,25	95,59 ± 8,66	0,036
Relação cintura-quadril	0,89 ± 0,06	0,93 ± 0,05	0,001^b
Índice de apneia/hipopneia (eventos/h)	2,56 ± 1,25	44,10 ± 27,76	< 0,001^b
Saturação mínima de oxigênio (%)	90,01 ± 2,78	78,49 ± 9,70	< 0,001^b
Saturação média de oxigênio (%)	93,45 ± 1,29	89,73 ± 4,28	< 0,001^b
Sfrp5 (ng/L)	34,16 ± 13,51	28,44±13,25	0,023^b
Triglicérides (mmoL/L)	1,65 ± 0,51	2,08 ± 1,87	0,070
Colesterol total (mmoL/L)	4,64 ± 1,50	4,83 ± 2,00	0,629
Lipoproteína de baixa densidade (mmoL/L)	2,68 ± 0,94	2,62 ± 0,71	0,707
Lipoproteína de alta densidade (mmoL/L)	1,17 ± 0,34	1,14 ± 0,62	0,762
PCR-hs (mg/L)	2,27 ± 3,07	3,34 ± 3,91	0,213
Glicemia de jejum (mmoL/L)	4,65 ± 0,72	4,93 ± 0,67	0,052
Insulina de jejum (IU/mL)	17,39 ± 8,53	19,93 ± 6,87	0,102
HOMA-IR	3,55 ± 1,72	4,32 ± 1,49	0,020^b
Escore de sonolência de Epworth	7,70 ± 4,28	12,34 ± 3,89	< 0,001^b

Os valores são indicados como média ± desvio-padrão.HOMA-IR, Modelo de Avaliação da Homeostase de Resistência à Insulina; PCR-hs, proteína C-reativa de alta sensibilidade; Sfrp5, Proteína secretada relacionada ao receptor frizzled-5.

^aO valor é apresentado em números.

^bp < 0,05, diferença estatisticamente significante.

Tabela 2 Dados demográficos, perfis de sono e mensurações no sangue basais do grupo controle e subgrupos de AOS

	Controle (n = 33)	Leve (n = 12)	Moderada (n = 20)	Grave (n = 44)
Idade (anos)	42,21 ± 11,22	43,83 ± 14,41	50,95 ± 8,37^a	44,56 ± 11,67
IMC (kg/m²)	27,50 ± 5,15	29,44 ± 5,23	27,86 ± 3,59	29,23 ± 4,93
CP (cm)	37,19 ± 4,35	39,29 ± 4,88	39,15 ± 3,58	41,80 ± 4,13^a
CC (cm)	91,67 ± 9,25	94,33 ± 9,23	92,47 ± 7,91	97,35 ± 8,56^a
RCQ	0,89 ± 0,06	0,90 ± 0,05	0,91 ± 0,04	0,94 ± 0,05^a
IAH (eventos/h)	2,56 ± 1,25	10,36 ± 3,51^a	21,87 ± 5,12^a	63,41 ± 24,50^a
Saturação mínima de oxigênio (%)	90,01 ± 2,78	87,17 ± 3,51^a	83,90 ± 5,41^a	73,66 ± 9,46^a
Saturação média de oxigênio (%)	93,45 ± 1,29	92,85 ± 1,74	91,03 ± 2,53^a	88,28 ± 4,77^a
Sfrp5 (ng/L)	34,16 ± 13,51	30,60 ± 15,03	29,99 ± 14,82	27,13 ± 12,13^a
Triglicérides (mmoL/L)	1,65 ± 0,51	1,57 ± 0,89	2,00 ± 0,99	2,25 ± 2,32
Colesterol total (mmoL/L)	4,64 ± 1,50	4,59 ± 0,88	4,75 ± 0,76	4,94 ± 2,54
Lipoproteína de baixa densidade (mmoL/L)	2,68 ± 0,94	2,71 ± 0,79	2,65 ± 0,68	2,58 ± 0,71
Lipoproteína de alta densidade (mmoL/L)	1,17 ± 0,34	1,14 ± 0,48	1,14 ± 0,32	1,14 ± 0,76
PCR-hs (mg/L)	2,27 ± 3,07	2,26 ± 2,85	2,47 ± 2,82	4,01 ± 4,47^a
Glicemia de jejum (mmoL/L)	4,65 ± 0,72	4,99 ± 0,86	4,83 ± 0,60	4,95 ± 0,65
Insulina de jejum (IU/mL)	17,39 ± 8,53	16,48 ± 6,10	17,95 ± 5,00	21,78 ± 7,29^a
HOMA-IR	3,55 ± 1,72	3,55 ± 1,72	3,78 ± 0,95	4,74 ± 1,54^a
ESE	7,70 ± 4,28	9,83 ± 3,10	10,80 ± 2,71^a	13,73 ± 3,99^a

Os valores são indicados como média ± desvio-padrão.CC, circunferência da cintura; CP, circunferência do pescoço; ESE, escore de sonolência de Epworth; HOMA-IR, Modelo de Avaliação da Homeostase de Resistência à Insulina; IAH, índice de apneia/hipopneia; IMC, índice de massa corporal; PCR-hs, proteína C-reativa de alta sensibilidade; RCQ, relação cintura-quadril; Sfrp5, Proteína secretada relacionada ao receptor frizzled-5.

^ap< 0,05 vs. controle.

Houve diferença significante nos níveis de Sfrp5 entre os grupos controle e AOS (grupo AOS: 28,44 ± 13,25 ng/L; grupo controle: 34,16 ± 13,51 ng/L; p = 0,023). As concentrações de Sfrp5 foram significantemente menores no grupo AOS grave do que no grupo controle (tabela 2).

A figura 1 mostra que o nível de Sfrp5 no grupo controle foi significantemente menor nos indivíduos obesos do que naqueles não obesos. Além disso, não houve diferença nos níveis de Sfrp5 entre os sexos masculino e feminino no grupo controle (fig. 2).

Figura 1 Comparação dos níveis de Sfrp5 entre não obesos e obesos nos grupos controle e AOS. AOS, apneia obstrutiva do sono; Sfrp5, Proteína secretada relacionada ao receptor frizzled-5.

Figura 2 Comparação dos níveis de Sfrp5 entre os dois sexos nos grupos controle e AOS. AOS, apneia obstrutiva do sono; Sfrp5, Proteína secretada relacionada ao receptor frizzled-5.

A análise de correlação mostrou que os níveis de Sfrp5 estavam correlacionados negativamente com o IMC, ESSE, PCR-hs, HOMA-IR, mas positivamente com os níveis mínimo e médio de saturação de oxigênio. Após ajuste para idade, sexo, IMC, CP, CC e RCQ, a Sfrp5 ainda estava negativamente correlacionada com o HOMA-IR e o ESE (tabela 3). A análise de regressão linear múltipla mostrou que houve uma correção negativa independente entre HOMA-IR e Sfrp5 no grupo AOS (tabela 4).

Tabela 3 Correlações de Spearman entre Sfrp5 e os outros fatores

	r	p-valor	r^a	p-valor	r^b	p-valor
Idade	-0,094	0,329
Índice de massa corporal	-0,284	0,003^a
Circunferência do pescoço	-0,211	0,028^a	-0,087	0,375
Circunferência da cintura	-0,147	0,127	0,055	0,576
Relação cintura-quadril	-0,063	0,513	0,082	0,401
Índice de apneia/hipopneia	-0,170	0,076	-0,099	0,312	-0,125	0,205
Saturação mínima de oxigênio	0,236	0,013^a	0,193	0,048^a	0,211	0,032^a
Saturação média de oxigênio	0,321	0,001^a	0,223	0,022^a	0,251	0,011^a
Triglicérides	-0,058	0,551	-0,107	0,274	-0,130	0,190
Colesterol total	-0,000	0,993	-0,077	0,432	-0,055	0,583
Lipoproteína de baixa densidade	0,048	0,624	0,160	0,102	0,184	0,063
Lipoproteína de alta densidade	-0,012	0,901	-0,175	0,073	-0,155	0,119
PCR-hs	-0,219	0,022^a	-0,098	0,319	-0,100	0,318
Glicemia de jejum	-0,117	0,227	-0,123	0,208	-0,110	0,268
Insulina de jejum (mU/L)	-0,205	0,032^a	-0,166	0,089	-0,210	0,033^a
HOMA-IR	-0,243	0,011^a	-0,215	0,027^a	-0,253	0,010^a
Escore de sonolência de Epworth	-0,237	0,013^a	-0,265	0,006^a	-0,272	0,005^a

^aAjustado por idade, IMC, sexo.

^bAjustado por idade, sexo, índice de massa corporal; Circunferência do pescoço; Circunferência da cintura; Relação cintura-quadril.HOMA-IR, Modelo de Avaliação da Homeostase de Resistência à Insulina; PCR-hs, proteína C reativa de alta sensibilidade; Sfrp5, Proteína secretada relacionada ao receptor frizzled-5.* p < 0,05, diferença estatisticamente significante.

Tabela 4 Modelos de regressão múltipla stepwise dos níveis de Sfrp5 nos grupos controle e AOS

	Grupo controle Ajustado (R²= 64,9%)			Grupo AOS Ajustado (R²= 5,4%)
	B (EP)	β	p-valor	B (EP)	β	p-valor
Constante	69,872 (17,791)		0,000	38,338 (4,558)		0,000
IMC	-0,963 (0,293)	-0,367	0,003
HDL	-13,814 (4,477)	-0,350	0,005
IAH	7,686 (1,299)	0,709	0,000
HOMA-IR	-3,586 (0,960)	-0,456	0,001	-2,389 (0,997)	-0,258	0,024

HDL, lipoproteína de alta densidade; HOMA-IR, Modelo de Avaliação da Homeostase de Resistência à Insulina; IAH, índice de apneia/hipopneia; IMC, índice de massa corporal.Variáveis independentes consideradas: idade, sexo, IMC, escore de sonolência de Epworth (ESE), IAH, proteína C-reativa de alta sensibilidade (PCR-hs), HOMA-IR, triglicérides (TG), colesterol total (CT), lipoproteína de baixa densidade (LDL), lipoproteína de alta densidade (HDL).

Discussão

O presente estudo mostrou que as concentrações de Sfrp5 estavam significantemente diminuídas em AOS. Além disso, a Sfrp5 estava positivamente correlacionada com as saturações mínimas e médias de oxigênio, com ou sem ajustes para idade, sexo, IMC, CP, CC e RCQ. Esses resultados sugerem que a Sfrp5 pode estar envolvida no processo fisiopatológico da AOS. Estudos anteriores relataram que a hipóxia poderia induzir necrose em adipócitos 3T3-L1²³ e aumentar a morte de adipócitos no tecido adiposo de indivíduos obesos.²⁴ Mais importante, a expressão de Sfrp5 era downregulada sob estresse oxidativo.¹⁹ Indiscutivelmente, a hipóxia seguida por estresse oxidativo ocorre com frequência durante o sono²⁵ na AOS. Parece que a redução na Sfrp5 circulante pode ser resultado da morte dos adipócitos e do estresse oxidativo causado pela hipóxia na AOS. Entretanto, Zhang²⁶ sugeriu que os níveis de Sfrp5 de pacientes com AOS não diferiam daqueles de indivíduos sem AOS. No estudo de Zhang, os indivíduos tinham AOS grave, cujo IAH era menor que aquele do grupo com AOS grave no presente estudo. É importante ressaltar que o estudo de Zhang, diferentemente do presente estudo, não incluiu mulheres. Além disso, o presente estudo mostrou que as concentrações de Sfrp5 em mulheres foram menores do que as dos homens no grupo AOS (fig. 2). Até certo ponto, as discrepâncias entre esses estudos podem ser devidas às diferentes características clínicas dos estudos.

Um estudo mostrou que a expressão de Sfrp5 estava diminuída no tecido adiposo de camundongos obesos.¹¹ Outros estudos¹⁴^,¹⁵^,²⁷ sugeriram que havia uma concentração significativamente menor de Sfrp5 circulante em condições de obesidade do que em condições de peso normal. No presente estudo, os níveis plasmáticos de Sfrp5 foram significativamente menores em indivíduos obesos do que em indivíduos com peso normal e a Sfrp5 foi negativamente correlacionada com o IMC. Além disso, a análise de regressão linear múltipla mostrou que o IMC foi um preditor independente do nível de Sfrp5 no grupo controle. Especulamos que a expressão de Sfrp5 pode estar reduzida em humanos obesos, embora essa hipótese precise ser verificada em estudos futuros.

Poe ser uma adipocina anti-inflamatória, a Sfrp5 inibe o acúmulo de macrófagos ativados no tecido adiposo por meio da regulação não canônica da via de sinalização da JNK para melhorar a intolerância à glicose em modelos de obesidade e DM2 em camundongos.¹¹ Estudos relataram que a Sfrp5 é inversamente correlacionada com o HOMA-IR em indivíduos obesos com tolerância normal à glicose ou com DM2.¹²^,¹⁵^,¹⁸ Também encontramos uma correlação negativa significante mesmo quando os fatores de confusão idade, sexo, IMC, CP e RCQ foram eliminados. Ainda mais importante, a análise de regressão linear múltipla mostrou uma associação negativa independente entre Sfrp5 e RI no grupo AOS. A suposição para essa correlação negativa é que a diminuição dos níveis de Sfrp5 pode atenuar seus efeitos anti-inflamatórios no tecido adiposo na AOS.

Alguns estudos sugeriram que os níveis de adipocinas podem estar correlacionados com o sexo.²⁸^,²⁹ No entanto, não encontramos diferenças nos níveis plasmáticos de Sfrp5 entre mulheres e homens no grupo controle. De acordo com nossos achados, estudos anteriores também não encontraram uma associação entre os níveis séricos de Sfrp5 e o sexo dos indivíduos.¹⁵^–¹⁷

A principal limitação do presente estudo foi o fato de que foi um projeto caso-controle, sem randomização, cegamento ou controle por placebo.

Conclusão

Sfrp5 esteve envolvida na AOS e a diminuição da Sfrp5 foi diretamente proporcional à gravidade da AOS. Houve uma correlação negativa independente entre HOMA-IR e Sfrp5 no grupo OSA. A Sfrp5 pode ser um alvo terapêutico para RI na OSA.

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