Rigidez Arterial: Aspectos Fisiopatológicos e Genéticos

Rigidez Arterial: Aspectos Fisiopatológicos e Genéticos

Autores:

Rafael de Oliveira Alvim,
Paulo Caleb Junior Lima Santos,
Luiz Aparecido Bortolotto,
José Geraldo Mill,
Alexandre da Costa Pereira

ARTIGO ORIGINAL

International Journal of Cardiovascular Sciences

versão impressa ISSN 2359-4802versão On-line ISSN 2359-5647

Int. J. Cardiovasc. Sci. vol.30 no.5 Rio de Janeiro set./out. 2017

http://dx.doi.org/10.5935/2359-4802.20170053

Introdução

Um artigo recente publicado no periódico Circulation, "Cardiovascular Health in Brazil - Trendsand Perspectives", abordou a questão do envelhecimento e a prevalência crescente de obesidade, hipertensão e diabetes na população brasileira. Apesar da redução de 24% nas taxas de mortalidade para DCV, ajustadas por idade, no período de 2000 a 2011, as DCV ainda constituem grande problema de saúde pública no país, pois são a principal causa de morte e representam uma percentagem significativa dos gastos em saúde com internações hospitalares.1

A VII Diretriz Brasileira de Hipertensão inclui a medida de rigidez arterial e da espessura íntima-média da artéria carótida como métodos para avaliação do risco adicional no paciente hipertenso. A medida da VOP constitui o padrão-ouro para a avaliação da rigidez arterial, por conta da reprodutibilidade e confiabilidade do método, além da demonstração de sua associação com o risco cardiovascular em diferentes populações.2,3

Nesta revisão narrativa, abordamos a fisiopatologia e os determinantes da rigidez arterial. Ainda, levantamos os principais estudos genéticos para este fenótipo.

Aspectos da rigidez arterial

Fisiopatologia

O aumento da rigidez arterial é um fenômeno complexo caracterizado pela diminuição da complacência (distensibilidade) das grandes artérias. O fenômeno ocorre com o envelhecimento4 e em presença de doenças associadas ao sistema cardiovascular, tais como: diabetes,5 aterosclerose6 e doença renal crônica.7 Clinicamente, a rigidez arterial aumentada pode se manifestar por meio do aumento da pressão de pulso (PP) e da hipertensão sistólica isolada.8,9 O enrijecimento da aorta resulta na elevação da pressão arterial sistólica (PAS) e na diminuição da pressão arterial diastólica (PAD). Assim, o enrijecimento arterial associa-se ao aumento da pós-carga do ventrículo esquerdo e à diminuição da pressão média de perfusão coronariana10 que ocorre, principalmente, na diástole. Essas mudanças resultam em hipertrofia do ventrículo esquerdo,11, agravamento da isquemia coronária12 e aumento do estresse na parede vascular13 que, por sua vez, podem facilitar a ruptura de placas ateroscleróticas.14

O enrijecimento arterial acontece por uma complexa interação entre adaptações dinâmicas e estáveis envolvendo elementos celulares e a matriz extracelular da parede vascular. Essas alterações são influenciadas por forças hemodinâmicas15,16 e fatores extrínsecos, tais como: hormônios17 e mediadores inflamatórios,18 que podem estar vinculados ao balanço do sódio e da glicose.19 A rigidez arterial é modulada por meio de um fino balanço entre a produção e a degradação de elastina e de colágeno. A perda ou a desorganização da elastina e sua substituição por colágeno determina o aumento da rigidez da parede. Portanto, o desequilíbrio desse sistema, que pode ser causado por substâncias pró-inflamatórias, alterações na inibição ou na ativação de metaloproteinases e sobrecarga de pressão pode acarretar na superprodução de colágeno e/ou redução da elastina, contribuindo assim para a diminuição da distensibilidade vascular,20 conforme esquema apresentado na Figura 1.

NaCl: cloreto de sódio; CMLV: célula muscular lisa vascular; AGE's: produto final de glicação avançada; MMP: metaloproteinases da matriz; I-CAM: molécula de adesão intercelular; TGF-β: fator de crescimento transformador-beta.

Figure 1 Esquema dos principais efetores envolvidos na regulação da rigidez arterial. 

Avaliação da rigidez arterial e fenótipos cardiometabólicos

A avaliação da rigidez arterial pode ser realizada por métodos invasivos e não invasivos. Na clínica, os métodos não invasivos encontram aplicabilidade crescente e três técnicas podem ser utilizadas: avaliação da distensibilidade (dado pela medida simultânea do volume e da pressão intravascular),21 análise do formato da onda de pulso arterial (tonometria arterial)22 e medida da VOP. Este último, segundo consensos, o método padrão-ouro para medir a rigidez arterial.23

A consolidação da medida da VOP na avaliação da rigidez arterial levou diversos estudos a demonstrarem a associação deste fenótipo com diversas condições patológicas. Blacher et al.,24 estudando indivíduos portadores de aterosclerose, mostraram que a VOP está associada não só com a presença, mas também com a extensão do processo aterosclerótico. Em outro estudo, London et al.,25 mostraram maiores valores de VOP em pacientes com doença renal crônica, comparados a controles saudáveis. Toto-Moukouo et al.,26 avaliando as propriedades das grandes artérias de obesos e de não obesos com hipertensão essencial, observaram que a VOP era maior em obesos. Além disso, estudos epidemiológicos reportaram o papel da rigidez arterial na predição de morbidade e mortalidade, independentemente de outros fatores de risco cardiovascular. Recentemente, Vlachopoulos et al.,27 em uma metanálise com 17 estudos, reportaram que valores elevados de VOP (≥ 12 m/s) prediziam aumento de 102% no risco de mortalidade decorrentes de eventos cardiovasculares. Além disso, mostraram que o aumento de 1 m/s na VOP correspondeu ao incremento de 15% no risco cardiovascular. Tais dados levaram à inclusão da VOP carotídeo-femoral como parte da avaliação do risco cardiovascular na atenção primária e secundária.

Determinantes da rigidez arterial

O principal fator biológico associado ao aumento da rigidez arterial é a progressão da idade.4 A hipertensão arterial,28 o diabetes,5 a dislipidemia29 e a obesidade30 são apontados como promotores potenciais do incremento da rigidez arterial. Alguns estudos sustentam que a ancestralidade africana estaria associada a maior rigidez arterial.31 Dentre todos os fatores supracitados, a idade e a pressão arterial elevada demonstram ser os mais relevantes.32

Dados do Framingham Heart Study apontam que, até os 50 anos de idade, a proporção de indivíduos com VOP alta (≥ 12 m/s) é relativamente baixa (apenas 5-10%). Essa proporção cresce rapidamente a partir desta idade, de modo que, na faixa etária superior a 70 anos, a prevalência é maior que 60%.33 Nos últimos anos, estudos mostraram que o aumento da VOP com o envelhecimento não é uniforme ao longo da aorta.34,35 Hickson et al.34 reportaram que grande parte do enrijecimento vascular ocorre na aorta abdominal e apresenta taxa de incremento de 0,9 m/s por década. Estudos recentes têm demonstrado que o aumento da rigidez arterial associado ao envelhecimento está intimamente relacionado à elevação da atividade nervosa simpática36 e, consequentemente, da exacerbação do processo inflamatório.37 Importante notar que as doenças crônicas mais associadas ao aumento da VOP (diabetes, hipertensão e a própria obesidade) têm um componente inflamatório subjacente. Assim, a medida da VOP poderia representar a sentinela clínica de monitoramento do processo inflamatório crônico nestas condições.

A associação entre hipertensão arterial e incremento da rigidez arterial está bem estabelecida. O aumento da pressão gera aumento do estresse pulsátil na parede vascular resultando em degradação mais rápida das fibras de elastina.38 Entretanto, a relação de causa/efeito entre hipertensão e rigidez arterial elevada tem sido muito discutida na última década. Estudos apontam que a rigidez arterial elevada, em indivíduos normotensos, está associada à progressão dos níveis de pressão arterial e aumento do risco de hipertensão,39,40 sugerindo que a rigidez poderia ser também causa e não consequência do incremento pressórico. O mais provável é a existência de relação biunívoca entre estas duas variáveis. Apenas estudos longitudinais de longo prazo poderão delimitar a contribuição do aumento pressórico para o aumento da rigidez ou, inversamente, o aumento da rigidez (que eleva a pós-carga) determinando resposta adaptativa de elevação da pressão.

O aumento da rigidez arterial associado ao diabetes tem sido amplamente retratado nos últimos anos.41,42 Alvim et al.,5 estudando indivíduos da população geral brasileira, demonstraram que os diabéticos possuíam maiores valores da VOP, comparados aos não diabéticos. A presença do diabetes representou um risco 127% maior para rigidez arterial aumentada quando comparado ao grupo de indivíduos sem diabetes. Estudos experimentais demonstraram que níveis glicêmicos elevados podem intensificar o processo inflamatório, aumentar os produtos de glicação avançada e reduzir a biodisponibilidade de NO nos vasos.43,44 Apesar dos dados apresentados, a associação entre diabetes e rigidez arterial aumentada tem sido contestada. Uma revisão sistemática, publicada no periódico Hypertension,45 indicou que somente 52% dos estudos sugeriram a associação entre estas variáveis.

O perfil lipídico inadequado é reconhecidamente um importante fator de risco cardiovascular. Nas últimas décadas, inúmeros estudos têm demonstrado a relação entre as concentrações de LDL-c, HDL-c, triglicérides e colesterol total e a progressão da doença aterosclerótica.46,47 Parte desses resultados pode ser explicada pela disfunção vascular gerada pelo incremento do processo inflamatório, aumento do estresse oxidativo e oxidação das partículas de LDL-c.48,49 Contudo, apesar da forte correlação entre aterosclerose e disfunção vascular, os resultados dos estudos associando o perfil lipídico com fenótipos de rigidez arterial são controversos.50,51 Parte dessas contradições pode ser justificada, entretanto, ou pelas diferenças entre as populações investigadas ou pelos distintos métodos utilizados na determinação da rigidez arterial.

O aumento da incidência de diabetes, síndrome metabólica e hipertensão arterial sistêmica está fortemente relacionada à epidemia da obesidade.52 Além disso, sabe-se que a obesidade aumenta significativamente a mortalidade decorrente das DCV.53 Recentemente, tem sido sugerido que a disfunção vascular, incluindo a rigidez arterial aumentada, pode ser o link entre a obesidade e as DCV.54 Alguns estudos mostraram que adultos55,56 e crianças57 obesos apresentam rigidez arterial aumentada, comparados aos seus pares eutróficos. Entretanto, associação inversa,58 ou ausência de associação após ajuste pela pressão arterial59 entre VOP e obesidade visceral foram também relatadas em outros estudos, indicando a necessidade de investigações adicionais para se detectar o elo causal entre estes fenótipos.

Os estudos mais robustos mostram que a idade e a pressão arterial são os principais determinantes da rigidez arterial. No entanto, há a possibilidade de que outras variáveis, como o diabetes, as dislipidemias e a obesidade serem importantes atores neste cenário complexo.

Tratamento

Devido ao comprovado impacto da rigidez arterial aumentada no risco de morbidade e mortalidade cardiovascular, uma questão que se coloca é a possibilidade de tratamento. Levando em consideração que a degeneração estrutural dos componentes elásticos das grandes artérias é pouco reversível com as terapias farmacológicas atuais,60 é de extrema importância avaliar o impacto de intervenções preventivas, isto é, que diminuíssem o impacto do envelhecimento no aumento da rigidez. Os fatores até aqui propostos incluem a restrição de sódio na alimentação,61 a realização de exercício físico regular,62 a eliminação do tabagismo63 e a redução do consumo de álcool,64 a utilização de óleos derivados de peixe65 e o consumo de alimentos ricos em isoflavonoides.66 Existem controvérsias sobre a contribuição dos fármacos na redução da rigidez arterial. Alguns estudos identificaram resultados positivos mediante a utilização de anti-hipertensivos67,68 e de hipolipemiantes.69,70 O efeito dos anti-hipertensivos, entretanto, decorre da redução da pressão arterial. Desta forma, o tratamento farmacológico para outras doenças, associado às medidas citadas acima, que podem atenuar a perda de fibras elásticas nas artérias, pode ter um efeito adicional no controle da rigidez arterial.

Aspectos genéticos da rigidez arterial

Herdabilidade da rigidez arterial

Diversos estudos mostraram a influência de fatores genéticos na modulação de fenótipos relacionados à rigidez arterial.71,72 Concomitantemente, inúmeras investigações com famílias demonstraram herdabilidade moderada (21-66%) para traços associados à rigidez arterial.73,74

Em estudo com 1480 indivíduos pertencentes a 817 núcleos familiares do Framingham Study Offspring Cohort, Mitchell et al.75 demonstraram que a herdabilidade da VOP foi de 40%. Em outro estudo envolvendo pares de gêmeos dizigóticos e monozigóticos residentes na Hungria e nos Estados Unidos, Tarnoki et al.76 observaram 51%, ajustada para idade, sexo e país de origem. Sayed-Tabatabaei et al.,77 estudando 930 indivíduos pertencentes ao grupo familiar do Erasmus Rucphen Family Study, identificaram que a herdabilidade da VOP foi de 26%, ajustada para diversos fatores de risco (sexo, idade, pressão arterial média, LDL-c, frequência cardíaca e glicemia de jejum). Alvim et al.,78 estudando 1675 indivíduos de uma população brasileira (Baependi Heart Study), observaram uma herdabilidade da VOP moderada (26%), após ajustes para diversos fatores de confusão.

Assim, estes estudos indicam haver uma significativa variação nos valores da herdabilidade da VOP. Grande parte dessa discrepância poderia ser explicada por diferenças relacionadas ao desenho do estudo (gêmeos ou núcleos familiares), diferenças populacionais (etnia) e tipos de ajustes utilizados nas análises estatísticas.

Marcadores genéticos e rigidez arterial

O número de estudos genéticos envolvendo fenótipos vasculares cresceu exponencialmente nos últimos anos. Investigações utilizando métodos de varredura de genoma apontou que o fenótipo de rigidez arterial pode ser modulado por diferentes regiões cromossômicas.75,79 A despeito do crescente investimento em métodos mais sofisticados de avaliação genética, os estudos de associação com genes candidatos continuam sendo os mais abundantes na literatura. Tendo em vista o fenótipo de rigidez arterial, os polimorfismos mais investigados são provenientes de sistemas que, de forma direta ou indireta, interagem na fisiopatologia do enrijecimento vascular, tais como os integrantes do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), proteínas da estrutura vascular, efetores relacionados à função endotelial e agentes pró-inflamatórios (Tabela 1).

Tabela 1 Variantes genéticas associadas à rigidez arterial 

Gene Polimorfismo Associação com fenótipos de rigidez arterial
Enzima conversora de angiotensina (ECA), cromossomo 17; localização 17q23.3 rs4340: I/D (inserção no íntron 16) Alelo I: aumento do VOP73
Angiotensinogênio (AGT), cromossomo 1: localização 1q42-q43 rs699: c.704T>C (éxon 2, p.Met235Thr) Alelo T: redução da distensibilidade carotídea74
Óxido nítrico sintase endotelial (eNOS), cromossomo 7; localização 7q36 rs1799983: c.894G>T (éxon 7, p.Glu298Asp) Genótipo GG: PP central elevada76
Receptor β de endotelina (ETBR), cromossomo 13; localização 12q22 rs5351: c.831A>G (éxon 5, p.Leu277Leu) Alelo G: aumento da VOP, somente em mulheres77
Subunidade p22phox da NADPH oxidase (p22phox ou CYBA), cromossomo 16; localização 16p2 rs4673: c.242C>T (éxon 3, p.Tyr72His) Genótipo TT: aumento da VOP, maior risco de rigidez arterial aumentada79
Proteína que interage com tioredoxina (TXNIP), cromossomo 1; localização 1p13 rs7212: 1035C>G3'UTR (região não traduzida) Alelo G: aumento da VOP78
Fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), cromossomo 6; localização 6p21.3 rs1800629: -308A>G (região promotora) Alelo A: aumento do índice de rigidez da carótida em pacientes com doença de Kawasaki81
Proteína C-reativa (PCR), cromossomo 1; localização 1q22-q25 rs1130864: 1444C>T 3'UTR (região não traduzida) Alelo T: aumento do índice de rigidez da carótida em pacientes com doença de Kawasaki81
Molécula de adesão de célula vascular (VCAM-1), cromossomo 1; localização 1p32-p31 rs3176878: c.2079T>C (éxon 9, p.Asp693Asp) Genótipo CC: aumento da VOP82
Metaloproteinase 9 da matriz (MMP-9), cromossomo 20; localização 20q11.2-q13.1 rs17576: c.855A>G (éxon 6, p.Arg279Gln) Alelo G: aumento da VOP84
Elastina (ELN), cromossomo 7; localização 7q11.23 3'UTR -/A (região não traduzida) Alelo A: aumento da VOP83

VOP: velocidade de onda de pulso.

O SRAA, além de sua importante função na regulação da pressão arterial, exerce destaque no processo de remodelamento vascular. Portanto, torna-se evidente que variantes genéticas capazes de afetar a atividade de seus efetores (angiotensina, enzima conversora de angiotensina, angiotensinogênio e renina), poderiam influenciar significativamente a fisiopatologia vascular. Neste sentido, diversos estudos observaram associação entre alguns polimorfismos em genes do SRAA com fenótipos de rigidez arterial. Benetos et al.,80 estudando indivíduos saudáveis e hipertensos, demonstraram que a presença do alelo I do polimorfismo I/D da enzima conversora de angiotensina (ECA) estava associada ao aumento da rigidez arterial em ambos os grupos. Bozec et al.,81 estudando pacientes hipertensos, demonstraram que a presença do genótipo TT do polimorfismo p.Met235Thr do angiotensinogênio (AGT) foi associado a menor distensibilidade e maior rigidez de parede da artéria carótida.

O endotélio, que também tem papel fundamental na fisiologia vascular, atua principalmente no controle do tono e do fluxo vascular, por meio da liberação de óxido nítrico e de outros peptídeos vasoativos.82 Comprovada a importância da integridade e funcionalidade endotelial na função vascular, estudos avaliaram o impacto de variantes genéticas ligadas à fisiologia endotelial com fenótipos de rigidez arterial. Mitchell et al.,83 estudando a população do Framingham Heart Study, demonstraram que o genótipo GG do polimorfismo p.Glu298Asp da enzima óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) foi associado com elevada PP central, principalmente em mulheres. Contudo, os dados não foram reproduzidos, como se esperava, para a VOP. Lajemi et al.,84 estudando pacientes hipertensos não tratados, demonstraram a associação do alelo G do polimorfismo c.30G>A do receptor β da endotelina (ETBR) com maiores níveis da VOP em mulheres. Além destes, dois estudos com a população geral brasileira observaram associações de polimorfismos nos genes p22phox e TXNIP com a VOP.85,86 O primeiro mostrou que indivíduos com genótipo TT para o polimorfismo p22phox c.242C>T apresentaram maior média da VOP e maior risco para rigidez arterial aumentada, comparados aos indivíduos com genótipos CC ou CT.86 Já o segundo, identificou que indivíduos com genótipos CG ou GG para o polimorfismo TXNIP rs7212 apresentaram maior média da VOP, comparados aos indivíduos com genótipo CC.85

O remodelamento da parede vascular resulta da interação de diversos mecanismos, dentre eles, o processo inflamatório. Inúmeros estudos vêm demonstrando o papel de agentes inflamatórios na disfunção endotelial e na aterosclerose.87 Assim, pesquisadores investigaram o possível impacto de polimorfismos genéticos em genes pró-inflamatórios nos fenótipos de rigidez arterial. Cheung et al.,88 estudando pacientes com histórico de doença de Kawasaki, demonstraram o efeito sinérgico do alelo A do polimorfismo -308 A>G do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e o alelo T do polimorfismo 1444 C>T da proteína C-reativa (PCR) com o elevado índice de rigidez arterial em artéria carótida. Além disso, considerando o papel fisiopatológico das moléculas de adesão, Zhu et al.89 demonstraram em indivíduos jovens e saudáveis, a associação do genótipo CC do polimorfismo p.Asp693Asp no gene VCAM-1 (moléculas de adesão de células vasculares) com maiores níveis da VOP.

Além dos fatores endócrinos, inflamatórios e vasoativos derivados do endotélio, os componentes estruturais da parede do vaso também são protagonistas no processo de enrijecimento vascular, visto que o desequilíbrio na síntese de colágeno e/ou elastina contribui para a diminuição da distensibilidade vascular.20 Iwai et al.,90 avaliando indivíduos da população japonesa, demonstraram a associação do alelo A do polimorfismo 3'-UTR da elastina(ELN) com maiores valores da VOP. A influência de polimorfismos em genes de algumas metaloproteinases também foi investigada. Yasmin et al.,91 estudando indivíduos saudáveis, demonstraram a associação do alelo G do polimorfismo c.855A > G da metaloproteinase-9 da matriz (MMP-9) com valores aumentados da VOP.

Os estudos acima reforçam a hipótese de que variantes genéticas, localizadas em diferentes genes, contribuam para a modulação do fenótipo da rigidez arterial. Dentro desta temática, estudos mais amplos e que avaliem a utilização de marcadores genéticos na prevenção, no diagnóstico, no tratamento e no prognóstico do paciente são ainda necessários.

Conclusão

Conhecendo os aspectos fisiopatológicos, assim como os determinantes da rigidez arterial, é plausível que a VOP seja incluída como um dos componentes nos esforços de prevenção das DCV, pelo menos em hipertensos, como indicado na VII Diretriz Brasileira de Hipertensão e na I Diretriz Brasileira de Prevenção Cardiovascular. A avaliação da rigidez arterial pode ser feita pela medida da VOP ou por outros métodos previamente validados. Já os dados genéticos indicam que dezenas de genes podem modular este fenótipo complexo. No entanto, um melhor entendimento da relação genética-rigidez arterial e, até mesmo uma intervenção baseada em genótipos, devem constituir metas a serem alcançadas em estudos futuros.

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