Mecanismos de perda de proteínas musculares

A etiologia da perda de massa muscular, nos pacientes renais, é multifatorial e semelhante à da sarcopenia em geral, estando envolvidas causas hormonais, alterações imunológicas e miocelulares, inflamação, acidose metabólica, redução na ingesta proteica, inatividade física, excesso de angiotensina II, anormalidades na sinalização da insulina/IGF-1, na expressão da miostatina e redução na função de células satélites (Figura 1). A maioria desses mecanismos estimula a via do SUP dependente de ATP, que é reconhecida como uma das mais importantes vias de perda muscular.⁷

Figura 1 Etiologia da sarcopenia urêmica. Representação esquemática dos mecanismos etiológicos da sarcopenia urêmica. 

Células progenitoras e células satélites

Após um dano muscular, as células satélites são ativadas e expressam, em sua superfície, a MyoD e fatores de transcrição da miogenina, o que leva a uma proliferação e formação de mioblastos, os quais se diferenciam, formando novas fibras musculares para reparar o dano muscular. Na DRC, a função das células satélites está prejudicada, ocorrendo níveis reduzidos da proteína MyoD e miogenina, o que leva a um prejuízo da regeneração muscular.⁸

Inflamação

Na DRC, ocorrem altos níveis circulantes de marcadores inflamatórios como proteína C reativa (PCR), interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e a inflamação é uma causa importante de perda de massa muscular nessa população.⁹ Vários mecanismos podem explicar o papel da inflamação neste contexto, como indução da via NFκβ, inibição da síntese proteica induzida pela insulina, e alteração na sinalização da via da insulina/IGF-1. A inflamação também leva à perda muscular, por meio da ativação do SUP.¹⁰

SUP dependente de ATP

A proteólise via sistema ubiquitina-proteossoma dependente de ATP destaca-se como a principal causa de degradação de massa muscular na DRC. A inflamação e a acidose metabólica desempenham um papel fundamental na ativação do SUP¹¹ (Figura 2).

Figura 2 Sistema ubiquitina-proteossoma dependente de ATP. As proteínas que serão degradadas primeiramente são ubiquitinizadas. A enzima E1 ativa a ubiquitina, a qual é transferida para uma das enzimas E2 carreadoras de proteínas. Uma enzima E3 catalisa a transferência da ubiquitina para o substrato proteico em uma reação dependente de ATP. Este processo se repete, formando uma cadeia de moléculas de ubiquitina. Esta cadeia é então reconhecida pelo proteossoma 19S, o qual catalisa a entrada do substrato proteico no proteossoma 20S, e clivada em peptídeos no proteossoma 26S. Os peptídeos são degradados em aminoácidos, os quais serão utilizados na formação de proteínas celulares ou liberados pelas células. ADP: difosfato de adenosina; ATP: trifosfato de adenosina. 

A inflamação ativa o SUP, o que leva à clivagem de um fragmento de actina de 14-kD, o qual é a marca registrada da proteólise muscular na DRC.¹² A densidade deste fragmento de actina pode servir como um marcador para detectar a perda muscular em estágios bem precoces.¹³

A acidose metabólica, que é comum em pacientes com DRC, também pode estimular o SUP, o que leva à oxidação de aminoácidos na musculatura esquelética.¹⁴

Acidose metabólica

A acidose metabólica, além de estimular a via do SUP, acarreta perda de proteína muscular e perda proteico-calórica (PPC), por meio da degradação de proteínas e redução da síntese proteica.¹⁵

Alterações na vitamina D

Níveis séricos adequados de vitamina D estão associados à proliferação e diferenciação de várias células, incluindo a musculatura esquelética.¹⁶ A suplementação com vitamina D está associada à melhora nos testes de função muscular, redução de quedas, e pode impactar na composição e morfologia das fibras musculares em idosos.¹⁷ Os pacientes com DRC apresentam as fases de relaxamento da contração muscular mais prolongadas, independente dos níveis séricos de cálcio, fósforo e paratormônio.¹⁸ Essas observações sugerem um possível papel da vitamina D sobre a miopatia em pacientes com DRC.

Alterações na angiotensina II

O sistema renina-angiotensina é ativado em várias condições catabólicas, incluindo a DRC, o que leva a ativação da caspase-3 na musculatura esquelética, resultando em clivagem da actina.¹⁹ A angiotensina II pode aumentar a proteólise muscular por meio da redução dos níveis circulantes de IGF-1 e ativar a via do TGF-β, que é um dos principais mecanismos de perda de massa muscular.²⁰

Alterações no apetite

A anorexia é uma alteração comum e complexa na DRC. As principais causas citadas na literatura são distúrbios de hormônios que atuam na regulação do apetite, como a leptina e a grelina, redução na capacidade de distinguir os sabores, sintomas gastrointestinais associados à uremia, depressão, instabilidade hemodinâmica resultante da exposição a medicamentos anti-hipertensivos ou hemodiálise, e sensação de plenitude durante a diálise peritoneal.³

Alterações nos hormônios sexuais

Mais de 60% dos pacientes com DRC avançada têm baixos níveis séricos de testosterona, o que poderia contribuir para a perda de massa muscular.²¹ Os potenciais mecanismos pelos quais os baixos níveis de testosterona poderiam levar ao catabolismo muscular incluem sinalização alterada do IGF-1 e um aumento nos níveis de miostatina.²²

As mulheres com DRC geralmente são oligomenorreicas e apresentam deficiência estrogênica em estágios precoces da doença, o que poderia acarretar redução da força muscular.²³

Alterações no hormônio do crescimento

A DRC está associada a uma resistência ao GH, sendo considerada uma potencial causa de catabolismo proteico aumentado e perda de massa muscular esquelética.²⁴ Tal fato pode ser explicado por uma resistência do hormônio anabólico IGF-1 ao turnover proteico na musculatura esquelética e a redução da bioatividade do IGF na DRET, o que levaria a uma diminuição da IGF-1 livre, proporcionalmente ao grau de falência renal.²⁵

Alterações na insulina

A DRC está associada à resistência à insulina desde os estágios iniciais da doença, quando a filtração glomerular ainda é normal.²⁶ A deficiência de vitamina D e a anemia podem contribuir para a resistência insulínica aumentada nestes pacientes.²⁷ A resistência insulínica também está associada à perda proteica muscular, principalmente através da via do SUP.²⁸

Perda proteico-calórica (PPC)

A etiologia da PPC na DRC é complexa, incluindo inflamação, doenças associadas com catabolismo aumentado que podem ocorrer em concomitância com a DRC, por perda de nutrientes através do dialisado, acidose metabólica, resistência à insulina, GH e IGF-1, hiperglucagonemia, hiperparatiroidismo e perda de sangue na máquina de hemodiálise, fezes ou coleta de sangue.²⁹

Em recente consenso da International Society of Renal Nutrition and Metabolism (ISRNM), os autores ressaltam que a desnutrição que ocorre no paciente com DRC, pela falta de apetite e restrições alimentares, contribui para a etiologia da PPC, mas outros fatores altamente prevalentes são necessários para a síndrome completa se desenvolver. Estes incluem alterações induzidas pela uremia, como aumento do gasto energético, inatividade física e fragilidade.³⁰

Marcadores inflamatórios séricos, como a PCR e IL-6, podem estar persistentemente elevados no processo de PPC, mas não foram incluídos como parte dos critérios diagnósticos dessa síndrome. Outros fatores, além da inflamação, parecem ser determinantes na etiologia da PPC. A perda de massa muscular constitui-se no principal critério para a presença da PPC na DRC, contribuindo, consequentemente, para o desenvolvimento da sarcopenia. Hipoalbuminemia, baixo IMC e dieta hipoproteica e hipocalórica também estão envolvidos.³¹

No Brasil, estudo realizado pela Comissão de Nutrição da Sociedade Brasileira de Nefrologia avaliou 2.622 pacientes com DRC e demonstrou que 37,4% da amostra apresentou níveis séricos compatíveis com hipoalbuminemia.³²

Em outro estudo brasileiro, Piratelli & Telarolli Junior³³ observaram desnutrição moderada ou grave variando de 22 a 54% de 48 pacientes de um centro de diálise e, desses, 29% tinham peso 75% abaixo do normal.

Araújo et al.³⁴ realizaram um estudo prospectivo que acompanhou 344 pacientes incidentes em HD por período de 10 anos. Os autores concluíram que menor circunferência do médio braço e baixa ingesta calórica no início da diálise foram fatores de risco para mortalidade.

Inatividade física e exercícios

Os pacientes com DRC e em diálise apresentam nível reduzido de atividade física, o que pode induzir à perda de proteínas musculares e atrofia muscular por meio de um mecanismo complexo que inclui inatividade física e falta de condicionamento.³⁵

Alterações na miostatina e folistatina

A miostatina e a folistatina são membros da família TGF-β. A expressão de miostatina está aumentada na caquexia urêmica, representando um impacto negativo na massa muscular esquelética e no crescimento, levando à atrofia muscular.³

A folistatina, uma glicoproteína regulatória, previamente reconhecida como uma proteína supressora do FSH, é um potente antagonista da miostatina e evidências experimentais sugerem que a sua expressão exacerbada induz a uma melhora significativa na massa muscular.^36,37 Entretanto, os mecanismos envolvidos nos efeitos relacionados à folistatina ainda são desconhecidos, sendo que em estudo realizado por Gilson et al.³⁸ demonstrou que a proliferação de células satélite contribuiu significativamente para o ganho de massa muscular induzido pela folistatina e provavelmente ao aumento da síntese proteica.

Em uma publicação recente, Miyamoto et al.³⁹ observaram que os níveis de folistatina não estavam alterados em pacientes com DRC, exceto naqueles muito consumidos e com maior atividade inflamatória, sendo que, nestes pacientes, houve associação negativa com a força muscular e densidade mineral óssea. Estratégias para aumentar a massa e força muscular por meio da inibição da miostatina pela folistatina podem representar uma potencial abordagem terapêutica na atrofia muscular que ocorre na uremia e em outras condições.

Exercícios de resistência

Storer et al.⁴⁰ demonstraram que exercícios de resistência realizados em bicicleta ergométrica, realizados imediatamente antes do início da hemodiálise, melhoraram a força, a fadiga e a performance física dos pacientes.

Em um estudo controlado, randomizado, de 26 pacientes em pré-diálise, os marcadores inflamatórios (IL-6 e PCR) diminuíram após 12 semanas de treinamento com exercícios de resistência.⁴¹

Estes achados sugerem efeitos benéficos do treinamento aeróbico e de resistência na massa muscular em pacientes na pré-diálise e diálise.

Suplementação nutricional

Existem evidências de que a abordagem nutricional pode melhorar a PPC em adultos com DRET.

Caglar et al.⁴² avaliaram 55 pacientes com PPC em HD, os quais receberam aconselhamento nutricional convencional por 3 meses e, nos 6 meses subsequentes, receberam um suplemento nutricional específico para pacientes em diálise 3 vezes por semana, durante o tratamento hemodialítico. Houve aumento significativo nos níveis séricos de albumina e pré-albumina.

Alguns estudos randomizados que utilizaram os níveis séricos de albumina como desfecho demonstraram melhora significativa da hipoalbuminemia.^43-51

No Brasil, Maduro et al.⁵² observaram, em um estudo piloto, que a suplementação hiperproteica intradialítica não associou-se com inflamação, mas pode ter efeito benéfico na HD.

Correção da acidose metabólica

Stein et al.⁵³ avaliaram os efeitos da correção da acidose metabólica em pacientes em diálise ambulatorial peritoneal contínua. A correção da acidose levou a ganho de aproximadamente 2 kg de peso e evidências de aumento da massa muscular baseada em medidas antropométricas.

Testosterona

A administração semanal de 100 mg de nandrolona, durante 24 semanas, aumentou a massa magra apendicular em cerca de 2 vezes.⁵⁴ Informações adicionais são necessárias para que a reposição de testosterona seja amplamente recomendada, principalmente em mulheres.

Correção da resistência insulínica

Em modelos animais de DRC, há uma forte associação entre a sinalização alterada da relação insulina/IGF-1 e perda muscular.²⁸ Desta forma, mecanismos que prejudiquem a sinalização da relação insulina/IGF-1 deveriam ser identificados na tentativa de se desenvolver estratégias terapêuticas.³

Sarcopenia e DRC

Na literatura mundial, alguns estudos abordaram o tema sarcopenia e DRC, como mostra a Tabela 1. Entretanto, ainda há uma lacuna no que diz respeito a esse assunto, e mais trabalhos são necessários para uma maior compreensão da fisiopatologia, implicações clínicas, diagnóstico e abordagem terapêutica.