Sarcopenia na doença renal crônica

Sarcopenia na doença renal crônica

Autores:

Viviane Angelina de Souza,
Dílmerson de Oliveira,
Henrique Novais Mansur,
Natália Maria da Silva Fernandes,
Marcus Gomes Bastos

ARTIGO ORIGINAL

Brazilian Journal of Nephrology

versão impressa ISSN 0101-2800

J. Bras. Nefrol. vol.37 no.1 São Paulo jan./mar. 2015

http://dx.doi.org/10.5935/0101-2800.20150014

A perda de massa muscular na Doença Renal Crônica (DRC) é considerada um importante complicador, contribuindo para um estilo de vida sedentário e comprometendo a saúde cardiovascular, pelo aumento da morbimortalidade.1 Tal fato é de grande relevância, pois a DRC é um grave problema de saúde pública. No Brasil, estima-se que a prevalência e incidência de doença renal em estágio terminal (DRET) seja de 405 e 144 pacientes por 1.000.000 de habitantes, respectivamente.2

O processo do envelhecimento está associado à sarcopenia e ao aumento da prevalência da DRC. É importante enfatizar que tanto a sarcopenia quanto a uremia são doenças progressivas, o que contribuiu para a maximização da morbimortalidade e dos custos dos sistemas de saúde. O termo sarcopenia urêmica parece mais apropriado para descrever o processo de perda de massa muscular progressivo e cumulativo que ocorre na DRC, constituindo-se em um alvo terapêutico prioritário no sentido de prevenção e tratamento da perda de massa muscular nestes pacientes.3

A sarcopenia ocorre em todos os estágios da DRC e quanto mais grave a perda de função renal, maior o risco de sarcopenia. Foley et al.,4 ao avaliarem os pacientes do Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), verificaram associação entre sarcopenia e estágios da DRC, e esta associação foi influenciada por idade avançada, baixo nível socioeconômico, pouca atividade física, baixa ingesta de carboidrato, gordura e proteína, pela hipercalcemia, hipovitaminose D, hipertensão arterial e presença de resistência à insulina.)

A sarcopenia pode acarretar maior prejuízo funcional para os pacientes nos estágios mais avançados da DRC, conforme comprovaram McIntery et al.,5 comparando pacientes em estágios 4 e 5 de DRC, tanto em hemodiálise (HD) quanto em diálise peritoneal (DP). Os dados demonstram que houve diferença significativa na área de seção transversa da musculatura avaliada e na capacidade funcional entre os pacientes dos estágios 4 e 5; entretanto, não houve diferença entre os pacientes em HD e DP, o que conota que as modalidades dialíticas podem não interferir diferentemente na sarcopenia dos pacientes.

Anormalidades na musculatura esquelética na DRC

A fraqueza muscular e a fadiga são frequentemente relatadas pelos pacientes com DRC e vários são os mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento desses sintomas, como desequilíbrio hormonal, má nutrição, depleção de ATP e glicogênio, transporte inadequado de oxigênio como consequência da anemia, acidose metabólica e distúrbio eletrolítico, alteração no estilo de vida, perda de massa muscular e fraqueza devido à atrofia de fibras musculares.3

Em pacientes urêmicos, a anormalidade mais comum na biópsia muscular é a atrofia das fibras musculares do tipo II, as quais apresentam menor área transversa e grupamento de fibras musculares.6

Mecanismos de perda de proteínas musculares

A etiologia da perda de massa muscular, nos pacientes renais, é multifatorial e semelhante à da sarcopenia em geral, estando envolvidas causas hormonais, alterações imunológicas e miocelulares, inflamação, acidose metabólica, redução na ingesta proteica, inatividade física, excesso de angiotensina II, anormalidades na sinalização da insulina/IGF-1, na expressão da miostatina e redução na função de células satélites (Figura 1). A maioria desses mecanismos estimula a via do SUP dependente de ATP, que é reconhecida como uma das mais importantes vias de perda muscular.7

Figura 1 Etiologia da sarcopenia urêmica. Representação esquemática dos mecanismos etiológicos da sarcopenia urêmica. 

Células progenitoras e células satélites

Após um dano muscular, as células satélites são ativadas e expressam, em sua superfície, a MyoD e fatores de transcrição da miogenina, o que leva a uma proliferação e formação de mioblastos, os quais se diferenciam, formando novas fibras musculares para reparar o dano muscular. Na DRC, a função das células satélites está prejudicada, ocorrendo níveis reduzidos da proteína MyoD e miogenina, o que leva a um prejuízo da regeneração muscular.8

Inflamação

Na DRC, ocorrem altos níveis circulantes de marcadores inflamatórios como proteína C reativa (PCR), interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e a inflamação é uma causa importante de perda de massa muscular nessa população.9 Vários mecanismos podem explicar o papel da inflamação neste contexto, como indução da via NFκβ, inibição da síntese proteica induzida pela insulina, e alteração na sinalização da via da insulina/IGF-1. A inflamação também leva à perda muscular, por meio da ativação do SUP.10

SUP dependente de ATP

A proteólise via sistema ubiquitina-proteossoma dependente de ATP destaca-se como a principal causa de degradação de massa muscular na DRC. A inflamação e a acidose metabólica desempenham um papel fundamental na ativação do SUP11 (Figura 2).

Figura 2 Sistema ubiquitina-proteossoma dependente de ATP. As proteínas que serão degradadas primeiramente são ubiquitinizadas. A enzima E1 ativa a ubiquitina, a qual é transferida para uma das enzimas E2 carreadoras de proteínas. Uma enzima E3 catalisa a transferência da ubiquitina para o substrato proteico em uma reação dependente de ATP. Este processo se repete, formando uma cadeia de moléculas de ubiquitina. Esta cadeia é então reconhecida pelo proteossoma 19S, o qual catalisa a entrada do substrato proteico no proteossoma 20S, e clivada em peptídeos no proteossoma 26S. Os peptídeos são degradados em aminoácidos, os quais serão utilizados na formação de proteínas celulares ou liberados pelas células. ADP: difosfato de adenosina; ATP: trifosfato de adenosina. 

A inflamação ativa o SUP, o que leva à clivagem de um fragmento de actina de 14-kD, o qual é a marca registrada da proteólise muscular na DRC.12 A densidade deste fragmento de actina pode servir como um marcador para detectar a perda muscular em estágios bem precoces.13

A acidose metabólica, que é comum em pacientes com DRC, também pode estimular o SUP, o que leva à oxidação de aminoácidos na musculatura esquelética.14

Acidose metabólica

A acidose metabólica, além de estimular a via do SUP, acarreta perda de proteína muscular e perda proteico-calórica (PPC), por meio da degradação de proteínas e redução da síntese proteica.15

Alterações na vitamina D

Níveis séricos adequados de vitamina D estão associados à proliferação e diferenciação de várias células, incluindo a musculatura esquelética.16 A suplementação com vitamina D está associada à melhora nos testes de função muscular, redução de quedas, e pode impactar na composição e morfologia das fibras musculares em idosos.17 Os pacientes com DRC apresentam as fases de relaxamento da contração muscular mais prolongadas, independente dos níveis séricos de cálcio, fósforo e paratormônio.18 Essas observações sugerem um possível papel da vitamina D sobre a miopatia em pacientes com DRC.

Alterações na angiotensina II

O sistema renina-angiotensina é ativado em várias condições catabólicas, incluindo a DRC, o que leva a ativação da caspase-3 na musculatura esquelética, resultando em clivagem da actina.19 A angiotensina II pode aumentar a proteólise muscular por meio da redução dos níveis circulantes de IGF-1 e ativar a via do TGF-β, que é um dos principais mecanismos de perda de massa muscular.20

Alterações no apetite

A anorexia é uma alteração comum e complexa na DRC. As principais causas citadas na literatura são distúrbios de hormônios que atuam na regulação do apetite, como a leptina e a grelina, redução na capacidade de distinguir os sabores, sintomas gastrointestinais associados à uremia, depressão, instabilidade hemodinâmica resultante da exposição a medicamentos anti-hipertensivos ou hemodiálise, e sensação de plenitude durante a diálise peritoneal.3

Alterações nos hormônios sexuais

Mais de 60% dos pacientes com DRC avançada têm baixos níveis séricos de testosterona, o que poderia contribuir para a perda de massa muscular.21 Os potenciais mecanismos pelos quais os baixos níveis de testosterona poderiam levar ao catabolismo muscular incluem sinalização alterada do IGF-1 e um aumento nos níveis de miostatina.22

As mulheres com DRC geralmente são oligomenorreicas e apresentam deficiência estrogênica em estágios precoces da doença, o que poderia acarretar redução da força muscular.23

Alterações no hormônio do crescimento

A DRC está associada a uma resistência ao GH, sendo considerada uma potencial causa de catabolismo proteico aumentado e perda de massa muscular esquelética.24 Tal fato pode ser explicado por uma resistência do hormônio anabólico IGF-1 ao turnover proteico na musculatura esquelética e a redução da bioatividade do IGF na DRET, o que levaria a uma diminuição da IGF-1 livre, proporcionalmente ao grau de falência renal.25

Alterações na insulina

A DRC está associada à resistência à insulina desde os estágios iniciais da doença, quando a filtração glomerular ainda é normal.26 A deficiência de vitamina D e a anemia podem contribuir para a resistência insulínica aumentada nestes pacientes.27 A resistência insulínica também está associada à perda proteica muscular, principalmente através da via do SUP.28

Perda proteico-calórica (PPC)

A etiologia da PPC na DRC é complexa, incluindo inflamação, doenças associadas com catabolismo aumentado que podem ocorrer em concomitância com a DRC, por perda de nutrientes através do dialisado, acidose metabólica, resistência à insulina, GH e IGF-1, hiperglucagonemia, hiperparatiroidismo e perda de sangue na máquina de hemodiálise, fezes ou coleta de sangue.29

Em recente consenso da International Society of Renal Nutrition and Metabolism (ISRNM), os autores ressaltam que a desnutrição que ocorre no paciente com DRC, pela falta de apetite e restrições alimentares, contribui para a etiologia da PPC, mas outros fatores altamente prevalentes são necessários para a síndrome completa se desenvolver. Estes incluem alterações induzidas pela uremia, como aumento do gasto energético, inatividade física e fragilidade.30

Marcadores inflamatórios séricos, como a PCR e IL-6, podem estar persistentemente elevados no processo de PPC, mas não foram incluídos como parte dos critérios diagnósticos dessa síndrome. Outros fatores, além da inflamação, parecem ser determinantes na etiologia da PPC. A perda de massa muscular constitui-se no principal critério para a presença da PPC na DRC, contribuindo, consequentemente, para o desenvolvimento da sarcopenia. Hipoalbuminemia, baixo IMC e dieta hipoproteica e hipocalórica também estão envolvidos.31

No Brasil, estudo realizado pela Comissão de Nutrição da Sociedade Brasileira de Nefrologia avaliou 2.622 pacientes com DRC e demonstrou que 37,4% da amostra apresentou níveis séricos compatíveis com hipoalbuminemia.32

Em outro estudo brasileiro, Piratelli & Telarolli Junior33 observaram desnutrição moderada ou grave variando de 22 a 54% de 48 pacientes de um centro de diálise e, desses, 29% tinham peso 75% abaixo do normal.

Araújo et al.34 realizaram um estudo prospectivo que acompanhou 344 pacientes incidentes em HD por período de 10 anos. Os autores concluíram que menor circunferência do médio braço e baixa ingesta calórica no início da diálise foram fatores de risco para mortalidade.

Inatividade física e exercícios

Os pacientes com DRC e em diálise apresentam nível reduzido de atividade física, o que pode induzir à perda de proteínas musculares e atrofia muscular por meio de um mecanismo complexo que inclui inatividade física e falta de condicionamento.35

Alterações na miostatina e folistatina

A miostatina e a folistatina são membros da família TGF-β. A expressão de miostatina está aumentada na caquexia urêmica, representando um impacto negativo na massa muscular esquelética e no crescimento, levando à atrofia muscular.3

A folistatina, uma glicoproteína regulatória, previamente reconhecida como uma proteína supressora do FSH, é um potente antagonista da miostatina e evidências experimentais sugerem que a sua expressão exacerbada induz a uma melhora significativa na massa muscular.36,37 Entretanto, os mecanismos envolvidos nos efeitos relacionados à folistatina ainda são desconhecidos, sendo que em estudo realizado por Gilson et al.38 demonstrou que a proliferação de células satélite contribuiu significativamente para o ganho de massa muscular induzido pela folistatina e provavelmente ao aumento da síntese proteica.

Em uma publicação recente, Miyamoto et al.39 observaram que os níveis de folistatina não estavam alterados em pacientes com DRC, exceto naqueles muito consumidos e com maior atividade inflamatória, sendo que, nestes pacientes, houve associação negativa com a força muscular e densidade mineral óssea. Estratégias para aumentar a massa e força muscular por meio da inibição da miostatina pela folistatina podem representar uma potencial abordagem terapêutica na atrofia muscular que ocorre na uremia e em outras condições.

Prevenção e intervenções terapêuticas potenciais para a perda muscular

Exercícios de resistência

Storer et al.40 demonstraram que exercícios de resistência realizados em bicicleta ergométrica, realizados imediatamente antes do início da hemodiálise, melhoraram a força, a fadiga e a performance física dos pacientes.

Em um estudo controlado, randomizado, de 26 pacientes em pré-diálise, os marcadores inflamatórios (IL-6 e PCR) diminuíram após 12 semanas de treinamento com exercícios de resistência.41

Estes achados sugerem efeitos benéficos do treinamento aeróbico e de resistência na massa muscular em pacientes na pré-diálise e diálise.

Suplementação nutricional

Existem evidências de que a abordagem nutricional pode melhorar a PPC em adultos com DRET.

Caglar et al.42 avaliaram 55 pacientes com PPC em HD, os quais receberam aconselhamento nutricional convencional por 3 meses e, nos 6 meses subsequentes, receberam um suplemento nutricional específico para pacientes em diálise 3 vezes por semana, durante o tratamento hemodialítico. Houve aumento significativo nos níveis séricos de albumina e pré-albumina.

Alguns estudos randomizados que utilizaram os níveis séricos de albumina como desfecho demonstraram melhora significativa da hipoalbuminemia.43-51

No Brasil, Maduro et al.52 observaram, em um estudo piloto, que a suplementação hiperproteica intradialítica não associou-se com inflamação, mas pode ter efeito benéfico na HD.

Correção da acidose metabólica

Stein et al.53 avaliaram os efeitos da correção da acidose metabólica em pacientes em diálise ambulatorial peritoneal contínua. A correção da acidose levou a ganho de aproximadamente 2 kg de peso e evidências de aumento da massa muscular baseada em medidas antropométricas.

Testosterona

A administração semanal de 100 mg de nandrolona, durante 24 semanas, aumentou a massa magra apendicular em cerca de 2 vezes.54 Informações adicionais são necessárias para que a reposição de testosterona seja amplamente recomendada, principalmente em mulheres.

Correção da resistência insulínica

Em modelos animais de DRC, há uma forte associação entre a sinalização alterada da relação insulina/IGF-1 e perda muscular.28 Desta forma, mecanismos que prejudiquem a sinalização da relação insulina/IGF-1 deveriam ser identificados na tentativa de se desenvolver estratégias terapêuticas.3

Sarcopenia e DRC

Na literatura mundial, alguns estudos abordaram o tema sarcopenia e DRC, como mostra a Tabela 1. Entretanto, ainda há uma lacuna no que diz respeito a esse assunto, e mais trabalhos são necessários para uma maior compreensão da fisiopatologia, implicações clínicas, diagnóstico e abordagem terapêutica.

Tabela 1 Sarcopenia e DRC 

Autor Pacientes Estágio da DRC Conclusão
Kim et al.,55 2013 95 DRET Sarcopenia está associada com avaliação global subjetiva, marcadores inflamatórios, β-2 microglobulina, depressão e declínio cognitivo
Chang et al.,56 2011 128 Pré-diálise Hand grip foi um preditor independente de mortalidade e de evolução para DRET
Kato et al.,57 2011 161 Hemodiálise Sarcopenia está associada a alterações sistêmicas de arteriosclerose
Noori et al.,58 2010 792 Hemodiálise Maior circunferência do ponto médio do membro superior foi equivalente de massa magra corporal e foi um preditor independente de melhor saúde mental e sobrevida
Honda et al.,59 2007 328 DRET Perda proteico-calórica está associada à inflamação e mortalidade em pacientes sarcopênicos
Foley et al.,4 2007 13.770 Pré-diálise Associação entre sarcopenia e declínio da filtração glomerular
Johansen et al.,35 2003 38 Hemodiálise Atrofia muscular e maior quantidade de fibras não contráteis estão presentes na musculatura de pacientes em hemodiálise. A atrofia muscular associou-se com pior performance física.

Conclusão

A perda muscular urêmica é complexa, progressiva, e sua patogênese é semelhante à da sarcopenia. Esta complicação devastadora não apenas contribui para um estilo de vida sedentário e piora na qualidade de vida, mas também aumenta a ocorrência de complicações cardiovasculares e a morbimortalidade. Os pacientes com DRC devem ser submetidos a medidas preventivas e avaliados quanto à presença de sarcopenia em estágios mais precoces, quando a instituição de medidas terapêuticas possa ser capaz de reverter o processo de perda muscular e, desta forma, reduzir toda a gama de complicações que podem ocorrer como consequência da sarcopenia nos doentes renais.

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