Síndrome de Evans em paciente lúpico do sexo masculino: relato de caso

Síndrome de Evans em paciente lúpico do sexo masculino: relato de caso

Autores:

Barbara F. Dalmaso,
Afonso José P. Cortez,
Maitê Alexandra E. Velasquez,
Warlindo C. Silva,
Flávio Aparecido R. Silva,
Lívia Mara S. Sousa

ARTIGO ORIGINAL

Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial

versão impressa ISSN 1676-2444versão On-line ISSN 1678-4774

J. Bras. Patol. Med. Lab. vol.55 no.4 Rio de Janeiro jul./ago. 2019 Epub 02-Set-2019

http://dx.doi.org/10.5935/1676-2444.20190038

INTRODUÇÃO

A síndrome de Evans (SE), descrita pela primeira vez em 1951, é uma anemia hemolítica definida pela combinação, simultânea ou sequencial, de anemia hemolítica autoimune (AHAI) e trombocitopenia, cursando ou não com neutropenia imune na ausência de etiologia subjacente(1).

Embora a síndrome tenha sido primeiramente considerada uma doença “idiopática” e, portanto, vista como um diagnóstico de exclusão, cerca de metade dos casos estão associados a outras patologias ou condições, incluindo infecções [por exemplo, vírus da hepatite C (HCV) e vírus da imunodeficiência humana (HIV)], lúpus eritematoso sistêmico (LES), imunodeficiência comum variável, síndrome linfoproliferativa autoimune e outras doenças linfoproliferativas(2).

Sua fisiopatologia tem origem desconhecida, porém, sabe-se que ocorre após uma desordem profunda do sistema imunológico, em oposição a uma combinação coincidente de citopenias imunológicas com surgimento de anticorpos contra glóbulos vermelhos, plaquetas e neutrófilos(3).

A SE enquadra-se em um tipo variável especial da AHAI a quente. Sua patogênese ainda é complexa e pode incluir o papel dos próprios antígenos eritrocitários e do sistema complemento, a perda da efetividade da apresentação dos antígenos e as anormalidades funcionais das células B e T. Em 98% dos casos, os anticorpos a quente são da subclasse da imunoglobulina da classe G1 (IgG1) e reagem contra antígenos do sistema Rh. A destruição eritrocitária geralmente é mediada por células do sistema macrófagos-monócitos(3).

A anemia normalmente é severa e caracterizada pela presença de esferócitos no esfregaço de sangue. Há evidência de produção aumentada de hemácias com hiperplasia eritroide na medula óssea e hemácias nucleadas no sangue periférico. O número de reticulócitos é acentuadamente elevado e, quase sempre, há leucocitose. Em geral, o número de plaquetas na AHAI é normal ou elevado, porém, na SE, há presença de trombocitopenia imune(4). O Coombs direto é positivo em 98% dos casos de AHAI por anticorpo quente (Figura 1)(3). A bilirrubina sérica fica elevada, geralmente no intervalo de 2 a 4 mg/dl devido ao aumento da bilirrubina indireta. A desidrogenase láctica (DHL) aumenta e a haptoglobina apresenta-se normal, pois a hemólise é extravascular(4).

FIGURA 1 Fluxograma do tratamento da AHAI a quenteAHAI: anemia hemolítica autoimune; IVGV: imunoglobulinas por via intravenosa; Ac: anticorpo. 

A SE cursa com cronicidade e recidivas mesmo com controle rigoroso, tendo um prognóstico ruim. Seu manejo ainda é um desafio(5,6). Os corticosteroides são a primeira linha terapêutica, podendo, ocasionalmente, causar remissão da doença, porém podem ocorrer exacerbações e recorrências. Outras linhas de tratamento incluem imunoglobulinas por via intravenosa (IVIG), rituximabe, esplenectomia, ciclosporina ou azatioprina (Figura 2)(6,7).

Fonte: Zago MA, Pasquini R, Falcão RP (2013)(3). O teste de Coombs direto, realizado para detectar a presença de anticorpos IgG na superfície das hemácias, utiliza soro de Coombs obtido pela sensibilização de coelhos com imunoglobulina humana (anti-IgG humana). A fixação de complemento nas hemácias é detectada com soro de Coombs com especificidade de anticomplemento.

FIGURA 2 Teste de Coombs diretoIgG: imunoglobulina da classe G. 

RELATO DE CASO

Paciente do sexo masculino, 45 anos de idade, pardo, residente em São Paulo, Brasil, foi admitido no pronto-socorro com anemia sintomática grave, onde permaneceu internado por 36 dias. Negava comorbidades prévias e tinha histórico familiar de LES (irmã). Queixava-se de parestesia em membros superiores e inferiores, com início há um dia, e dispneia. Referia perda ponderal de 5 kg em dois meses e adinamia; febre não aferida associada à sudorese à noite. Presença de tosse seca há aproximadamente três anos.

Na triagem, foi evidenciada anemia macrocítica (Tabela 1), sem sinais de sangramento ativo. Ao exame físico, apresentava-se normotenso, taquicárdico (134 bpm), afebril, com saturação de oxigênio de 95% em máscara de oxigênio, taquipneico e índice de massa corporal (IMC) de 19 kg/m2. Estava lúcido, orientado em tempo e espaço, em estado geral regular, descorado (3+/4+), desidratado (2+/4+), acianótico, anictérico, sem sinais meníngeos ou sinais focais, com sensibilidade e força motora preservadas; linfonodomegalias axilar esquerda e inguinal bilateral. Ritmo cardíaco regular, presença de sopro mitral e aórtico. Ausência de hepatomegalia ou esplenomegalia.

TABELA 1 Exames laboratoriais (05/09/2018) 

Exames laboratoriais Valores Valor de referência
Hemácias 0,95 106/pl 4,4-5,9 106/pl
Hb 3,7 mil/mm3 13-18 mil/mm3
Ht 10,8 g/dl 40-52 g/dl
VCM 113,7 fl 80-100 fl
HCM 38,9 pg 27-32 pg
CHCM 34,3 g/dl 32-37 g/dl
RDW 11,4% Até 15%
Leucócitos 17,4/pl 3.500-11.000/pl
Bastões 1% 1%-4%
Segmentados 76% 48%-66%
Eosinófilos 1% 1%-6%
Linfócitos 16% 20%-30%
Plaquetas 157.000/pl 150.000-450.000/pl
PCR 1,62 mg/dl < 0,3 mg/dl
TGO 105 U/l 15-37 U/l
TGP 30 U/l 6-45 U/l
Sódio 137 mEq/l 136-145 mEq/l
Potássio 3,9 mEq/l 3,5-5,1 mEq/l
Ureia 34 mEq/l 15-40 mEq/l
Creatinina 0,96 mg/dl 0,5-1,3 mg/dl

Bb: hemoglobina; Bt: hematócrito; VCM: volume corpuscular médio; BCM: hemoglobina corpuscular média; CBCM: concentração da hemoglobina corpuscular média; RDW: amplitude de distribuição dos glóbulos vermelhos; PCR:proteína C reativa; TGO: enzima transaminase glutâmico oxalacética; TGP: enzima transaminase glutâmicopirúvica.

Nos primeiros dias, foram transfundidos seis concentrados de hemácias. Realizou-se tomografia computadorizada (TC) de tórax, que evidenciou fibrose pulmonar; a endoscopia digestiva alta (EDA) mostrou distensão hidroaérea do esôfago distal. Foram solicitados marcadores para hemólise (Tabela 2), que vieram aumentados, e Coombs direto positivo, indicando AHAI. Sorologias virais (Tabela 3), três amostras de escarro e culturas coletadas foram negativas, descartando infecção vigente. Posteriormente, foi realizado mielograma que se apresentou normal e ecocardiograma transtorácico, notando-se derrame pericárdio difuso de grau discreto. Além da AHAI, houve surgimento de plaquetopenia, sendo diagnosticada SE.

TABELA 2 Marcadores de hemólise 

06/09/2018 07/09/2018 Valor de referência
BT/BI 1,73/0,95 1,65/0,99 1,2/< 0,9 mg/dl
Reticulócitos - 3,2% 0,5%-20%
Haptoglobina - 30 44-125 mg/dl
Eletroforese de Hb - Normal 0,1-2
DHL 1069 - 125-220 U/l
Coombs direto - Positive

BT: bilirrubina total; BI: bilirrubina indireta; Hb: hemoglobina; DHL: desidrogenase láctica.

TABELA 3 Sorologias virais 

06/09/18 07/09/18 12/09/18 18/09/18
Teste rápido HIV1 e 2 Negativo
VDRL Negativo
Hepatite A IgG/IgM Reagente/ NR
HbsAg Negativo
Anti-HBs Positivo
Anti-HBV IgG/IgM NR
Anti-HCV Negativo
Sorologia para leptospiroses Negativa
Sorologia para paracoco Negativa
Sorologia para histoplasma Negativa
Varicela IgG/IgM NR/NR
Adenovírus IgG/IgM NR/NR
ASLO Negativo
Epstein-Barr vírus IgG/ Reagente/NR
IgM
HTLV 1/2 NR

VDRL: Venereal Disease Research Laboratory (Laboratório de Pesquisa de Doenças Venéreas); IgG: imunoglobulina da classe G; IgM: imunoglobulina da classe M; HbsAg: antígeno de superfície da hepatite B; anti-HBs: anticorpo antiantígeno de superfície da hepatite B; HCV: vírus da hepatite C; ASLO: antiestreptolisina O; HTLV: vírus T-linfotrópico humano; NR: não reagente.

Durante a internação, o paciente apresentou fenômeno de Raynaud em mãos e houve aparecimento de úlceras orais. Foram solicitados marcadores reumatológicos, os quais evidenciaram fator antinuclear (FAN) positivo (Tabela 4). Com a presença de critérios clínicos (anemia hemolítica, trombocitopenia, pericardite e úlceras orais) foi possível também diagnosticar LES ativo.

TABELA 4 Marcadores reumatológicos 

20/09/18 22/09/18 Valor de referência
FR 51,6 < 30 UI/ml
Anti-RNP O Reagente: > 10
VHS 153 Até 10 mm/h
FAN Padrão nuclear pontilhado
1/640
C3 68 82-185 mg/dl
C4 11 15-56 mg/dl
IgM 570 22-240 mg/dl

FR: fator reumatoide; Anti-RNP: anticorpos antirribonucleoproteínas; VHS: velocidade de hemossedimentação; FAN: fator antinuclear; IgM: imunoglobulina da classe M.

Optou-se por administrar prednisona 40 mg/dia como prova terapêutica. Após cinco dias de medicação, não houve resposta satisfatória, sendo iniciada metilprednisolona 1 mg/kg/dia por três dias. Após pulsoterapia, houve melhora clínica, porém a trombocitopenia persistia (Tabela 5).

TABELA 5 Exames laboratoriais (06/09/2018 a 10/10/2018) 

06/09 07/09 22/09 26/09 02/10 10/10 Valor de referência
Hb 3,8 6,2 7 9,1 11,4 12,9 12-15 g/dl
Ht 16,6 15,2 18,1 25,1 36,1 38,2 37%-47%
Leucócitos 24.000 19.200 5.400 6.000 7.300 8.100 5-10 mil/mm3
Bastões 3 10 4 4 4 3 2%-4%
Plaquetas 132.000 95.000 18.000 11.000 31.000 90.000 130-450 mil/mm3
PCR 58,3 41,5 1,1 8 < 5 mg/l
CPK 1481 886 30-200
TGO 95 46 5-34 U/l
TGP 35 28 Até 55 U/l
Sódio 138 140 136 139 136-146 mEq/l
Potássio 4,4 4,1 4,2 3,5 3,5-5,3 mEq/l
Cálcio iônico 1,16 1,14 1,12-1,32 mEq/l
Magnésio 2 1,9 1,6-2,6 mg/dl
Fósforo 2 2,6 2,3-4,7 mg/dl
Ureia 21 17 25 19-44 mg/dl
Creatinina 0,8 0,8 0,6 0,7-1,3 mg/dl
FA 47 46 40-150 U/l
Gama-GT 20 20 12-6,4 U/l
PT 8,58 6,4-8,3 g/dl
Albumina 2,8 3,5-5,2 g/dl

Hb: hemoglobina; Ht: hematócrito; PCR: proteína C reativa; CPK: creatinofosfoquinase, TGO: enzima transaminase glutâmico oxalacética; TGP: enzima transaminase glutâmico pirúvica; FA: fosfatase alcalina; Gama-GT: gamaglutamiltransferase; PT:proteínas totais.

O paciente recebeu alta e manteve acompanhamento ambulatorial reumatológico. Iniciou o uso de azatioprina em fevereiro de 2019, obtendo estabilização dos níveis plaquetários e mantendo-se sem anemia.

DISCUSSÃO

A SE é diagnosticada apenas em 0,8%-3,7% de todos os pacientes com púrpura trombocitopênica idiopática e AHAI. Poucos dados estão disponíveis na literatura; a maioria é de casos pediátricos. Portanto, as características e o tratamento da SE no adulto são pouco conhecidas(2).

Sabe-se que a SE é uma manifestação rara no LES, identificada em 2,7% dos casos; geralmente, ocorre em pacientes com manifestações multissistêmicas graves(1). Estratégias de tratamento frequentemente utilizadas para o LES contribuem para maior remissão da doença e menor frequência de exacerbação do que o observado na população geral com SE(8).

Não há ainda um consenso sobre quais exames laboratoriais e procedimentos radiológicos devem ser realizados para procurar uma doença subjacente. Sugere-se uma investigação mínima com os seguintes exames complementares, incluindo TC de tórax, abdômen e pelve: hemograma completo, esfregaço de sangue periférico, eletroforese de proteínas séricas, imunoeletroforese de soro (imunofixação), média das concentrações de imunoglobulinas no soro, imunofenotipagem de linfócitos B circulantes, título de anticorpo antinuclear, antiácido desoxirriblonucleico (anti-DNA), anticardiolipina, anticoagulante lúpico, testes de HIV, HCV e vírus da hepatite B (HBV) e aspirado de medula óssea/biópsia(9).

Não há estudos sistêmicos ou randomizados sobre o tratamento da SE, que continua a ser um desafio. Os métodos terapêuticos (além de glicocorticoides, IVIG e esplenectomia) relatados como bem-sucedidos em alguns pacientes foram: rituximab, ciclofosfamida, micofenolato de mofetil, ciclosporina, vincristina, danazol, transplante de células hematopoéticas e azatioprina(6,8).

REFERÊNCIAS

1 Bshabshe A, Al-Shehri Hamdan, Assiri Ali, Jamil A. An unusual presentation of systemic lupus erythematosus as Evan syndrome: a case report and review literature. Eur J Mol Clin Med [Internet]. 2018; 5(1): 37-40. Available at: .
2 Kim JK, Facó MMM, Lotito APN, et al. Púrpura trombocitopênica e anemia hemolítica autoimune em pacientes internados com lúpus eritematoso sistêmico juvenil. Rev Bras Reumatol. 2007; 47(1): 10-5.
3 Zago MA, Pasquini R, Falcão RP. Tratado de hematologia. Atheneu; 2013. p. 239-47.
4 Azevedo MRA. Hematologia básica. 4 ed. Luana; 2008. p. 167-83.
5 Brito AA, Leite LAC, Martin RM, et al. Ocorrência simultânea de síndrome de Evans e anemia falciforme em uma criança de 2 anos. J Bras Patol Med Lab. 2012; 48(2): 101-4.
6 Schrier SL. Warm autoimmune hemolytic anemia: treatment. UpToDate [Internet]. 2018. Available at: .
7 Schrier SL, Brugnara C. Pathogenesis of autoimune hemolytic anemia: warm agglutinins and drugs. UpToDate [Internet]. 2018. Available at: .
8 Michel M, Chanet V, Dechartres A, et al. The spectrum of Evans syndrome in adults: new insight into the disease based on the analysis of 68 cases. Blood [Internet]. 2009; 114: 3167-3172. Available at: .
9 Hanafy E, Alanazi K, Alanazi M, Alanazi E, Faisal N, Mahmoud G. A case of Evans syndrome associated with autoimmune thyroiditis. Hematol Transfus Int J. 2018; 6(4): 151-3.
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