Síndrome de Guillain-Barré e outras manifestações neurológicas possivelmente relacionadas à infecção pelo vírus Zika em municípios da Bahia, 2015

Síndrome de Guillain-Barré e outras manifestações neurológicas possivelmente relacionadas à infecção pelo vírus Zika em municípios da Bahia, 2015

Autores:

Juliane Maria Alves Siqueira Malta,
Alexander Vargas,
Priscila Leal e Leite,
Jadher Percio,
Giovanini Evelim Coelho,
Andréa Helena Argolo Ferraro,
Tânia Maria de Oliveira Cordeiro,
Jesângeli de Sousa Dias,
Eduardo Saad

ARTIGO ORIGINAL

Epidemiologia e Serviços de Saúde

versão impressa ISSN 1679-4974versão On-line ISSN 2237-9622

Epidemiol. Serv. Saúde vol.26 no.1 Brasília jan./mar. 2017

http://dx.doi.org/10.5123/s1679-49742017000100002

Resumen

Objetivo:

investigar los casos notificados de síndrome de Guillain-Barré (SGB) y otras manifestaciones neurológicas con antecedentes de infección por dengue, chikungunya o Zika en la Región Metropolitana de Salvador y Feira de Santana, Brasil.

Métodos:

estudio descriptivo con datos de la investigación realizada por la vigilancia epidemiológica, de marzo a agosto de 2015. ; para confirmar una manifestación neurológica se consideró el registro de diagnóstico médico y para infección previa, criterios clínicos y de laboratorio.

Resultados:

de los 138 casos sospechosos investigados, 57 presentaron un cuadro infeccioso, hasta 31 días antes de presentar síntomas neurológicos. - 30 probablemente con infección por zika, 13 dengue, 8 chikungunya y 6 no concluyentes -; de éstos, SGB fue la condición neurológica más frecuente (n=46), hubo un predominio del sexo masculino (n=32) y la mediana de edad fue 44 (rango: 2-83) años.

Conclusión:

la mayoría de los casos relató un cuadro clínico compatible con enfermedad aguda por virus Zika, que precedió la aparición de síntomas neurológicos.

Palabras-clave: Síndrome de Guillain-Barré; Manifestaciones Neurológicas; Virus Zika; Epidemiología Descriptiva

Introdução

No Brasil, em 2015, circularam pelo menos nove arbovírus patogênicos, destacando-se três com circulação urbana sustentada: dengue, chikungunya e vírus Zika.1 A reemergência da dengue tem sido observada no país desde meados da década de 1980, enquanto a emergência do chikungunya e do vírus Zika foi mais recente, tendo sido confirmada autoctonia, respectivamente nos anos de 2014 e 2015.

Relatos na literatura comprovam a relação entre infecção por esses arbovírus e o acometimento do sistema nervoso central e periférico. O aumento de casos de encefalite e meningoencefalites em pacientes com dengue foi relatado no Brasil, durante as epidemias de 1997 e 2002. Além disso, diversos estudos em países com epidemia de dengue observaram associação dessa condição com outras manifestações neurológicas, tais como síndrome de Guillain-Barré (SGB), paralisia periférica múltipla, paralisia facial periférica, encefalite e mielite.2

Em regiões com epidemia de chikungunya, foram encontradas apresentações atípicas com envolvimento do sistema nervoso, incluindo mieloneuropatias, encefalites, SGB, paralisias flácidas e neuropatias.3

A infecção pelo vírus Zika também tem sido relacionada à ocorrência de manifestações neurológicas. Na Micronésia, durante um surto de vírus Zika em 2007, foram diagnosticados 40 casos de SGB, representando uma incidência 20 vezes superior à do período precedente: em torno de cinco casos/ano. Situação semelhante foi identificada na Polinésia Francesa, em 2013, e mais recentemente no Brasil, em 2015.4,5

A SGB, manifestação neurológica mais frequentemente associada a essas arboviroses, é uma condição neurológica de provável origem autoimune, em que aproximadamente 60% dos casos podem ser atribuídos a quadros infecciosos recentes.6,7 Trata-se da ocorrência mais frequente de paralisia flácida no mundo, com incidência anual de 0,81 a 1,89 casos por 100 mil habitantes, acometendo principalmente a população entre 20 e 40 anos de idade, de ambos os sexos. Em situações normais, a maioria dos casos ocorre de maneira esporádica e parece não apresentar sazonalidade, com uma letalitade a variar entre 5 e 15%.4,6,8

Em 2015, o Programa Nacional de Controle da Dengue, do Ministério da Saúde do Brasil, registrou um aumento do número de internações por SGB no Sistema Único de Saúde (SUS). O estado com maior número de internações foi a Bahia, região Nordeste, onde, de janeiro a julho de 2015, registrou-se incremento de 66% nas internações por SGB em comparação com a média do mesmo período, nos anos de 2008 a 2014.5 Ademais, a circulação do vírus Zika no Brasil foi confirmada pela primeira vez nesse estado,9 onde também há circulação concomitante de dengue e chikungunya. Tal situação epidemiológica justificou a realização de uma investigação dos casos em municípios da Bahia.

O objetivo deste estudo foi descrever os casos notificados de síndrome de Guillain-Barré (SGB) e outras manifestações neurológicas com histórico de infecção por dengue, chikungunya ou vírus Zika, na Região Metropolitana de Salvador e no município de Feira de Santana, Brasil.

Métodos

Realizou-se um estudo descritivo dos casos de SGB e outras manifestações neurológicas com histórico de infecção prévia por dengue, chikungunya ou vírus Zika, notificados ao Centro de Informações Estratégicas de Vigilância em Saúde da Bahia (CIEVS/BA), Secretaria de Estado da Saúde da Bahia. Foram incluídos casos notificados de 1º de março a 31 de agosto de 2015 e casos investigados durante os meses de agosto e setembro de 2015, entre residentes e internados na Região Metropolitana de Salvador e no município de Feira de Santana. A região Metropolitana de Salvador, capital do estado da Bahia, é composta pelos seguintes municípios: Camaçari, Candeias, Dias d’Ávila, Itaparica, Lauro de Freitas, Madre de Deus, Mata de São João, Pojuca, Salvador, São Francisco do Conde, São Sebastião do Passé, Simões Filho e Vera Cruz. Em 2015, essa região contava com 3.953,288 habitantes.10 Feira de Santana, a 108km da capital do estado, contava com 617.528 habitantes em 2015.10

Os dados utilizados pelo estudo foram coletados no âmbito das ações de vigilância e resposta rápida frente a um evento inusitado. Nesta situação, por conveniência, optou-se pela seleção de municípios próximos a Salvador e que somassem o maior número de casos de SGB e outras manifestações neurológicas (objeto de notificação), para aprofundar a investigação epidemiológica.

Foram utilizadas as seguintes definições de caso:

  • a) Suspeito - indivíduos notificados ao CIEVS/BA com diagnóstico de SGB ou outras manifestações neurológicas (encefalite, meningoencefalite, mielite, neuropatia óptica) no período de março a agosto de 2015, internados em hospitais públicos ou privados na Região Metropolitana de Salvador ou no município de Feira de Santana.

  • b) Provável - caso suspeito com histórico de infecção viral prévia por arbovírus (dengue, chikungunya ou vírus Zika) até 60 dias antes do início dos sintomas neurológicos, sem confirmação laboratorial por isolamento viral (ou por cultivo de célula ou biologia molecular), que atendeu a algum dos seguintes critérios:

  • - Vírus Zika - presença de exantema maculopapular, acompanhado de dois ou mais dos seguintes sinais e sintomas: febre, poliartralgia, hiperemia conjuntival, edema articular ou prurido.

  • - Dengue - presença de febre, acompanhada de dois ou mais dos seguintes sinais e sintomas: náuseas, vômitos, exantema, mialgias, cefaleia, dor retro-orbital, petéquias e/ou sorologia positiva (IgM reagente).

  • - Chikungunya - presença de febre e artralgia, não explicada por outras condições e/ou sorologia positiva (IgM reagente).

  • c) Confirmado para infecção por arbovírus - caso suspeito com confirmação laboratorial por isolamento viral para dengue, chikungunya ou vírus Zika.

  • d) Descartado para infecção por arbovírus - caso suspeito de manifestação neurológica com histórico de infecção viral prévia confirmada para outro agente etiológico que não dengue, chikungunya ou vírus Zika.

  • e) Inconclusivo - caso provável de manifestação neurológica com histórico de infecção viral prévia, com clínica compatível para mais de um agravo e que não foi objeto de exame específico para dengue, chikungunya ou Zika

Para confirmação das manifestações neurológicas dos casos suspeitos, considerou-se o registro do diagnóstico médico nos prontuários de internação - os casos específicos de SGB foram avaliados -, sintomas clínicos e análise do líquido cefalorraquidiano (LCR), em que se observou a dissociação albuminocitológica, com proteínas elevadas, embora sem o aumento da contagem de células brancas do sangue.

Foi realizada busca de resultados de exames laboratoriais no sistema SmartLab da Bahia e no Gerenciador de Ambiente Laboratorial do Ministério da Saúde, para confirmar a suspeita de infecção viral prévia; também foram resgatadas amostras de sangue e líquido cefalorraquidiano (LCR), quando ainda armazenadas nos hospitais notificantes. As alíquotas resgatadas foram analisadas no Laboratório Central do Estado (Lacen/BA) e no Instituto Evandro Chagas/Pará (IEC/PA), onde foram testadas para dengue, chikungunya e vírus Zika. O diagnóstico sorológico de dengue e chikungunya foi realizado por meio do teste sorológico imunoenzimatico (MAC-ELISA). Para detecção do vírus Zika nas amostras de LCR, utilizou-se a reação de cadeia da polimerase (PCR).

A seleção dos casos a serem investigados baseou-se na planilha da vigilância epidemiológica da Sesab, sendo incluídos todos os casos suspeitos. Foram consultados os prontuários nos hospitais notificantes, e conduzidas entrevistas com os casos mediante aplicação de um questionário padronizado semiestruturado, especialmente elaborado para a investigação, contemplando variáveis sociodemográficas, antecedentes epidemiológicos, manifestações neurológicas, tratamento e evolução, infecção viral prévia e exames laboratoriais. As entrevistas com os casos suspeitos foram realizadas por telefone. Considerou-se perda a ausência de contato telefônico ou impossibilidade de realizar a entrevista após quatro tentativas, em dias e turnos alternados.

Na entrevista, inquiriu-se sobre as seguintes variáveis:

  • - sexo (masculino, feminino);

  • - idade (em anos);

  • - município de residência;

  • - data de início dos sintomas de SGB ou outras manifestações neurológicas;

  • - data de início dos sintomas de infecção viral prévia;

  • - doenças como diabetes e hipertensão (presença; ausência);

  • - imunização contra influenza na última campanha (sim; não);

  • - histórico de intervenção cirúrgica nos 90 dias anteriores ao início dos sintomas (sim; não);

  • - histórico de gestação nos 90 dias anteriores ao início dos sintomas (sim; não);

  • - internação (sim; não);

  • - tempo de internação (em dias);

  • - administração de imunoglobulina intravenosa (sim; não);

  • - evolução do caso (alta com melhora; transferência; óbito; recidiva); e

  • - presença ou ausência dos seguintes sinais e sintomas: exantema, febre, poliartralgia, prurido, mialgia, cefaleia, edema articular, dor retro-orbital, hiperemia conjuntival, náuseas.

Os dados foram analisados nos programas Epi InfoTM 7.1.5.0 e QGIS 2.6.1. Os casos prováveis de infecção por arbovírus com diagnóstico de manifestações neurológicas foram descritos utilizando-se medidas de frequência, tendência central e dispersão. Para calcular a taxa de incidência de SGB e outras manifestações neurológicas, considerou-se o número de casos do ano de 2015 dividido pelo número da população10, multiplicando-se por 100 mil; em seguida, para calcular a taxa de incidência do período do surto, dividiu-se a taxa de incidência anual / (Número de semana epidemiológica do ano - 52/ Número semana epidemiológica que ocorreu o surto).

Também foi apresentada a distribuição do número de casos prováveis de dengue, chikungunya e vírus Zika por semana epidemiológica, obtidos do Sistema de Informação de Agravos e Notificação (Sinan) e do FormSUS. Foram considerados apenas os casos prováveis, sendo excluídos os casos descartados.

No momento da entrevista por telefone, foi lido um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Após a leitura, o indivíduo a ser entrevistado poderia concordar ou não em participar do estudo, mediante consentimento verbal. Para tanto, foi assegurado o sigilo e a confidencialidade das informações, em conformidade com a Resolução do Conselho Nacional de Saúde (CNS) no 466, de 12 de dezembro de 2012. Por tratar-se de investigação de casos no âmbito das ações da vigilância epidemiológica, não foi realizada submissão de projeto para apreciação por Comitê de Ética em Pesquisa.

Resultados

Foram revisados 138 prontuários, distribuídos em 24 hospitais públicos e privados, um centro de saúde e uma unidade de pronto atendimento (UPA): 60 prontuários (43,5%) atenderam à definição de caso provável, sendo que 3 (2,2%) foram classificados como perda. Entre os casos suspeitos, a mediana de tempo entre a infeção viral e as manifestações neurológicas foi de 10 dias, com intervalo de 1 a 31 dias.

Dos 57 casos prováveis, a data de início dos sintomas neurológicos apresentou concentração entre as semanas epidemiológicas 15 e 31, com um pico na semana 27, no mês de julho de 2015 (Figura 1). Desses casos, 46 receberam diagnóstico de SGB e 11 de outras manifestações neurológicas. Quanto ao histórico de infecção viral prévia, 30 foram classificados como casos prováveis de infecção por vírus Zika, 13 por dengue, 8 por chikungunya e 6 foram inconclusivos (Tabela 1). Dos 21 casos testados para dengue, oito tiveram sorologia IgM reagente.

Figura 1 - Distribuição da frequência de casos de síndrome de Guillain-Barré e outras manifestações neurológicas com provável infecção prévia por vírus Zika, dengue ou chikungunya (n=57), segundo a semana epidemiológica de início dos sintomas, Bahia, janeiro a setembro de 2015 

Tabela 1 - Distribuição da frequência de casos prováveis de infecção por arbovírus, segundo classificação das manifestações neurológicas, Bahia, março a agosto de 2015 

Quanto às características demográficas, 32/57 casos prováveis eram do sexo masculino e a mediana de idade geral foi 44 anos (intervalo interquartil de 1 e 3: 31-59 anos - amplitude: 2-83 anos). A maioria dos casos suspeitos era residente do município de Salvador (n=35 casos), seguido de Feira de Santana (n=4) (Figura 2).

Figura 2 - Número de casos de síndrome de Guillain-Barré e outras manifestações neurológicas com provável infecção prévia por vírus Zika, dengue ou chikungunya, segundo município de residência, Bahia, março a agosto de 2015 

Foram investigadas outras exposições possivelmente relacionadas com as manifestações neurológicas pesquisadas. Quanto à presença de doenças associadas, 26 casos suspeitos relataram possuir pelo menos uma, sendo hipertensão e diabetes as mais frequentes; 13 casos foram imunizados contra influenza na última campanha, realizada no período entre 4 e 22 de maio de 2015. Nenhum caso apresentou histórico de intervenção cirúrgica, e nenhuma mulher apresentou histórico de gravidez 90 dias antes do aparecimento dos sintomas neurológicos.

Todos os 57 casos de SGB e outras manifestações neurológicas foram hospitalizados e 20 foram assistidos em unidade de terapia intensiva (UTI). O tratamento com imunoglobulina intravenosa foi administrado em 41/46 casos de SGB; a mediana de tempo entre o início dos sintomas neurológicos e o início do uso de imunoglobulina intravenosa foi de 8 dias (intervalo interquartil de 1 e 3: 6-14 dias - amplitude: 1-45 dias).

Quanto à evolução dos casos de SGB e outras manifestações neurológicas, 48 tiveram alta com melhora e 6 foram transferidos para outro serviço de saúde; 2 casos de SGB evoluíram para óbito, um com histórico de infecção viral prévia por dengue e o outro por vírus Zika. Um caso de encefalite aguda disseminada, após melhora clínica, apresentou recidiva. O período de internação dos casos suspeitos, variou entre 1 e 73 dias (mediana: 11 dias).

Mediante busca laboratorial, foram identificadas 10 amostras de LCR de casos suspeitos; porém, devido às condições das amostras, apenas 6 foram processadas. A mediana de tempo entre a infecção viral prévia e a coleta do LCR foi de 20 dias, com variação de 12 a 30 dias. Essas amostras ficaram armazenadas por seis meses, até seu processamento, e todas apresentaram resultados negativos para vírus Zika.

Ao analisar o quadro clínico antecedente às manifestações neurológicas, a maioria dos 30 casos de SGB ou outras manifestações neurológicas classificados com provável infecção por vírus Zika apresentaram febre, poliartralgia, prurido e mialgia, além de exantema. Entre os 13 casos de SGB ou outras manifestações neurológicas com provável infecção por dengue, a maioria teve febre, mialgia, exantema, prurido e cefaleia. Quanto aos 8 casos de SGB ou outras manifestações neurológicas com provável infecção por chikungunya, a maioria teve febre, poliartralgia e mialgia. Entre os 6 casos inconclusivos para infecção por arbovírus, a maioria teve febre, cefaleia e poliartralgia (Tabela 2).

Tabela 2 - Distribuição da frequência da ocorrência de sinais e sintomas entre casos de síndrome de Guillain-Barré e outras manifestações neurológicas com provável infecção prévia por vírus Zika, dengue ou chikungunya, ou inconclusivos, Bahia, março a agosto de 2015 

Durante o período do surto epidêmico, a incidência geral de SGB e outras manifestações neurológicas foi de 4,4 casos por 100 mil habitantes na população de estudo, sendo de 4,2 por 100 mil habitantes em Salvador. A incidência de SGB e outras manifestações neurológicas foi de 5,0/100 mil habitantes entre os homens, e de 3,8/100 mil habitantes entre as mulheres.

A distribuição dos casos prováveis de dengue, chikungunya e vírus Zika no estado da Bahia, segundo o início dos sintomas, mostra maior número de casos de dengue notificados na SE 12 e de vírus Zika na SE 18. O pico de casos notificados de SGB e outras manifestações neurológicas (entre junho e julho de 2015) ocorreu após a identificação do vírus Zika pela primeira vez no estado da Bahia e no Brasil, passado o período de maior transmissão de dengue e vírus Zika (entre abril e maio de 2015) (Figura 3).

Figura 3 - Distribuição da frequência de casos prováveis de dengue, chikungunya, vírus Zika e síndrome de Guillain-Barré (SGB), e outras manifestações neurológicas com histórico de infecção viral prévia, segundo semana epidemiológica de início dos sintomas, Bahia, janeiro a setembro de 2015 

Discussão

A investigação epidemiológica identificou um surto de SGB e outras manifestações neurológicas, com maior número de casos nos meses de junho a julho, posteriormente à introdução e rápida propagação do vírus Zika na Bahia, bem como a circulação simultânea do vírus da dengue e chikungunya. A maioria dos casos era do sexo masculino e tinha menos de 50 anos de idade.

O intervalo de tempo entre o início dos sintomas da infecção viral prévia e o quadro neurológico observado no presente estudo (mediana: 10 dias) corrobora o encontrado na literatura.11,12

Há registros de manifestações neurológicas após processos infeciosos pelos vírus da dengue e chikungunya desde a década de 1960.13 Estudo de 41 casos realizado em um hospital público em Recife-PE descreveu 7 casos de manifestações neurológicas com histórico de dengue na epidemia em 1997 e 34 casos em 2002, entre os quais foram diagnosticados acometimentos encefálicos e de nervos periféricos em ambos períodos.2

Existem relatos de complicações neurológicas após infecção pelo vírus Zika desde 2007, após surtos ocorridos na região da Micronésia e Polinésia Francesa.14 Na Bahia, identificou-se o aumento de casos de dengue na semana epidemiológica 12; após esse período, não foram registrados casos de manifestações neurológicas com histórico de infecção viral prévia, levando-se em consideração o intervalo máximo desde o início da infecção aguda até o quadro de manifestações neurológicas, de 31 dias. O aumento na notificação do número de casos de SGB e de outras manifestações neurológicas com histórico de infecção viral prévia foi observado após a identificação do vírus Zika, confirmada pela primeira vez no Brasil no dia 29 de abril de 2015, na Região Metropolitana de Salvador.15 Parece ser que a diminuição no número de casos notificados devido à tríplice epidemia - dengue, chikungunya e Zika - foi seguida de uma redução do número de casos de SGB e outras manifestações neurológicas.

Metade dos casos de manifestações neurológicas que tiveram diagnóstico de dengue confirmados por critério laboratorial, IgM reagente, não atenderam à definição de caso para dengue. Entretanto, dois casos não apresentaram febre e dois apresentaram outros sintomas sugestivos de vírus Zika; estes casos podem ser falso-positivos para dengue, uma vez que a sorologia para dengue se caracteriza por baixa especificidade diagnóstica, podendo apresentar reação cruzada com outros flavivírus.16

Estudo realizado em um hospital universitário no estado do Rio de Janeiro, no período entre dezembro de 2015 e março de 2016, identificou 20 casos de SGB, 17 com histórico de doença viral com quadro clínico compatível para vírus Zika.17

Segundo estudo realizado na Polinésia Francesa, realizado com 42 pacientes apresentando quadro de SGB e a maioria com histórico de uma síndrome exantemática, 41 deles (98%) tinham marcadores IgM ou IgG e anticorpos neutralizantes contra vírus Zika.18

Há também a possibilidade de co-detecção entre arbovírus durante a doença aguda precedente, baseada em relato na literatura de caso de SGB no qual foram detectados vírus Zika e CHIKV (vírus chikungunya) no soro e líquido cefalorraquidiano.19

Do ponto de vista epidemiológico, já é esperado o evento de manifestações neurológicas com histórico de infecção viral, devido à velocidade da dispersão do vírus Zika no país. A etiologia para esse aumento de casos, todavia, permanece sob investigação.

Entre as limitações do presente estudo, encontra-se, primeiramente, a falta de informação do componente laboratorial, que não permitiu a confirmação da infecção e a identificação do agente etiológico em todos os casos, principalmente devido à falta de oportunidade da coleta das amostras após o início dos sintomas da infecção viral prévia. Também deve ser considerado o possível viés de recordatório dos entrevistados, decorrente do tempo transcorrido entre a infeção viral prévia e o momento da entrevista realizada. Já a realização de entrevistas por telefone não apresentou dificuldades: as pessoas mostraram-se solicitas, disponíveis para responder ao questionário.

Sugere-se a realização de estudos prospectivos, visando a oportunidade de coleta e confirmação de caso, a viabilização e coleta de amostras para diagnóstico viral dos casos de manifestações neurológicas com histórico de infecção viral prévia nas unidades hospitalares, e a realização de estudo analítico para identificar e estabelecer a possível associação entre o desenvolvimento de SGB e outras manifestações neurológicas e a infecção pelo vírus Zika.

Este é um estudo pioneiro no Brasil, dedicado a documentar um maior número de casos que desenvolveram a síndrome de Guillain-Barré e outras manifestações neurológicas após infecção viral prévia, possivelmente causada pelos vírus Zika, da dengue ou chikungunya. A maioria dos casos relatou quadro clínico compatível com doença aguda pelo vírus Zika que precedeu à ocorrência dos sintomas neurológicos. Este cenário epidemiológico coincidiu com a explosão dos casos de dengue, introdução e propagação rápida do vírus Zika e aumento dos casos de chikungunya no estado da Bahia. Diante desse resultado, os estados e municípios devem estar habilitados para a notificação e investigação oportuna dos casos suspeitos de manifestações neurológicas, possivelmente relacionados aos arbovírus, bem como para o manejo clínico adequado, e com disponibilidade de leitos de terapia intensiva para o melhor enfrentamento desses agravos.

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