INTRODUÇÃO

Síndrome hemofagocítica (SHF), linfo-histiocitose hemofagocítica ou síndrome de ativação macrofágica é uma condição infrequente, subdiagnosticada e grave, que tem por base a ativação excessiva da resposta imune, resultando em fagocitose das células sanguíneas. As manifestações clínicas incluem febre, hepatoesplenomegalia, citopenias, hiperferritinemia, hipertrigliceridemia e hipofibrinogenemia.^1,2,3,4 Após o transplante renal (TxR), a SHF está geralmente associada a processos infecciosos (76%) e neoplásicos (27%), sendo a imunossupressão excessiva um fator contributivo para a sua gênese.^7,8,9 Há descrições na literatura acerca do uso de imunoglobulina humana (IVIG), corticoesteroides em altas doses e plasmaférese como terapia complementar na busca do controle da resposta inflamatória. Este relato apresenta dois casos de SHF reativa pós-TxR, os quais receberam IVIG como terapia adjuvante, obtendo boa resposta clínica.

CASOS CLÍNICOS

CASO 2

GBSA, feminino, 61 anos, DRC terminal por nefroesclerose hipertensiva, foi submetida a TxR com doador falecido em dezembro de 2015. Recebeu como imunossupressão de indução globulina antitimócito na dose total de 6 mg por kg de peso, 3 sessões de plasmaférese e IVIG na dose total de 2 gramas por kg de peso, assim como manutenção com tacrolimo, everolimo e prednisona, evoluindo sem intercorrências até a alta hospitalar.

Cerca de 1 ano após o TxR, foi admitida com tosse seca, febre baixa, hiporexia, astenia e poliartralgia havia 1 mês. Notava-se ainda perda ponderal de aproximadamente 6 quilos nesse período. Os exames prévios revelavam anemia e plaquetopenia (Tabela 1). Foi então internada para investigação, suporte clínico e elucidação diagnóstica.

À admissão, a paciente se apresentava febril, taquipneica, taquicárdica e hipocorada, ausculta pulmonar com crepitações em terço inferior do hemitórax direito e abdome com espaço de Traube maciço à percussão. Foi então iniciada antibioticoterapia com levofloxacino por suspeita diagnóstica de pneumonia adquirida na comunidade e procedida à investigação diagnóstica. Os exames admissionais revelaram persistência da bicitopenia descrita, além de hiperferritinemia e hipertrigliceridemia. A função renal até então permanecia preservada. Ultrassonografia abdominal total realizada confirmou a presença de esplenomegalia homogênea. A paciente evoluiu com piora clínica progressiva (persistência da febre, taquicardia e hipotensão), sendo escalonado esquema antimicrobiano para piperacilina-tazobactam e posteriormente para meropenem devido à manutenção da resposta clínica insatisfatória. Dado o quadro de citopenias, procedeu-se à realização de mielograma duas semanas após o internamento, que revelou material hipercelular com representação típica das séries da hematopoese, atividade macrofágica aumentada e medula com características reacionais (Figura 1), sendo diagnosticada SHF secundária a um processo infeccioso até então não elucidado. A mielocultura foi negativa. Concomitantemente, as dosagens de galactomanana que resultaram em positividade ascendente motivaram o início de terapia antifúngica específica para aspergilose com voriconazol. Diante do quadro descrito, foi optado por início de IVIG, 2 gramas por kg de peso, dividida em 3 tomadas, em associação à terapia específica, bem como redução da imunossupressão (suspensão do uso de everolimo e manutenção do tacrolimo e prednisona).

Figura 1 Aspirado medular evidenciando hemofagocitose marcada pela seta (caso 2). 

Após tais medidas, a paciente evoluiu com melhora expressiva do quadro clínico, redução dos valores laboratoriais de marcadores inflamatórios e melhora gradual da disfunção hematológica (Tabela 1).

Em vigência da melhora clínico-laboratorial descrita, a paciente intercorreu, após 40 dias de internamento, com quadro de broncoaspiração maciça, evoluindo com nova piora clínica e óbito uma semana após o evento.

DISCUSSÃO

A SHF é uma desordem de elevada mortalidade (50% na primária, 10-15% na secundária), caracterizada pela resposta imune exacerbada pela liberação de citocinas pró-inflamatórias, com hiperativação macrofágica no sistema retículo-endotelial (fígado, baço e medula óssea), findando em incontrolável hemofagocitose.^1,2,4 A SHF foi descrita pela primeira vez em 1952 por Farquhar e Claireaux como uma reticulose medular hereditária, sendo denominada de linfo-histiocitose hemofagocítica.⁵ Os primeiros 19 casos foram publicados em 1979 por Risdall et al., dos quais 13 surgiram em contexto de pós-transplante renal, 1 por LES e 5 idiopáticos.^4,5,10,12,14 Em 1985, surgiu a primeira descrição da doença associada a patologias reumatológicas por Hadchouel, sendo denominada de síndrome de ativação macrofágica.^3,5 É uma condição subdiagnosticada, que deve sempre ser investigada em casos de citopenia febril com hepatoesplenomegalia. O retardo no diagnóstico leva à disfunção crítica multiorgânica e reduzida taxa de sobrevida (34% em 42 meses).⁷

A SHF pode ser de origem genética (primária), com herança autossômica ligada ao X, mais comum na infância, com incidência bastante variável na literatura (1 a 1,2 a cada 50.000 a 1.000.000 nascidos vivos) e sem predominância de sexo.^1,2,5 Pode ser associada a imunodeficiências, como as síndromes de Chédiak-Higashi e Gricelli, bem como à doença linfoproliferativa ligada ao X. Os genes envolvidos estão relacionados a defeitos na ativação ou no efeito citotóxico das células NK.^{1,2,3,7,8,9,11}

As formas secundárias podem ocorrer em qualquer idade, sendo mais comum nos adultos. A média de idade descrita é de 50 anos, com proporção dos sexos variando entre 1,5 e 3,0 casos masculinos para 1 caso feminino. Associam-se a infecções (virais, fúngicas, bacterianas e parasitárias), drogas (metotrexato, anti-inflamatórios não hormonais, anticonvulsivantes, anti-TNF-α, anti-CD52), doenças autoimunes (lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, síndrome de Sjögren, esclerose sistêmica e doença de Kawasaki), neoplasias (linfomas) e estado de imunossupressão (transplante de órgãos sólidos).^{1,2,5,9,10,12,13,14,16}

Em 1991, a Sociedade Internacional de Histiocitose propôs critérios diagnósticos, revisados em 2004, que compõem 8 itens, dos quais pelo menos 5 devem estar presentes (Quadro 1).^1,2,6,8

Este estudo relata dois casos de SHF pós-TxR secundária a processos infecciosos com manifestação de, no mínimo, 6 critérios para ambos. Digno de nota, em ambos há indícios de intensa imunossupressão. O primeiro paciente evoluía durante o seguimento ambulatorial com linfopenia em piora progressiva até o internamento, que flagrou a SHF. A segunda paciente era de alto risco imunológico e havia recebido como profilaxia para rejeição mediada por anticorpos terapia de indução com globulina antitimócito, além de plasmaférese e IVIG.

O diagnóstico da SHF pós-TxR representa um desafio, pois esses pacientes frequentemente apresentam fatores confundidores. Como exemplos, a pancitopenia e hipertrigliceridemia podem estar presentes como eventos adversos associados aos fármacos imunossupressores.¹⁰ Outra dificuldade é o diagnóstico diferencial com a sepse, levando ao atraso na descoberta da SHF e consequente piora do desfecho. Marcadores de pior prognóstico incluem idade superior a 30 anos, ausência de linfadenopatia, pancitopenia marcante, fosfatase alcalina, β2-microglobulina e bilirrubinas elevados, bem como CIVD e hiperferritinemia acentuados.⁵

Na SHF pós-TxR, o objetivo geral do tratamento é controlar a reação excessiva do sistema imunológico e prevenir o dano multiorgânico, contexto no qual se torna imperativo tratar a condição clínica desencadeante.⁷ No entanto, a grave e rápida progressão da doença muitas vezes exige um tratamento adjuvante para conter a resposta inflamatória. Ainda não há consenso na literatura acerca da melhor terapia de suporte para SHF. Emmenegger e colaboradores relataram uma resposta de 59% com uso de IVIG, na dose de 1,6 g/kg por 3 dias, em pacientes com diferentes condições subjacentes (infecção, malignidade e lúpus eritematoso sistêmico), afirmando o potencial global dessa estratégia terapêutica, apesar do melhor perfil de ação no componente infeccioso (78% versus 39%).^{5,10,12,15,17} O principal fator preditivo descrito de boa resposta clínica foi a administração da terapia em até 2 dias do pico de ferritinemia.^5,15 Outro estudo, realizado por Asci et al., relatou que, dos 13 pacientes com SHF pós-TxR analisados em seu estudo, 6 evoluíram com recuperação e receberam terapia com IVIG.^10,13 Para ambos os casos descritos em nosso estudo, a IVIG foi utilizada como tratamento adjuvante à antibioticoterapia de largo espectro e redução da imunossupressão de manutenção, sem doses adicionais de esteroides, obtendo bom controle da SHF. Como limitação deste estudo, não foi possível avaliar os níveis de CD25 solúvel, bem como a atividade das células natural killer, os quais são ferramentas úteis para avaliação dos pacientes sob suspeita de SHF, já que traduzem de forma direta o desbalanço entre a ativação e o autocontrole do sistema imunológico. A primeira reflete os elevados níveis do receptor da interleucina 2 (pró-inflamatória) que, por sua vez, tem impacto na proliferação das células apresentadoras de antígenos, linfócitos e histiócitos.⁸ A segunda denota a redução da capacidade citotóxica imune e consequente perda do controle proliferativo das células descritas, podendo esta ser também influenciada pelo estado de imunossupressão presente nos casos.^2,10

CONCLUSÃO

A SHF reativa pós-TxR é uma condição de elevada morbimortalidade, porém a instituição de terapia adjuvante com IVIG vem se mostrando uma estratégia eficaz. O diagnóstico rápido constitui aspecto fundamental para o adequado controle da SHF. Em alguns casos, é difícil afirmar se a própria imunossupressão levou ao desenvolvimento de SHF ou se a terapia imunossupressora favoreceu o surgimento de processos secundários que culminaram com a desordem inflamatória. Em nossos relatos, devido ao surgimento mais tardio da síndrome em relação ao TxR, fica mais plausível que as infecções tenham sido o cerne do problema.