Estratégia de pesquisa

Entre novembro de 2011 e fevereiro de 2013, realizou-se a revisão sistemática da literatura a partir da busca nas bases de dados Medical Literature Analyses and Retrieval Online (Medline), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Google Acadêmico, Scientific Electronic Library Online (SciELO), EMBASE e Trials.gov. Para cada portal de pesquisa, foi elaborada uma estratégia específica de cruzamento dos descritores ou das palavras-chave para recuperação de assuntos da literatura científica.

Na Medline, via portal de busca Pubmed, foi realizada estratégia de busca utilizando a sintaxe: (("kidney failure, chronic"[Majr]) AND/OR ("renal insufficiency, chronic"[Majr]) AND "smoking"[Majr]). Na LILACS e na SciELO, foram utilizadas os descritores: "tabagismo" AND "doença renal crônica" AND "insuficiência renal crônica". No Embase, via portal Saúde Baseada em Evidências, utilizou-se a sintaxe: 'smoking'/exp/mj AND 'chronickidneydisease'/exp/mj. Na Trials.gov, a sintaxe foi categoria chronic kidney failure - > refinar resultados - > smoking. No Google Acadêmico, a sintaxe assim esteve constituída: "allintitle kidney chronic smoking insufficiency OR failure OR disease".

Localizados os artigos, aplicaram-se os critérios de elegibilidade, seleção e exclusão. Foram considerados elegíveis artigos originais que tinham tabagismo como fator de risco para doença renal crônica, sem restrição linguística ou período. Utilizou-se a estratégia de pesquisa Population, Intervention, Comparison, Outcome, Study Design (PICOS).¹⁰ Foram selecionados os estudos: (1) tipo coorte prospectiva/retrospectiva, ensaio clínico aleatório ou não e casocontrole; (2) o tabagismo como fator de risco para progressão para DRC; (3) em seres humanos com idade igual ou maior que 18 anos; (4) sujeitos da pesquisa com DRC em tratamento conservador e fumantes ou sem DRC, mas que evoluíram para DRC em decorrência do tabagismo e (5) comparação dos resultados entre fumantes e não fumantes com DRC. Foram excluídos os estudos que não referiam tabagismo e DRC no título do artigo ou expressavam proposta de intervenção no combate ao fumo.

A relação entre tabagismo e DRC

A percepção de que o hábito de fumar pode provocar lesão renal é recente na história da Nefrologia e, por isso, se faz pertinente uma contextualização. A primeira associação causal entre tabagismo e DRC foi abordada por Orth et al.¹⁶ em 1998, com a publicação de um estudo multicêntrico que envolveu nove centros de pesquisa. Nesta pesquisa, foi avaliada a evolução dos pacientes com glomerulonefrite primária por IgA (modelo inflamatório da DRC) e pacientes com doença renal policística autossômica dominante (modelo genético não inflamatório) até o alcance à DRC classe V. Os autores concluíram que os homens tabagistas portadores de glomerulopatia por IgA ou doença policística autossômica dominante possuíam um risco maior de progressão para DRC classe V quando comparados com pacientes não tabagistas.¹⁶ No mesmo ano, houve a publicação do United States Renal Data Systems (USRDS),²⁵ alertando a comunidade científica quanto ao crescimento epidêmico mundial da DRC. Após essa publicação, os comitês de especialistas em todo o mundo passaram a intensificar a abordagem sobre os fatores de risco associados à progressão da DRC. Em 2002, a National Kidney Foundation¹ já considerava o tabagismo como fator de progressão da DRC em suas diretrizes.

Esta revisão identificou cinco estudos caso-controle^15-18,25 e sete coortes^{14,20-23,26,28} com robustez analítica para construção de medidas de risco. Mesmo assim, nos estudos tipo caso-controle não foi garantida a mesma chance para casos e controles^{15-17,21,24,26,28} por não terem sido aleatorizados. Adicionalmente, a maioria dos estudos estava composta por indivíduos com doença renal estabelecida, denotando a necessidade de coorte prospectiva, com pacientes sem DRC. Dois estudos adotaram tal metodologia,^21,28 mas seus resultados podem ser questionados devido aos prejuízos metodológicos.

Hallan & Orth,²¹ em 2011, conduziram uma investigação sobre DRC e tabagismo baseados na população do estudo seccional HUNT-2. Contudo, o HUNT-2 (Noruega) não foi delineado com o objetivo de avaliar o hábito de fumar. O estudo norueguês foi desenhado para avaliar a evolução dos problemas de saúde pública como: doença cardiovascular (DCV), diabetes (DM), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), osteoporose e saúde mental. Em virtude desse descuido metodológico, pacientes com múltiplas comorbidades cardiovasculares foram incluídos no estudo sobre tabagismo e DRC.²¹ Esse fato provocou o aparecimento dos vieses tanto de seleção como de sobrevivência na amostra estudada.²¹

Em 2013, o estudo de Noborisaka et al.,²⁸ que avaliou com 6.998 profissionais japoneses economicamente ativos e sem DRC pré-existente, também apresentou vieses de seleção, dentre os quais: (1) classificar como ex-fumantes os sujeitos que relataram suspensão do tabagismo no início do seguimento, (2) não levou em consideração o tempo de fumo pré-existente; (3) categorização de pacientes DRC a partir de uma única avaliação,²⁹ apesar de relatar o KDIGO²⁹ como base de classificação, não obedeceu aos critérios estabelecidos; (4) exclusão de proteinúria (indicativa de dano renal) a partir de uma única amostra submetida a teste por tira reativa. Método esse sujeito aos vieses de informação e seleção.

Contextualizando os locais de estudo

Nesta revisão, identificou-se predominância de estudos realizados em países desenvolvidos, o que pode estar relacionado à maior vigilância epidemiológica, bem como à maior expectativa de vida da população,³⁰ como é o caso da Alemanha,²⁰ Áustria,¹⁶ Suécia,¹⁸ Estados Unidos,²³ Noruega²⁶ e Japão.²⁸

Projeções realizadas pelo Banco Mundial e pela Organização Mundial da Saúde estimam que, em 2015, a mortalidade atribuída ao tabagismo será de 6,4 milhões, portanto, corresponderá a 10% de todas as mortes globais e será 50% maior que a atribuída ao vírus da imunodeficiência humana (HIV).³¹

Esses dados são preocupantes, pois, apesar do impacto que o tabagismo provoca na progressão da DRC, não foram localizadas publicações da América Latina. A intersecção entre DRC e tabagismo não deve ser negligenciada. Esses dois problemas em conjunto poderão sobrecarregar e onerar os sistemas de saúde em todo o mundo. Principalmente nos países mais pobres ou emergentes como o Brasil.

Controvérsias sobre DRC e gênero

A prevalência de homens em relação às mulheres é condizente com os achados epidemiológicos de outras populações.^17,32 Por motivos ainda não esclarecidos, o gênero masculino possui risco maior de ser acometido pela DRC.³³ Existem evidências de que o estrógeno exerce algum fator de proteção contra a disfunção renal pela conservação do óxido nítrico, importante regulador da ultrafiltração glomerular, pela modulação de células mesangiais e arteríolas aferentes,³⁴ efeito esse não evidenciado em mulheres pós-menopausa.³⁵ No entanto, os dados do USRDS³⁶ têm demonstrado o crescimento da população feminina com DRC, entre 1988 e 2010, com prevalência de 10,2%, contra 8,6% do sexo masculino, fato este ligado não só à maior expectativa de vida feminina, mas também à obesidade e ao diagnóstico mais frequente de HAS e DM.^37,38

Um único artigo demonstrou melhora da TFG em mulheres fumantes: a coorte acompanhada por Kronborg et al.²⁶ Baseada no seguimento da população na coorte denominada The Tromsø Study Cohort,³⁹ cujos objetivos foram determinar fatores de alto risco para mortalidade cardiovascular e desenvolver estratégias para prevenção de IAM e acidentes vasculares cerebrais. No entanto, vale salientar que, em sua discussão, os autores²⁶ têm dificuldade de explicar tal resultado. Os pesquisadores atribuem a melhora da TFG em mulheres à perda de massa muscular induzida pelo tabagismo e à hiperfiltração. Embora após sete anos esse efeito transitório desapareça e progressivamente ocorra o declínio da TFG.²⁶ A redução de massa muscular e a hiperfiltração fisiologicamente se associam à redução da creatinina sérica. Seja por diminuição de síntese, seja por aumento de sua depuração plasmática. Todavia, essa tentativa de explicação apresenta pouca aceitação quanto à plausibilidade biológica, principalmente quando se consideram as alterações vasculares associadas ao tabagismo.³⁹

Apesar da diferença na melhora transitória da TFG no gênero feminino, a equipe norueguesa³⁹ concluiu que existem diferenças de gênero quanto à interação dos fatores preditivos para o declínio da TFG. O consumo de álcool, independentemente da quantidade consumida, demonstrou efeito protetor sobre a função renal em homens, correlação esta sem significância estatística no sexo feminino. Nas mulheres, a atividade física correlaciona-se positivamente com o ganho da TFG e, em ambos os sexos, DM e DCV provocaram aceleração do declínio da função renal.³⁹

A maioria dos estudos revelou que o consumo de cigarro maior que 15 maços/ano evidencia aumento do risco para progressão da disfunção renal.^16-18,21,27 Esse resultado parece ser similar ao que ocorre em outras doenças relacionadas ao efeito acumulativo do consumo do cigarro, como câncer de pulmão.⁴⁰ A correlação estatisticamente significante entre carga tabágica acumulada e declínio da função renal^15-18,21,27 se repete quando são avaliados pacientes com outras comorbidades, como vírus na imunodeficiência²⁴ e transplantados de pulmão, mesmo após a cessação do tabagismo por mais de seis meses.²⁰

A suspensão do hábito de fumar, que foi avaliada por 10 estudos desta revisão, demonstrou correlação estatisticamente significante com a melhora da função renal. Mesmo assim, o risco de progressão persistiu, principalmente, nos grandes tabagistas, ou seja, naqueles que consumiram mais de 15 maços/ano, com risco relativo de 8,84.⁴¹

Na análise dos estudos sobre a relação tabagismo e DRC, faz-se necessário perceber que a metodologia adotada pode ter contribuído para vieses de informação e seleção. Boa parte dos estudos teve por objetivo principal estabelecer fatores de risco para doenças como hipertensão grave,²² transplante de pulmão em uso associado de inibidores de calcineurina, DPOC,²⁰ HIV,²⁴ e, no levantamento de dados, o tabagismo foi considerado. No entanto, esses estudos não tiveram o tabagismo e a DRC como objetivos principais, sendo identificados retrospectivamente como fatores de risco.^18-21,27

Esta revisão permitiu identificar a necessidade de estudos para determinar o mecanismo fisiopatogênico da lesão renal ligada ao tabagismo, estabelecendo-o tanto como agente desencadeante como fator de risco para progressão da DRC. Ainda não existem evidências se as hipóteses hemodinâmica (ligadas à nicotina)⁸ ou da toxicidade tubular (ligada aos metais pesados)⁹ são os únicos mecanismos de lesão renal. Talvez, haja alguma substância específica responsável por todo o processo, como acontece no modelo do câncer de bexiga, em que um mutágeno específico, o 3,4-benzopireno, é o agente oncoiniciador na agressão ao DNA celular.⁴²

Novas fronteiras fisiopatólogicas para explicar os processos histopatológicos antigos

Em 2012, pesquisadores de Birmingham (Nefrologia e Patologia da Universidade do Alabama) demonstraram que em ratos com nefrectomia 5/6 a presença de um oligômero conhecido como subunidade alfa-7 do receptor nicotina-acetilcolina (α-7-nAChR) mudou o conhecimento sobre a ação da nicotina no rim. A existência dessa proteína promoveu aumento da proteinúria em 100%, mas não de albuminúria, demonstrando lesão tubular reabsortiva. A NADPH oxidase 4 (NOX-4), principal marcador de estresse oxidativo do córtex renal, elevou-se em 100%. Tal como marcadores de fibrose como a fibronectina e o fator de transformação beta (TGF-β) se elevaram 50% e 200%, respectivamente. Houve acentuada expressão do α-7-nAChR no túbulo proximal, decrescendo na direção dos túbulos distais. Não se identificou o receptor α-7-nAChR no glomérulo ou na vasculatura intrarrenal. Ao se utilizar a metilicaconitina, um bloqueador específico para α-7-nAChR, os animais com nefrectomia 5/6 reverteram a proteinúria, hipertensão, expressão fibronectina, TGF-β, NOX-4.

Essa perspectiva contribuiu para o redirecionamento das pesquisas quanto à progressão da DRC em fumantes. Aparentemente, estamos desvendando o quebra-cabeça da ação da nicotina sobre o rim. Os dados experimentais demonstram que existe uma ativação tubular proximal da nicotina sobre os seus receptores α-7-nAChR. Esse estímulo provoca a biossíntese de citocinas pró-fibróticas e pró-inflamatórias.⁴³

Segundo essa teoria, o hábito de fumar não provoca apenas a produção e desrregulação do endotélio com liberação de endotelina-1 (vasoconstrictor da arteríola eferente) e menor liberação óxido nítrico (vasodilatador da arteríola eferente)¹⁰ como se pensava, mas também seria capaz de acelerar a progressão da DRC com citocinas pró-fibróticas e pró-inflamatórias. Consequentemente, o excesso de substâncias vasocontrictoras provocariam hipóxia intrarrenal, neovascularização e formação de microaneurismas. As células mesangiais alvo dessas citocinas passariam a produzir matriz mesangial em excesso, com formação de nódulos focais semelhantes ao encontrados na nefropatia diabética.⁴⁴

Se a teoria inflamatória do túbulo proximal e de seus receptores α-7-nAChR⁴³ se comprovar em seres humanos, a ciência será capaz de explicar os achados identificados no estudo sobre glomeruloesclerose nodular idiopática associada ao fumo e hipertensão.⁴⁴

Talvez nos próximos anos a discussão do efeito inflamatório tóxico da nicotina sobre o túbulo proximal possa guiar novas pesquisas para um bloqueador seletivo do receptor ou receptores renais da nicotina-acetilcolina. No futuro, seremos capazes de estabilizar ou reverter a progressão da DRC com terapia medicamentosa.