Tabagismo materno na gestação e malformações congênitas em crianças: uma revisão sistemática com meta-análise

Autores:

Dilvania Nicoletti,

Leilane Droppa Appel,

Pedro Siedersberger Neto,

Gabriel Waihrich Guimarães,

Linjie Zhang

ARTIGO ORIGINAL

Cadernos de Saúde Pública

versão impressa ISSN 0102-311Xversão On-line ISSN 1678-4464

Cad. Saúde Pública vol.30 no.12 Rio de Janeiro dez. 2014

http://dx.doi.org/10.1590/0102-311x00115813

Introdução

As malformações congênitas apresentam elevada mortalidade e morbidade nas crianças. Estima- se que cerca de 5% dos nascidos vivos apresentem alguma anomalia do desenvolvimento ¹. Nas últimas décadas, tem sido observada a crescente contribuição das malformações congênitas na mortalidade infantil² ^, ³. No Brasil, a proporção de óbitos infantis atribuíveis às malformações congênitas subiu de 9,7% em 1996, para 18,2% em 2008, com um aumento médio anual de 0,71%³. Esse aumento pode ser por causa do melhor controle das doenças infectocontagiosas e carenciais e, consequentemente, à redução de óbitos infantis por essas doenças¹ ^, ³.

A maioria das malformações congênitas tem etiologia multifatorial. Além de fator genético, sua ocorrência pode estar relacionada à exposição da criança, ainda antes do nascimento ou mesmo de seus pais, a substâncias tóxicas, entre elas o tabaco⁴. Durante a realização do presente trabalho, uma revisão sistemática com 101 estudos observacionais foi publicada, demonstrando associação entre tabagismo materno na gestação e diversas anomalias congênitas em crianças ⁵. Esta revisão, no entanto, não incluiu um número considerável de estudos relevantes⁶ ^, ⁷ ^, ⁸ ^, ⁹ ^, ¹⁰ ^, ¹¹ ^, ¹² ^, ¹³ ^, ¹⁴. Além disso, os defeitos da parede abdominal tais como hérnia diafragmática e inguinal, gastrosquise e onfalocele que deveriam ser considerados como anomalias do sistema musculoesquelético de acordo com a 10^arevisão da Classificação Internacional de Doenças (CID-10)¹⁵ foram classificados como malformações gastrointestinais.

A presente revisão sistemática teve como objetivo investigar a associação entre fumo materno na gestação e as malformações congênitas em crianças, tendo sido estudada também a possível relação dose-resposta nessa associação.

Métodos

Foi realizada uma revisão sistemática com meta análise. A condução da revisão e o relato dos resultados foram baseadas nas recomendações da MOOSE (Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology)¹⁶. O protocolo da revisão foi avaliado e aprovado em 2010 por uma banca de qualificação composta por dois especialistas em Pediatria e um especialista em Epidemiologia.

Foram considerados elegíveis para esta revisão estudos que investigam associação entre tabagismo materno na gestação e malformações congênitas em crianças. Foram excluídos os estudos sobre associação entre fumo materno e malformações cromossômicas.

A busca eletrônica dos estudos foi realizada nas bases de dados Ovid MEDLINE (1950 até abril de 2010), SciELO e LILACS. A estratégia de busca dos estudos potencialmente relevantes para esta revisão nas bases de dados Ovid MEDLINE constitui-se de duas partes (Figura 1): a primeira (da linha #1 à linha #4) corresponde à estratégia de busca para identificar os estudos sobre tabagismo materno e a segunda parte (da linha #5 à linha #20) corresponde à estratégia para encontrar estudos relacionados com malformações congênitas. As referências bibliográficas dos artigos obtidos com texto íntegro foram revisadas para identificar os estudos adicionais. Foi utilizado Google Tradutor (https://translate.google.com.br/) para tradução de dois artigos: um em Lituano e outro em Francês.

Figura 1 Estratégia de busca dos estudos nas bases de dados Ovid MEDLINE.

A seleção dos estudos foi realizada independentemente por quatros investigadores (duas duplas). O processo de seleção incluiu duas etapas: na primeira, o título e o resumo dos artigos identificados na busca eletrônica foram revisados para selecionar os estudos potenciais para essa revisão. Foram obtidos os artigos com texto íntegro quando os dados contidos no título e no resumo satisfizerem os critérios de inclusão ou quando não houver dados suficientes para tomar decisão sobre sua inclusão. Na segunda etapa, foi realizada uma leitura dos artigos obtidos com texto íntegro para selecionar definitivamente os estudos, verificando-se os critérios de inclusão e exclusão. As desconcordâncias entre os investigadores foram resolvidas pelo consenso. A extração de dados foi realizada por quatros investigadores com uso de formulário-padrão. Os dados extraídos foram verificados entre os investigadores.

A meta-análise foi realizada com o programa Stata, versão 11.0 (Stata Corp., College Station, Estados Unidos). Foi aplicado o modelo de efeitos aleatórios. A associação entre fumo materno na gestação e a presença de qualquer tipo de malformações congênitas em crianças foi avaliada por odds ratios (OR) e intervalos de 95% de confiança (IC95%). Quando os estudos originais apresentaram mais de uma malformação, os resultados de cada malformação foram combinados para obter os dados de qualquer tipo de malformações. Foi utilizado OR ajustado sempre que possível.

As análises de subgrupos pré-definidas foram realizadas para investigar associação entre fumo materno na gestação e malformações congênitas em crianças de acordo com sistemas envolvidos. A classificação das malformações congênitas foi baseada na CID-10. As análises de subgrupos pré-definidas foram utilizadas também para avaliar a potencial influência dos seguintes aspectos metodológicos nos resultados da meta análise: delineamento da pesquisa (prospectivo vs. retrospectivo); tamanho da amostra (casos) (≤ 200, 200-1.000, 1.000-5.000, > 5.000); ajuste/emparelhamento dos fatores de confusão incluindo idade da mãe (sim vs. não). Foram realizadas duas análises de subgrupos post hoc para avaliar potencial impacto da definição da exposição (fumo materno) e do período da exposição durante a gestação nos resultados da meta-análise. Para investigar a possível relação dose-resposta entre fumo materno na gestação e malformações congênitas em crianças, a análise foi estratificada em três categorias conforme a quantidade de cigarros fumados por dia (1-9, 10-19 e > 20).

A heterogeneidade dos resultados entre os estudos foi avaliada pela estatística I²; I² > 75% indica heterogeneidade significativa¹⁷. Possíveis causas da heterogeneidade foram exploradas mediante análises de subgrupos citadas acima. O viés de publicação foi investigado usando o gráfico de funil e o teste de Egger¹⁷.

Resultados

Das 1.043 citações identificadas pela busca eletrônica, 129 estudos foram selecionados. Cinquenta e nove estudos adicionais foram obtidos pela revisão dos artigos originais e pela revisão sistemática. Portanto, um total de 188 estudos (153 projetos ou bases de dados independentes)⁶ ^, ⁷ ^, ⁸ ^, ⁹ ^, ¹⁰ ^, ¹¹ ^, ¹² ^, ¹³ ^, ¹⁴ ^, ¹⁸ ^, ¹⁹ ^, ²⁰ ^, ²¹ ^, ²² ^, ²³ ^, ²⁴ ^, ²⁵ ^, ²⁶ ^, ²⁷ ^, ²⁸ ^, ²⁹ ^, ³⁰ ^, ³¹ ^, ³² ^, ³³ ^, ³⁴ ^, ³⁵ ^, ³⁶ ^, ³⁷ ^, ³⁸ ^, ³⁹ ^, ⁴⁰ ^, ⁴¹ ^, ⁴² ^, ⁴³ ^, ⁴⁴ ^, ⁴⁵ ^, ⁴⁶ ^, ⁴⁷ ^, ⁴⁸ ^, ⁴⁹ ^, ⁵⁰ ^, ⁵¹ ^, ⁵² ^, ⁵³ ^, ⁵⁴ ^, ⁵⁵ ^, ⁵⁶ ^, ⁵⁷ ^, ⁵⁸ ^, ⁵⁹ ^, ⁶⁰ ^, ⁶¹ ^, ⁶² ^, ⁶³ ^, ⁶⁴ ^, ⁶⁵ ^, ⁶⁶ ^, ⁶⁷ ^, ⁶⁸ ^, ⁶⁹ ^, ⁷⁰ ^, ⁷¹ ^, ⁷² ^, ⁷³ ^, ⁷⁴ ^, ⁷⁵ ^, ⁷⁶ ^, ⁷⁷ ^, ⁷⁸ ^, ⁷⁹ ^, ⁸⁰ ^, ⁸¹ ^, ⁸² ^, ⁸³ ^, ⁸⁴ ^, ⁸⁵ ^, ⁸⁶ ^, ⁸⁷ ^, ⁸⁸ ^, ⁸⁹ ^, ⁹⁰ ^, ⁹¹ ^, ⁹² ^, ⁹³ ^, ⁹⁴ ^, ⁹⁵ ^, ⁹⁶ ^, ⁹⁷ ^, ⁹⁸ ^, ⁹⁹ ^, ¹⁰⁰ ^, ¹⁰¹ ^, ¹⁰² ^, ¹⁰³ ^, ¹⁰⁴ ^, ¹⁰⁵ ^, ¹⁰⁶ ^, ¹⁰⁷ ^, ¹⁰⁸ ^, ¹⁰⁹ ^, ¹¹⁰ ^, ¹¹¹ ^, ¹¹² ^, ¹¹³ ^, ¹¹⁴ ^, ¹¹⁵ ^, ¹¹⁶ ^, ¹¹⁷ ^, ¹¹⁸ ^, ¹¹⁹ ^, ¹²⁰ ^, ¹²¹ ^, ¹²² ^, ¹²³ ^, ¹²⁴ ^, ¹²⁵ ^, ¹²⁶ ^, ¹²⁷ ^, ¹²⁸ ^, ¹²⁹ ^, ¹³⁰ ^, ¹³¹ ^, ¹³² ^, ¹³³ ^, ¹³⁴ ^, ¹³⁵ ^, ¹³⁶ ^, ¹³⁷ ^, ¹³⁸ ^, ¹³⁹ ^, ¹⁴⁰ ^, ¹⁴¹ ^, ¹⁴² ^, ¹⁴³ ^, ¹⁴⁴ ^, ¹⁴⁵ ^, ¹⁴⁶ ^, ¹⁴⁷ ^, ¹⁴⁸ ^, ¹⁴⁹ ^, ¹⁵⁰ ^, ¹⁵¹ ^, ¹⁵² ^, ¹⁵³ ^, ¹⁵⁴ ^, ¹⁵⁵ ^, ¹⁵⁶ ^, ¹⁵⁷ ^, ¹⁵⁸ ^, ¹⁵⁹ ^, ¹⁶⁰ ^, ¹⁶¹ ^, ¹⁶² ^,163.164, ¹⁶⁵ ^, ¹⁶⁶ ^, ¹⁶⁷ ^, ¹⁶⁸ ^, ¹⁶⁹ ^, ¹⁷⁰ ^, ¹⁷¹ ^, ¹⁷² ^, ¹⁷³ ^, ¹⁷⁴ ^, ¹⁷⁵ ^, ¹⁷⁶ ^, ¹⁷⁷ ^, ¹⁷⁸ ^, ¹⁷⁹ ^, ¹⁸⁰ ^, ¹⁸¹ ^, ¹⁸² ^, ¹⁸³ ^, ¹⁸⁴ ^, ¹⁸⁵ ^, ¹⁸⁶ ^, ¹⁸⁷ ^, ¹⁸⁸ ^, ¹⁸⁹ ^, ¹⁹⁰ ^, ¹⁹¹ ^, ¹⁹² ^, ¹⁹³ ^, ¹⁹⁴ ^, ¹⁹⁵ ^, ¹⁹⁶ com um total de 13.564.914 participantes (192.655 casos com malformações congênitas e 13.372.259 controles sem malformações) foram incluídos nesta revisão (Figura 2). Vinte e nove estudos foram prospectivos (estudo de coorte ou caso-controle aninhado) e 159 foram retrospectivos (estudos de caso-controle ou estudos transversais). As características gerais dos 188 estudos incluídos são demonstradas na Table 1.

Figura 2 Fluxograma da seleção dos estudos incluídos na revisão.

Tabela 1 Características gerais dos estudos incluídos.

Referência	Tipo de	Local/Fonte	Tipo de	Exposição (fumo		Casos	Controles	Controle de
(ano)	estudo	de dados	malformações	materno)				confundidores (ajuste/
				Coleta de	Período da			emparelhamento)
				dados	gestação

Adams	Caso-	Cinco áreas	Defeito cardíaco	Entrevista	Primeiros 3	83	1.303	Emparelhados: raça,
et al. ¹⁸	controle	da região	conotruncal		meses			mês de nascimento,
(1989)		metropolitana de						local de nascimento
		Atlanta (Estados
		Unidos)
Akre et al.	Caso-	Registro médico	Criptorquidismo;	Entrevista	Não	2.576 (criptor-	12.910	Ajustados: fatores
¹⁹ (1999)	controle	de nascimento	hipospádia		especificou	quidismo);	(criptor-	maternos (idade,
	aninhado	e registro de				1.137	quidismo);	altura, paridade,
		internação				(hipospádia)	5.687	pré-eclâmpsia) e
		(Suécia)					(hipospádia)	fatores perinatais
								(pluralidade, Apgar,
								outras malformações);
								Emparelhados:
								sexo, mês e local de
								nascimento
Alderman	Caso-	Registro	Pé torto	Dados da	Não	124	1.438	Ajustados ou
et al. ²⁰	controle	de defeitos	congênito	certidão de	especificou			estratificados: sexo da
(1991)		congênitos		nascimento				criança, natimorto,
		do Estado de						pluralidade, estado civil
		Washington
		(Estados Unidos)
Alderman	Caso-	Registro de	Craniossinostose	Entrevista	Qualquer	212	291	Ajustados ou
et al. ²¹	controle	craniossinostose		por telefone	período			estratificado: idade
(1994)		do Colorado						materna, raça,
		(Estados Unidos)						multiparidade, sexo
								da criança, tipo de
								craniossinostose
								período de exposição
Ananijevic-	Caso-	Estudo Belgrade	Malformações	Entrevista	Não	113	195	Emparelhados: sexo,
Pandey	controle	(Sérvia)	gerais		especificou			idade gestacional,
et al. ²²								idade materna, local de
(1992)								nascimento
Aro et al.	Caso-	Registro de	Redução de	Questio-	Não	453	453	Ajustados: idade
²³ (1983)	controle	malformações	membros	nário	especificou			materna, uso de álcool;
		congênitas da		estruturado				Emparelhados: mês/ano
		Finlândia						e local de nascimento
Bailey	Coorte	Hospital de	Malformações	Entrevista	Não	58	1.116	-
et al. ²⁴		mulheres de	congênitas		especificou
(1970)		Christchurch
		(Nova Zelândia)
Batra et al.	Caso-	Sistema de	Defeitos do septo	Dados da	Não	2.898	11.186	Emparelhados: ano de
²⁵ (2007)	controle	relato resumido	ventricular	certidão de	especificou			nascimento
		de internação		nascimento
		do Estado de Washington (Estados Unidos)
Referência	Tipo de	Local/Fonte	Tipo de	Exposição (fumo		Casos	Controles	Controle de
(ano)	estudo	de dados	malformações	materno)				confundidores (ajuste/
				Coleta de	Período da			emparelhamento)
				dados	gestação

Beard	Caso-	Estudo de	Criptorquidismo	-	Não	113	226	Ajustados: idade
et al. ²⁶	controle	Rochester,			especificou			materna, peso ao
(1984)		Minnesota						nascer, paridade, ano
		(Estados Unidos)						de nascimento
Beaty	Caso-	Sistema de	Fissuras orais	Entrevista	Não	121	86	-
et al. ²⁷	controle	informação			especificou
(2008)		e registro de
		defeitos de
		nascimento
		de Maryland
		(Estados Unidos)
Beaty	Caso-	Sistema de	Fissuras orais	Entrevista	Concepção	135	152	Ajustados: idade
et al. ²⁸	controle	informação			e primeiro			materna, educação
(2001)		e registro de			trimestre			materna/paterna
		defeitos de
		nascimento
		de Maryland
		(Estados Unidos)
Bell &	Transversal	Estatística de	Malformações	Entrevista	Segunda	7	5.550	-
Lumley ²⁹		morbidade	congênitas	ou registro	metade da
(1989)		perinatal.		médico	gestação
		Victoria
		(Austrália)
Berkowitz	Caso-	Estudo da	Criptorquidismo	-	Não	63	219	Emparelhados: mês/ano
& Lapinski	controle	cidade de Nova			especificou			de nascimento, sexo,
³⁰ (1996)		York (Estados						local de nascimento
		Unidos)
Biggs et al.	Caso-	Dados da	Criptorquidismo	Dados da	Não	2.395	9.580	Emparelhados: mês/ano
³¹ (2002)	controle	certidão de		certidão de	especificou			de nascimento, sexo
		nascimento		nascimento
		do Estado de
		Washington
		(Estados Unidos)
Bille et al.	Caso-	Dados de coorte	Fissuras orais	Questio-	Primeiro	189	836	Ajustados: idade
³² (2007)	controle	nacional de		nário e	trimestre			materna, classe social
	aninhado	nascimentos da		entrevista
		Dinamarca		por telefone
Bird et al. ⁶	Caso-	Estudo nacional	Musculo-	Entrevista	Exposição pré-	653	4.967	Ajustados: local
(2009)	controle	de prevenção	esquelética		concepcional			de nascimento,
		de defeitos de			e no primeiro			suplementação de ácido
		nascimento			trimestre			fólico, IMC, diabetes
		(Estados Unidos)						materno
Bitsko	Caso-	Vigilância de	Malformações	-	Não	142	243	Emparelhados: mês/ano
et al. ³³	controle	fatores de risco	congênitas		especificou			de nascimento, local de
(2007)		de defeitos de						nascimento
		nascimento de
		Iowa (Estados
		Unidos)
Blatter	Caso-	Hospitais da	Defeito no SNC	Questio-	Não	274	314	Emparelhados: local de
et al. ³⁴	controle	Holanda		nário e en-	especificou			nascimento
(1996)				trevista por
				telefone
Referência	Tipo de	Local/Fonte	Tipo de	Exposição (fumo		Casos	Controles	Controle de
(ano)	estudo	de dados	malformações	materno)				confundidores (ajuste/
				Coleta de	Período da			emparelhamento)
				dados	gestação

Botto et al.	Caso-	Programa	Malformações	Entrevista	Exposição pré-	905	3.029	Emparelhados: mês/ano
³⁵ (2001)	controle	de defeitos	cardíacas	por telefone	concepcional			de nascimento, local de
		congênitos de			e no primeiro			nascimento, raça
		Atlanta (Estados			trimestre
		Unidos)
Bracken et	Caso-	Hospitais de	Malformações	Entrevista	Primeiro 3	1.369	2.967	-
al. ⁷ (1978)	controle	Connecticut	congênitas		meses
		(Estados Unidos)
Brouwers	Caso-	Centro de	Hipospádia	Questio-	Exposição pré-	583	251	Ajustados: educação
et al. ³⁶	controle	urologia		nário	concepcional			materna/paterna,
(2007)		pediátrica			e no primeiro			local de nascimento,
		(Holanda)			trimestre			hipospádia paterna,
								tratamento infertilidade,
								exposição à DES,
								multiparidade,
								suplemento vitamínico
								periconcepcional,
								exposição pesticida,
								uso de medicamentos
								paterno; Emparelhados:
								mês/ano de nascimento,
								local de nascimento,
								sexo
Brouwers	Caso-	Hospital	Hipospádia	Questio-	Não	305	629	Ajustados: ano de
et al. ³⁷	controle	universitário da		nário	especificou			nascimento
(2010)		Holanda
Browne	Caso-	Estudo nacional	Malformações	Entrevista	Exposição pré-	403	131	Ajustados: raça, local de
et al. ³⁸	controle	de prevenção	cardíacas	por telefone	concepcional			nascimento
(2007)		de defeitos de			e no primeiro
		nascimento			trimestre
		(Estados Unidos)
Carbone	Caso-	Estudo Ragusa	Criptorquidismo;	-	Não	91	203	Emparelhados: mês/
et al. ³⁹	controle	(Itália)	hipospádia		especificou			local de nascimento,
(2007)								local de nascimento,
								sexo
Cardy	Caso-	Estudo Talipes	Equinovarus	Entrevista	Não	194	60	Ajustados: ano de
et al. ⁴⁰	controle	(Reino Unido)	congênito		especificou			nascimento, sexo
(2007)
Carmi-	Caso-	Programa de	Anencefalia	Entrevista	Exposição pré-	122	464	-
chael &	controle	monitoramento		por telefone	concepcional
Shaw ⁴¹		de defeitos			e no primeiro
(2000)		congênitos			trimestre
		da Califórnia
		(Estados Unidos)
Carmi-	Caso-	Programa de	Malformações	Entrevista	Exposição pré-	696	734	-
chael	controle	monitoramento	(cardiovasculares	por telefone	concepcional
et al. ⁴²		de defeitos	e fenda facial)		e no primeiro
(2003)		congênitos			trimestre
		da Califórnia
		(Estados Unidos)
Referência	Tipo de	Local/Fonte	Tipo de	Exposição (fumo		Casos	Controles	Controle de
(ano)	estudo	de dados	malformações	materno)				confundidores (ajuste/
				Coleta de	Período da			emparelhamento)
				dados	gestação

Carmi-	Caso-	Estudo nacional	Hipospádia	Entrevista	Qualquer	437	1.225	Ajustados: idade
chael et al.	controle	de prevenção			período			materna, raça,
⁴³ (2005)		de defeitos						educação materna,
		congênitos						paridade, história de
		(Estados Unidos)						subfertilidade
Carmi-	Caso-	Estudo nacional	Craniossinostose	Entrevista	Qualquer	531	5.008	Ajustados: idade
chael et al.	controle	de prevenção			período			materna, raça, educação
⁴⁴ (2008)		de defeitos						materna/paterna,
		congênitos						paridade, história de
		(Estados Unidos)						subfertilidade, ingestão
								de ácido fólico, IMC
								materno, local do
								estudo
Caton	Caso-	Estudo nacional	Hipospádia	Entrevista	Exposição pré-	755	2.044	-
et al. ⁴⁵	controle	de prevenção		por telefone	concepcional
(2008)		de defeitos			e no primeiro
		congênitos			trimestre
		(Estados Unidos)
Cedergren	Caso-	Região sudeste	Defeitos	Registros	Início da	264	515	-
et al. ⁸	controle	da Suécia	cardíacos	médicos	gestação
(2002)
Chambers	Caso-	Região sul	Gastrosquise	Registros	Primeiro	102	117	-
et al. ⁴⁶	controle	da Califórnia		médicos	trimestre
(2007)		(Estados Unidos)
Chevrier	Caso-	Hospitais da	Fissuras orais	Questio-	Primeiro	240	236	Ajustados: local de
et al. ⁴⁷	controle	França		nário	trimestre			nascimento, sexo, raça
(2008)
Chew	Coorte	Projeto	Malformação de	Entrevista	Não	1.658	37.133	Ajustados: idade
et al. ⁴⁸		colaborativo	olhos		especificou			materna, raça, peso
(1994)		perinatal						ao nascer, local de
		(Estados Unidos)						nascimento
Chris-	Caso-	Estudo nacional	Fissuras orais	Entrevista	Primeiro	296	551	Ajustados: uso de
tensen et	controle	da Dinamarca			trimestre			álcool materno,
al. ⁹ (1999)								suplementação
								vitamínica
								periconcepcional, local
								de nascimento, mês/ano
								de nascimento
Chris-	Coorte	Fundação plano	Anomalias em	Entrevista	Primeiro	2.547	12.138	-
tianson ⁴⁹		de saúde Kaiser	todos os sistemas		trimestre
(1980)		(Estados Unidos)
Chung &	Coorte	Projeto	Hérnia inguinal	-	Não	713	51.482	-
Myriantho-		colaborativo			especificou
poulos ⁵⁰		perinatal
(1975)		(Estados Unidos)
Chung	Caso-	Banco de dados	Lábio leporino;	Entrevista	Toda gestação	2.207	4.414	Ajustados: idade
et al. ⁵¹	controle	de natalidade	fenda palatina	e banco de				materna, raça, educação
(2000)		(Estados Unidos)		dados				materna/paterna,
								hipertensão materna,
								peso ao nascer,
								diabetes materno, sexo
Referência	Tipo de	Local/Fonte	Tipo de	Exposição (fumo		Casos	Controles	Controle de
(ano)	estudo	de dados	malformações	materno)				confundidores (ajuste/
				Coleta de	Período da			emparelhamento)
				dados	gestação

Cordier	Caso-	Estudo em	Malformações	Entrevista	Não	325	325	Ajustados: local de
et al. ⁵²	controle	hospitais de	maiores		especificou			nascimento
(1992)		Marselha e Paris
		(França)
Correy	Coorte	Pesquisa sobre	Malformações	Entrevista	Primeiro	1.095	54.942	-
et al. ⁵³		uso de álcool	gerais		trimestre
(1991)		e tabaco da
		Tasmânia
		(Austrália)
Croen	Caso-	Programa de	Holoprosencefalia	Entrevista	Exposição pré-	48	106	Emparelhados: mês/ano
et al. ⁵⁴	controle	monitoramento		por telefone	concepcional			de nascimento, local de
(2000)		de defeitos			e no primeiro			nascimento, sexo
		congênitos			trimestre
		da Califórnia
		(Estados Unidos)
Czeizel &	Caso-	Registro de	Onfalocele	Entrevista	Não	134	134	Emparelhados: mês/ano
Vitez ⁵⁵	controle	malformações			especificou			de nascimento, local
(1981)		congênitas da						de nascimento, sexo,
		Hungria						desfecho da gestação
Czeizel &	Caso-	Registro de	Fenda labial;	Entrevista	Toda gestação	1.088	752	Ajustados:
Nagy ⁵⁶	controle	malformações	fenda palatina					educação materna/
(1986)		congênitas da						paterna, paridade;
		Hungria						Emparelhados: mês/ano
								de nascimento, local de
								nascimento, sexo
Czeizel	Caso-	Registro de	Redução de	Questio-	Exposição pré-	537	537	Emparelhados: mês/ano
et al. ⁵⁷	controle	anormalidade	membros	nário	concepcional			de nascimento, local de
(1994)		congênitas da			e toda			nascimento, sexo
		Hungria			gestação
Czeizel	Caso-	Registro de	Fenda orofacial;	Entrevista	Toda gestação	1.346	1.346	Emparelhados: mês/ano
et al. ⁵⁸	controle	anormalidade	malformações de					de nascimento, local de
(2004)		congênitas da	membros					nascimento, sexo
		Hungria
Costa	Caso-	Estudo do	Malformações	Questio-	Não	149	9.223	-
et al. ⁵⁹	controle	hospital do	congênitas	nários	especificou
(2006)		Rio de Janeiro
		(Brasil)
Damgaard	Coorte	Hospitais	Criptorquidismo	Questio-	Toda gestação	127	2.368	Ajustados: local de
et al. ⁶⁰		universitários da		nário e				nascimento, classe
(2008)		Dinamarca e da		entrevista				social; Emparelhados:
		Finlândia						sexo
Davies	Caso-	Estudo no	Criptorquidismo	Registro	Não	83	129	Emparelhados: mês/ano
et al. ⁶¹	controle	Hospital		médico	especificou			de nascimento, local de
(1986)		Addenbrookes						nascimento, sexo
		(Reino Unido)
De Roo	Coorte	Registro	Fissuras orais	Dados da	Toda gestação	608	297.530	Ajustados: raça, idade
et al. ¹⁰		de defeitos		certidão de				materna, estado civil,
(2003)		congênitos		nascimento				sexo
		do Estado de
		Washington
		(Estados Unidos)
Referência	Tipo de	Local/Fonte	Tipo de	Exposição (fumo		Casos	Controles	Controle de
(ano)	estudo	de dados	malformações	materno)				confundidores (ajuste/
				Coleta de	Período da			emparelhamento)
				dados	gestação

Dickinson	Caso-	Programa de	Pé torto	Dados da	Toda gestação	443	4.492	Ajustados: idade
et al. ¹¹	controle	monitoramento	congênito	certidão de				materna, raça, sexo,
(2008)		de defeitos		nascimento				tempo de início do pré-
		congênitos da						natal
		Carolina do
		Norte (Estados
		Unidos)
Draper	Caso-	Registro de	Gastrosquise	Entrevista	Primeiro	144	432	Ajustados: uso de
et al. ⁶²	controle	anormalidades			trimestre			drogas ilícitas materna,
(2008)		congênitas de						uso de drogas
		três regiões do						vasoconstritoras,
		Reino Unido						IMC materno, estado
								civil, uso de aspirina
								materna, casa própria,
								doenças maternas;
								Emparelhados: idade
								materna, local de
								nascimento
Erickson ⁶³	Caso-	Vigilância de	Malformações	Entrevista	Não	4.908	3.024	Ajustados: raça, local de
(1991)	controle	fatores de risco	gerais		especificou			nascimento, mês/ano de
		de defeitos de						nascimento
		nascimento de
		Atlanta (Estados
		Unidos)
Ericson	Caso-	Conselho	Malformação	Registros	Primeiro	132	261	Emparelhados: mês/ano
et al. ⁶⁴	controle	nacional de	do SNC; fendas	hospitalares	trimestre			de nascimento, local
(1979)		saúde da Suécia	orofaciais					de nascimento, idade
								materna, parição
Evans	Coorte	Inquérito sobre	Todas as	Registro de	Qualquer	2.266	653.443	-
et al. ⁶⁵	retros-	nascimentos em	malformações	nascimento	período
(1979)	pectiva	Cardiff (Reino	congênitas
		Unido)
Fredrick	Caso-	Levantamento	Doenças	Questio-	Segundo	290	15.719	-
et al. ⁶⁶	controle	de mortalidade	cardíacas	nário	e terceiro
(1971)		perinatal (Reino	congênitas		trimestre
		Unido)
Feldkamp	Caso-	Rede de	Gastrosquise	Certidão do	Primeiro	189	423.588	-
et al. ¹²	controle	malformações		nascimento	trimestre
(2008)		congênitas do
		Estado de Utah
		(Estados Unidos)
Felix et al.	Caso-	Centro de	Atresia de	Questio-	Exposição pré-	105	192	Ajustados: idade
⁶⁷ (2008)	controle	referência	esôfago; hérnia	nário	concepcional			materna; Emparelhados:
		em cirurgia	diafragmática		e no primeiro			mês/ano de nascimento,
		pediátrica na			trimestre			sexo
		Holanda
Ferencz	Caso-	Estudo infantil	Malformações	Questio-	Não	1.541	3.572	-
et al. ⁶⁸	controle	de Baltimore-	cardiovasculares	nário	especificou
(2008)		Washington
		(Estados Unidos)
Referência	Tipo de	Local/Fonte	Tipo de	Exposição (fumo		Casos	Controles	Controle de
(ano)	estudo	de dados	malformações	materno)				confundidores (ajuste/
				Coleta de	Período da			emparelhamento)
				dados	gestação

Garcia	Caso-	Dados de	Malformações	Entrevista	Exposição pré-	261	161	Emparelhados: mês/ano
et al. ⁶⁹	controle	8 hospitais	congênitas	por telefone	concepcional			de nascimento, local de
(1999)		públicos de uma			e no primeiro			nascimento
		comunidade			trimestre
		de Valencia
		(Espanha)
Goldbaum	Caso-	Registro de	Gastrosquise	Registro de	Não	62	617	Ajustados: mês/ano de
et al. ⁷⁰	controle	nascimento		nascimento	especificou			nascimento, sexo, idade
(1990)		do Estado de						materna, raça, estado
		Washington						civil, ocupação materna,
		(Estados Unidos)						rural/urbano, pré-natal,
								aborto espontâneo
								prévio, indução de
								aborto prévio, ocupação
								paterna; Emparelhados:
								mês/ano de nascimento
Golding &	Caso-	Levantamento	Anencefalia	Registro de	Início de	483	19.172	-
Butler ⁷¹	controle	de mortalidade		nascimento	gestação
(1983)		perinatal (Reino
		Unido)
Grewal	Caso-	Hospitais da	Todas as	Entrevista	Exposição pré-	1.351	620	-
et al. ⁷²	controle	Califórnia	malformações		concepcional
(2008)		(Estados Unidos)	congênitas		e nos
					primeiros dois
					meses
Haddow	Coorte	Programa de	Gastrosquise	Entrevista	Segundo	21	59.919	Ajustados: idade
et al. ⁷³		triagem de soro-			trimestre			materna, mês/ano de
(1983)		alfa-fetoproteína						nascimento
		materno
		(Estados Unidos)
Hakin &	Caso-	Centros de	Esotropia;	Entrevista	Toda gestação	377	377	Ajustados: idade
Tielsch ⁷⁴	controle	oftalmologia	exotropia	e dados				materna, idade paterna,
(1992)		pediátrica		médicos				escolaridade materna,
		em Baltimore						consumo alcoólico,
		(Estados Unidos)						estado civil, raça, peso
								ao nascer, Apgar, idade
								gestacional
Hearey	Caso-	Antioch-	Defeito no SNC	Registros	Não	9	27	-
et al. ⁷⁵	controle	Pittsburg,		médicos	especificou
(1984)		Califórnia
		(Estados Unidos)
Heinonen	Caso-	Projeto	Malformações	Registros	Não	1.393	4.889	Emparelhados: mês/ano
⁷⁶ (1977)	controle	colaborativo		médicos	especificou			de nascimento, local de
		perinatal						nascimento, sexo
		(Estados Unidos)
Hemminki	Caso-	Registro de	Defeito no SNC	Entrevista	Não	3.300	3.300	Emparelhados: sexo
et al. ⁷⁷	controle	malformações			especificou
(1981)		congênitas da
		Finlândia
Referência	Tipo de	Local/Fonte	Tipo de	Exposição (fumo		Casos	Controles	Controle de
(ano)	estudo	de dados	malformações	materno)				confundidores (ajuste/
				Coleta de	Período da			emparelhamento)
				dados	gestação

Himmel-	Caso-	Inquérito dos	Malformações	Entrevista	Primeiro	1.369	9.724	Ajustados: idade,
berger	controle	trabalhadores de			trimestre			paridade, exposição aos
et al. ⁷⁸		saúde (Estados						gases anestésicos
(1978)		Unidos)
Honein	Caso-	Dados de estudo	Craniossinostose	Entrevista	Exposição pré-	44	3.029	Ajustados: raça, mês/
et al. ⁸⁰	controle	sobre defeitos			concepcional			ano de nascimento,
(2000)		congênitos de			e no primeiro			local de nascimento
		Atlanta (Estados			trimestre
		Unidos)
Honein &	Caso-	Dados de estudo	Pé torto	Entrevista	Exposição pré-	346	3.029	Ajustados: sexo, parição
Rasmussen	controle	sobre defeitos	congênito		concepcional
⁸¹ (2000)		congênitos de			e no primeiro
		Atlanta (Estados			trimestre
		Unidos)
Honein	Caso-	Estatística	17 malformações:	Dados na	Não	24.014	6.134.773	Ajustados; idade
et al. ⁸²	controle	nacional de	SNC; digestivas;	certidão de	especificou	(SNC: 4.352;		materna, raça,
(2001)		natalidade	musculo-	nascimento		digestivas:		escolaridade materna
		(Estados Unidos)	esqueléticas;			1.312;
			urogenitais; face			musculo-
			e pescoço			esqueléticas:
						12.293;
						urogenitais:
						819; face
						e pescoço:
						5.238)
Honein	Caso-	Estudo nacional	Fissuras orais	Entrevista	Exposição pré-	1.461	3.390	Ajustados: idade
et al. ⁸³	controle	de prevenção		por telefone	concepcional			materna, raça, paridade,
(2007)		de defeitos			e no primeiro			uso de álcool no
		congênitos			trimestre			primeiro trimestre, uso
		(Estados Unidos)						pré-concepcional de
								ácido fólico, sexo
Hoobs	Caso-	Sistema de	Defeitos	Entrevista	Exposição pré-	275	118	-
et al. ⁷⁹	controle	monitoramento	cardíacos		concepcional
(2006)		de saúde			e no primeiro
		reprodutiva			mês de
		do Arkansas			gestação
		(Estados Unidos)
Hougland	Transversal	Centro médico	Gastrosquise	Registros	Não	82	47.146	-
et al. ⁸⁴		infantil (Estados		médicos	especificou
(2006)		Unidos)
Jensen	Coorte	Coorte de	Criptorquidismo	Questio-	Toda gestação	270	5.716	Ajustados: idade
et al. ⁸⁵		nascimento,		nário e				materna, idade
(2007)		1984-1987		registros				paterna, tratamento de
		(Dinamarca)		médicos				infertilidade, paridade,
								classe social, de álcool materno, peso ao nascer, idade gestacional, peso da placenta
Referência	Tipo de	Local/Fonte	Tipo de	Exposição (fumo		Casos	Controles	Controle de
(ano)	estudo	de dados	malformações	materno)				confundidores (ajuste/
				Coleta de	Período da			emparelhamento)
				dados	gestação

Johansen	Caso-	Registro médico	Fenda labial;	Questio-	Primeiro	573	763	-
et al. ⁸⁶	controle	de nascimento	fenda palatina	nário	trimestre
(2009)		da Noruega
Jones	Caso-	Estudo de	Criptorquidismo	Registro	Inicio da	1.499	10.811	Emparelhados: mês/ano
et al. ⁸⁷	controle	Oxford (Reino		médico	gestação			de nascimento, local de
(1998)		Unido)						nascimento, sexo
Kallen ⁸⁸	Coorte	Registro de	Craniossinostose	Entrevista	Primeiro	303	1.413.585	Estratificados: local
(1999)		malformações			trimestre			de nascimento, idade
		congênitas da						materna, paridade,
		Suécia						educação materna
Kallen ⁸⁹	Coorte	Registro de	44 malformações:	Entrevista	Primeiro	27.670	1.413.811	Ajustados: mês/ano
(2000)		malformações	SNC; cardíacas;		trimestre	(SNC: 856;		de nascimento, idade
		congênitas e	face e pescoço;			cardíacas:		materna, paridade,
		registro médico	musculo-			13.266; face		educação materna
		de nascimento	esqueléticas;			e pescoço:
		da Suécia (1983-	digestivas;			3.345;
		1996)	urogenitais;			musculo-
			outras			esqueléticas:
						4.342;
						digestivas:
						1.241;
						urogeni-
						tais: 4.502;
						outras: 118)
Kelsey	Caso-	Dados de	Malformações	Entrevista	Primeiro	1.370	2.968	-
e tal. ⁹⁰	controle	nascimento de			trimestre
(1978)		5 hospitais de
		Connecticut
		(Estados Unidos)
Khoury	Caso-	Estudo de	Fenda labial;	Entrevista	Exposição pré-	345	2.809	Ajustados: idade
et al. ⁹¹	controle	caso-controle	fenda palatina	por telefone	concepcional			materna, educação,
(1989)		de defeitos de			e primeiro			uso de álcool, uso de
		nascimento de			trimestre			tranquilizante, uso de
		Atlanta (Estados						anticoncepcionais,
		Unidos)						planejamento
								gestacional, raça
Krapels	Caso-	Centros médicos	Fenda labial com	Entrevista	Exposição pré-	349	222	-
et al. ⁹²	controle	universitários da	ou sem fenda		concepcional
(2006)		Holanda	palatina		e primeiro
					trimestre
Krauss	Caso-	Registro	Microcefalia	Entrevista	Não	360	3.600	-
et al. ⁹³	controle	de defeitos			especificou
(2003)		congênitos do
		Missouri (Estados
		Unidos)
Kricker	Caso-	Dois estados da	Redução de	Entrevista	Primeiro	155	2.274	Emparelhados: data de
et al. ⁹³	controle	Austrália	membros		trimestre			nascimento, local de
(1986)								residência
Referência	Tipo de	Local/Fonte	Tipo de	Exposição (fumo		Casos	Controles	Controle de
(ano)	estudo	de dados	malformações	materno)				confundidores (ajuste/
				Coleta de	Período da			emparelhamento)
				dados	gestação

Kuciene &	Caso-	Registros	Defeitos	Entrevista	Não	187	643	-
Dulskiene	controle	médicos dos	cardíacos		especificou
⁹⁵ (2009)		hospitais e
		clínicas da
		cidade de
		Kaunas (Lituânia)
Kullander	Coorte	Estudo do	Malformações	Questio-	Primeiro	192	5.548	-
& Kallen ⁹⁶		hospital de		nário	trimestre
(1971)		Malmö (Suécia)
Kurahashi	Caso-	Hospital	Hipospádia	Questio-	Não	31	64	-
et al. ⁹⁷	controle	universitário		nário	especificou
(2005)		de Hokkaido
		e Hospital de
		Chukyo (Japão)
Kurahashi	Caso-	Hospital	Criptorquidismo	Questio-	Não	96	116	Ajustados: idade
et al. ⁹⁸	controle	universitário		nário	especificou			materna, educação
(2005)		de Hokkaido						materna, ano de
		e Hospital de						nascimento
		Chukyo (Japão)
Lam &	Caso-	Programa de	Gastrosquise	Entrevista	Exposição pré-	55	94	-
Torfs ⁹⁹	controle	monitoramento			concepcional
(2006)		de defeitos			e no primeiro
		congênitos			trimestre
		da Califórnia
		(Estados Unidos)
Leite &	Caso-	Hospitais do	Fissuras orais	Entrevista	Exposição pré-	274	548	-
Koifman	controle	Rio de Janeiro			concepcional
¹⁰⁰ (2009)		(Brasil)			e no primeiro
					trimestre
Li et al. ¹⁰¹	Caso-	Registro de	Malformações do	Entrevista	Toda gestação	118	369	Ajustados: renda
(1996)	controle	defeitos de	trato urinário					familiar, educação
		nascimento						paterna, suplementação
		do Estado de						vitamínica
		Washington						periconcepcional,
		(Estados Unidos)						uso de drogas ilícitas
								materna, parição, local e
								ano de nascimento
Li et al. ¹⁰²	Caso-	Sistema de	Malformações do	Entrevista	Exposição pré-	158	226	-
(2006)	controle	vigilância	tubo neural		concepcional
		de defeitos			e no primeiro
		congênitos da			trimestre
		província de
		Shanxi (China)
Lie et al.	Caso-	Registro de	Fissuras orais	Questio-	Primeiro	573	763	-
¹⁰³ (2008)	controle	nascimento da		nário	trimestre
		Noruega
Lieff et al.	Caso-	Estudo de	Fissuras orais	Entrevistas	Toda gestação	1.479	2.295	-
¹⁰⁴ (1999)	controle	defeitos
		congênitos da
		Universidade de
		Boston (Estados Unidos)
Referência	Tipo de	Local/Fonte	Tipo de	Exposição (fumo		Casos	Controles	Controle de
(ano)	estudo	de dados	malformações	materno)				confundidores (ajuste/
				Coleta de	Período da			emparelhamento)
				dados	gestação

Linn et al.	Caso-	Hospital da	Malformações	Entrevista	Não	579	11.861	Ajustados: paridade,
¹⁰⁵ (1983)	controle	mulher de			especificou			uso de anticoncepcional
		Boston (Estados						oral, aborto espontâneo
		Unidos)						prévio, classe social,
								idade materna/paterna,
								raça, escolaridade
								materna/paterna,
								religião materna
Little et al.	Caso-	Escócia,	Fissuras orais	Entrevista	Primeiro	190	248	Ajustados: sexo, raça,
¹⁰⁶ (2004)	controle	Manchester			trimestre			mês de nascimento,
		e Merseyside						educação materna
		(Reino Unido)
Liu et al.	Caso-	Hospitais	Malformações	Entrevista	Exposição pré-	164	328	-
¹⁰⁷ (2009)	controle	municipais	cardíacas		concepcional
		da Província			e no primeiro
		de Shandong			trimestre
		(China)
Lorente	Caso-	Registro de	Fissuras orais	Entrevista	Primeiro	161	1.134	Ajustados: local de
et al. ¹⁰⁸	controle	anomalias			trimestre			nascimento, idade
(2000)		congênitas						materna, uso de álcool
		europeu (França,						materno, classe social;
		Itália, Holanda e						Emparelhados: mês/ano
		Reino Unido)						de nascimento, local de
								nascimento
Lowe ¹⁰⁹	Coorte	Maternidade	Malformações	Questio-	Qualquer	23	1.800	-
(1959)		do hospital de		nário	período
		Birmingham
		(Reino Unido)
Lubs ¹¹⁰	Coorte	Estudo do	Anomalias	Entrevista	Não	102	4.067	-
(1973)	retros-	Hospital Yale,	maiores		especificou
	pectiva	New Haven
		(Estados Unidos)
Lumley	Coorte	Estudo sobre	Malformações	Entrevista	Não	251	10.112	Ajustados: idade
et al. ¹¹¹		uso de álcool			especificou			materna, uso de álcool
(1985)		e tabaco da						materno, paridade,
		Tasmânia						classe social
		(Austrália)
MacBird	Caso-	Estudo nacional	Onfalocele	Entrevista	Qualquer	168	4.967	Ajustados: local de
et al. ¹¹²	controle	de prevenção			período			nascimento, diabetes
(2009)		de defeitos						materna, IMC materno,
		congênitos						ingestão de ácido fólico
		(Estados Unidos)						materna
Malik et al.	Caso-	Estudo nacional	Malformações	Entrevista	Qualquer	3.067	3.947	Ajustados: sexo, raça,
¹¹³ (2008)	controle	de prevenção	cardíacas		período			idade materna, IMC
		de defeitos						materno, ingestão de
		congênitos						ácido fólico e vitaminas
		(Estados Unidos)						periconcepcional, uso
								materno de álcool e
								cafeína, história familiar
								de malformação, local
								de nascimento
Referência	Tipo de	Local/Fonte	Tipo de	Exposição (fumo		Casos	Controles	Controle de
(ano)	estudo	de dados	malformações	materno)				confundidores (ajuste/
				Coleta de	Período da			emparelhamento)
				dados	gestação

Malloy	Caso-	Registro	Malformações	Certidão de	Não	10.223	277.844	Ajustados: idade
et al. ¹¹⁴	controle	de defeitos		nascimento	especificou			materna, raça, estado
(1989)		congênitos de						civil, paridade,
		Missouri (Estados						escolaridade materna
		Unidos)
Man &	Caso-	Banco de dados	Anomalia digital	Entrevista	Não	5.171	10.342	Ajustados: estado civil,
Chang ¹¹⁵	controle	da natalidade			especificou			doenças maternas,
(2006)		(Estados Unidos)						diabetes materno,
								hipertensão materna,
								parto prematuro
								prévio, doença crônica
								materna, sensibilidade
								Rh
Mandira-	Caso-	Estudo no	Defeitos do tubo	Entrevista	Não	44	88	Emparelhados: local de
cioglu	controle	hospital de Izmir	neural		especificou			nascimento, mês/ano de
et al. ¹¹⁶		(Turquia)						nascimento
(2004)
Martinez-	Caso-	Estudo de	Gastrosquise	Entrevista	Exposição pré-	45	690	Emparelhados: mês/ano
Frias et al.	controle	malformações		por telefone	concepcional			de nascimento, sexo
¹¹⁷ (2008)		congênitas da			e no primeiro
		Espanha			trimestre
McBride	Caso-	Registro de	Criptorquidismo	Entrevista	Exposição pré-	244	488	Ajustados: idade
et al. ¹¹⁸	controle	anomalias		por telefone	concepcional			materna, educação
(1991)		congênitas			e no primeiro			materna/paterna, raça,
		(Canadá)			trimestre			uso de álcool materno,
								cafeína
McDonald	Caso-	Levantamento	Malformações	Entrevista	Primeiro	1.928	87.389	Emparelhados: sexo
et al. ¹¹⁹	controle	de fatores	congênitas		trimestre
(1992)		ocupacionais
		na gravidez
		realizados
		em Montreal
		(Canadá)
McGlynn	Caso-	Projeto	Criptorquidismo	Entrevista	Não	424	23.994	-
et al. ¹²⁰	controle	colaborativo			especificou
(2006)	aninhado	perinatal
		(Estados Unidos)
Miller et al.	Caso-	Estudo nacional	Atresia anorretal	Entrevista	Exposição pré-	464	4.940	-
¹²¹ (2009)	controle	de prevenção		por telefone	concepcional
		de defeitos			e no primeiro
		congênitos			trimestre
		(Estados Unidos)
Miller et al.	Caso-	Estudo nacional	Holoprosencefalia	Entrevista	Exposição pré-	59	4.999	-
¹²² (2010)	controle	de prevenção		por telefone	concepcional
		de defeitos			e no primeiro
		congênitos			trimestre
		(Estados Unidos)
Mitchell	Caso-	Estudo de caso-	Fissuras orais	Entrevista	Primeiro	296	559	Emparelhados: mês/ano
et al. ¹²³	controle	controle da			trimestre			de nascimento, local de
(2001)		Dinamarca						nascimento
Referência	Tipo de	Local/Fonte	Tipo de	Exposição (fumo		Casos	Controles	Controle de
(ano)	estudo	de dados	malformações	materno)				confundidores (ajuste/
				Coleta de	Período da			emparelhamento)
				dados	gestação

Morales-	Coorte	Coorte nacional	Malformações	Entrevista	Primeiro	3.767	73.001	Ajustados: idade
Suarez-		de nascimento	congênitas		trimestre			materna, uso de álcool
Varela		da Dinamarca						materno
et al. ¹²⁴
(2006)
Morgana	Caso-	Estudo de	Criptorquidismo	Entrevista	Não	84	250	Emparelhados: raça,
et al. ¹²⁵	controle	saúde e			especificou			mês/ano de nascimento,
(2008)	aninhado	desenvolvimento						sexo
		infantil da
		Califórnia
		(Estados Unidos)
Mori et al.	Caso-	Hospital	Criptorquidismo	Entrevista	Início da	104	104	Emparelhados: idade,
¹²⁶ (1992)	controle	universitário em			gestação			sexo
		Sapporo (Japão)
Mossey	Caso-	Regiões da	Fissuras orais	Entrevista	Primeiro	191	247	-
et al. ¹²⁷	controle	Inglaterra		por telefone	trimestre
(2007)
Munoz	Caso-	Sistema de	Anencefalia	Entrevista	Exposição pré-	151	151	Emparelhados: mês/ano
et al. ¹²⁸	controle	vigilância			concepcional			de nascimento, local de
(2006)		epidemiológica			e no primeiro			nascimento
		de defeitos do			mês de
		tubo neural			gestação
		(México)
Mygind	Transversal	Dinamarca	Malformações	Entrevista	Primeiro	342	9.284	Ajustados: idade
et al. ¹²⁹			congênitas		trimestre			materna, idade
(2002)								gestacional
Niebyl	Caso-	Hospital da	Fenda labial;	Entrevista	Não	59	59	Emparelhados: raça,
et al. ¹³⁰	controle	criança de	fenda palatina		especificou			idade materna
(1985)		Baltimore
		(Estados Unidos)
Noorgaard	Caso-	Registro nacional	Hipospádia	Banco de	Exposição pré-	1.591	14.900	-
et al. ¹³¹	controle	de pacientes da		dados	concepcional
(2009)		Dinamarca			e no primeiro
					trimestre
Oddsberg	Caso-	Registro de	Atresia do	Dados do	Primeiro	722	3.610
et al. ¹³²	controle	malformações	esôfago	pré-natal	trimestre
(2008)		congênitas da
		Suécia
Ormond	Caso-	Estudo do	Hipospádia	Entrevista	Primeiro	468	485	Ajustados: renda
et al. ¹³³	controle	sudeste da		por telefone	trimestre			familiar, idade
(2009)		Inglaterra (Reino						gestacional, peso
		Unido)						ao nascer, ingestão
								de ácido fólico;
								Emparelhados: mês/ano
								de nascimento, local de
								nascimento, sexo
Parikh	Caso-	Registro de	Agenesia renal	Dados da	Não	188	940	Emparelhados: mês/ano
et al. ¹³⁴	controle	nascimento		certidão de	especificou			de nascimento
(2002)		do Estado		nascimento
		do Colorado
		(Estados Unidos)
Referência	Tipo de	Local/Fonte	Tipo de	Exposição (fumo		Casos	Controles	Controle de
(ano)	estudo	de dados	malformações	materno)				confundidores (ajuste/
				Coleta de	Período da			emparelhamento)
				dados	gestação

Parker	Caso-	Programa	Pé torto	Dados da	Não	6.139	61.390	Ajustados: raça, idade
et al. ¹³⁵	controle	de vigilância	congênito	certidão de	especificou			materna, paridade,
(2009)		de defeitos		nascimento				educação materna/
		congênitos						paterna; Emparelhados:
		(Estados Unidos)						mês/ano de nascimento,
								local de nascimento
Pierik et al.	Caso-	Corte de	Criptorquidismo;	Entrevista	Não	134	313	-
¹³⁶ (2004)	controle	recém-nascidos	hipospádia		especificou
	aninhado	na cidade
		de Roterdã
		(Holanda)
Porter	Caso-	Hospitais do	Hipospádia	Dados da	Não	2.006	10.084	Emparelhados: mês/ano
et al. ¹³⁷	controle	Estado de		certidão de	especificou			de nascimento, sexo
(2006)		Washington		nascimento
		(Estados Unidos)
Preiksaet	Coorte	Estudo do	Criptorquidismo	Questio-	Não	69	1.135	Emparelhados: sexo
al. 138		hospital da		nário	especificou
(2006)		cidade de
		Panevežys
		(Lituânia)
Queissur-	Coorte	Sistema de	Malformações	Entrevista	Não	2.144	28.796	-
Luft et al.		monitoramento	congênitas		especificou
¹³⁹ (2002)		de defeitos	maiores
		congênitos
		de Mainz
		(Alemanha)
Ramirez	Caso-	Estudo de base-	Fissuras orais	Entrevista	Exposição pré-	431	299	-
et al. ¹³	controle	populacional		por telefone	concepcional
(2007)		na Califórnia			e no primeiro
		(Estados Unidos)			trimestre
Rantakallio	Caso-	Coorte da	Malformações	Entrevista	Não	95	3.549	Emparelhados:
¹⁴⁰ (1978)	controle	nascimento			especificou			paridade, estado
	aninhado	do norte da						civil, idade materna,
		Finlândia						local de nascimento,
								multiparidade
Reefhuis	Caso-	Estudo	Pé torto	Entrevista	Qualquer	2.905	7.829	Ajustados: idade
et al. ¹⁴¹	controle	EUROCAT	congênito	e registros	período			materna, local de
(1998)		(Europa)		hospitalares				nascimento, paridade,
								mês/ano de nascimento
Robitaille	Caso-	Estudo nacional	Redução de	Entrevista	Não	527	4.956	-
et al. ¹⁴²	controle	de prevenção	membros	por telefone	especificou
(2009)		de defeitos
		congênitos
		(Estados Unidos)
Referência	Tipo de	Local/Fonte	Tipo de	Exposição (fumo		Casos	Controles	Controle de
(ano)	estudo	de dados	malformações	materno)				confundidores (ajuste/
				Coleta de	Período da			emparelhamento)
				dados	gestação

Rodriguez-	Caso-	Estudo	Hipospádia	Entrevista	Não	2.393	12.465	Ajustados: idade
Pinilla	controle	colaborativo de			especificou			materna, educação
et al. ¹⁴³		malformações						materna/paterna,
(2008)		congênitas						epilepsia materna,
		(Espanha)						doença crônica
								materna, raça, história
								de malformação
								familiar, febre durante
								a gestação, uso de
								álcool materno,
								suplementação
								vitamínica
								periconcepcional, uso
								de medicação materna;
								Emparelhados: mês/ano
								de nascimento, local de
								nascimento, sexo
Romitti	Caso-	Estudo nacional	Fenda labial com	Entrevista	Exposição pré-	1.748	4.094	-
et al. ¹⁴⁴	controle	de prevenção	ou sem fenda	por telefone	concepcional
(2007)		de defeitos	palatina		e no primeiro
		congênitos			trimestre
		(Estados Unidos)
Salemi	Coorte	Registro	Gastrosquise	Registro de	Não	394	117.8147	Ajustados: idade
et al. ¹⁴⁵	retros-	de defeitos		nascimento	especificou			materna, estado
(2009)	pectiva	congênitos da						civil, raça, educação
		Flórida (Estados						materna/paterna,
		Unidos)						paridade, local de
								nascimento
Saxen ¹⁴⁶	Caso-	Registro de	Fenda labial com	Entrevista	Toda gestação	599	590	Emparelhados: mês/ano
(1974)	controle	malformações	ou sem fenda					de nascimento, local de
		congênitas da	palatina					nascimento
		Finlândia
Schmidt	Caso-	Estudo nacional	Defeito no SNC	Entrevista	Exposição pré-	768	4.143	-
et al. ¹⁴⁷	controle	de prevenção		por telefone	concepcional
(2009)		de defeitos			e no primeiro
		congênitos			trimestre
		(Estados Unidos)
Seidman	Transversal	Hospitais de	Malformações	Entrevista	Toda gestação	1.296	15.856	-
et al. ¹⁴⁸		Jerusalém (Israel)
(1990)
Shaw et al.	Caso-	Programa de	Malformações	Entrevista	Exposição pré-	141	176	Ajustados: raça, idade
¹⁴⁹ (1992)	controle	monitoramento	cardiovasculares	por telefone	concepcional			materna, educação
		de defeitos			e no primeiro			materna/paterna, uso
		congênitos			trimestre			de álcool materno;
		da Califórnia						Emparelhados: mês/ano
		(Estados Unidos)						de nascimento, local de
								nascimento
Referência	Tipo de	Local/Fonte	Tipo de	Exposição (fumo		Casos	Controles	Controle de
(ano)	estudo	de dados	malformações	materno)				confundidores (ajuste/
				Coleta de	Período da			emparelhamento)
				dados	gestação

Shaw et al.	Caso-	Programa de	Defeitos do tubo	Entrevista	Exposição pré-	538	539	Ajustados:
¹⁵⁰ (1996)	controle	monitoramento	neural	por telefone	concepcional			suplementação
		de defeitos			e no primeiro			vitamínica
		congênitos			trimestre			periconcepcional, raça,
		da Califórnia						educação materna,
		(Estados Unidos)						idade materna, uso de
								álcool materno
Shaw et al.	Caso-	Programa de	Fenda labial com	Entrevista	Exposição pré-	728	731	Emparelhados: mês/ano
¹⁵¹ (1996)	controle	monitoramento	ou sem fenda	por telefone	concepcional			de nascimento, local de
		de defeitos	palatina		e no primeiro			nascimento
		congênitos			trimestre
		da Califórnia
		(Estados Unidos)
Shaw et al.	Caso-	Programa de	Malformações	Entrevista	Exposição pré-	1.299	734	Emparelhados: mês/ano
¹⁵² (1999)	controle	monitoramento		por telefone	concepcional			de nascimento, local de
		de defeitos			e no primeiro			nascimento
		congênitos			trimestre
		da Califórnia
		(Estados Unidos)
Shaw et al.	Caso-	Programa de	Malformações	Entrevista	Exposição pré-	112	194	Emparelhados: mês/ano
¹⁵³ (2000)	controle	monitoramento	múltiplas	por telefone	concepcional			de nascimento, local de
		de defeitos			e no primeiro			nascimento
		congênitos			trimestre
		da Califórnia
		(Estados Unidos)
Shi et al.	Caso-	Estudo caso-	Fenda orofacial	Entrevista	Toda gestação	1.378	1.435	-
¹⁵⁴ (2007)	controle	controle (Estados
		Unidos e
		Dinamarca)
Shiono	Coorte	Estudo Kaiser	Malformações	Entrevista	Não	592	28.810	Ajustados: idade
et al. ¹⁵⁵		de defeitos do	maiores		especificou			materna, raça, uso de
(1986)		nascimento						álcool materno
		(Estados Unidos)
Skelly	Caso-	Hospitais do	Pé torto	Entrevista	Não	239	356	Ajustados: idade
et al. ¹⁵⁶	controle	Estado de	congênito		especificou			materna, raça, história
(2002)		Washington						de malformação familiar
		(Estados Unidos)
Slickers	Caso-	Estudo nacional	Agenesia ou	Entrevista	Exposição pré-	73	859	-
et al. ¹⁵⁷	controle	de prevenção	hipoplasia renal		concepcional
(2008)		de defeitos			e no primeiro
		congênitos			trimestre
		(Estados Unidos)
Smedts	Caso-	Estudo HAVEN	Defeitos	Questio-	Exposição pré-	276	324	-
et al. ¹⁵⁸	controle	(Holanda)	cardíacos	nário	concepcional
(2009)			congênitos		e no primeiro
					trimestre
Sorensen	Caso-	North Justland,	Estenose	Dados da	Não	78	57.918	-
et al. ¹⁵⁹	controle	Dinamarca	hipertrófica de	certidão de	especificou
(2002)			piloro	nascimento
Referência	Tipo de	Local/Fonte	Tipo de	Exposição (fumo		Casos	Controles	Controle de
(ano)	estudo	de dados	malformações	materno)				confundidores (ajuste/
				Coleta de	Período da			emparelhamento)
				dados	gestação

Steinber-	Caso-	Estudo infantil	Defeitos	Entrevista	Não	48	3.572	Emparelhados: mês/ano
ger et al.	controle	de Baltimore-	cardíacos		especificou			de nascimento, local de
¹⁶⁰ (2002)		Washington						nascimento, sexo
		(Estados Unidos)
Stoll et al.	Caso-	Estudo de	Atresia anal	Registros	Não	108	225.644	Emparelhados: sexo,
¹⁶¹ (1997)	controle	Strasbourg		hospitalares	especificou			idade gestacional
		(França)
Stoll et al.	Caso-	Estudo de	Musculo-	Registros	Não	105	105	Emparelhados: sexo,
¹⁶² (2001)	controle	Strasbourg	esquelética	hospitalares	especificou			idade gestacional
		(França)
Suarez	Caso-	Projeto de	Defeitos do tubo	Entrevista	Exposição pré-	175	221	Ajustados: idade
et al. ¹⁶³	controle	defeitos do tubo	neural		concepcional			materna, educação, IMC
(2008)		neural do Texas			e no primeiro			materno, uso de ácido
		(Estados Unidos)			trimestre			fólico
Szendrey	Caso-	Registro de	Atresia esofágica	Entrevista	Não	160	160	Emparelhados: mês/ano
et al. ¹⁶⁴	controle	malformações			especificou			de nascimento, local de
(1985)		congênitas da						nascimento, sexo
		Hungria
Tamura	Caso-	Estudo da	Fendas faciais	Entrevista	Não	74	283	-
et al. ¹⁶⁵	controle	Província de			especificou
(2006)		Cebu (Filipinas)
Targett	Coorte	Maternidade do	Malformações	Entrevista	Não	122	2.878	-
et al. ¹⁶⁶		hospital Mercy	maiores		especificou
(1977)		(Austrália)
Tata et al.	Caso-	Banco de dados	Malformações	Registros de	Toda gestação	3.995	23.156	Emparelhados: mês/
¹⁶⁷ (2008)	controle	da rede de	congênitas	nascimento				ano de nascimento,
		saúde (Reino						local de nascimento,
		Unido)						multiparidade
The et al.	Caso-	Estudo nacional	Atresia biliar	Entrevista	Não	62	4.094	-
¹⁶⁸ (2007)	controle	de prevenção		por telefone	especificou
		de defeitos
		congênitos
		(Estados Unidos)
Tikkanen &	Caso-	Registro de	Malformações	Entrevista	Primeiro	573	1.055	-
Heinonen	controle	malformações	cardiovasculares		trimestre
¹⁶⁹ (1991)		congênitas
		da Finlândia/
		registro
		cardíaco infantil
		(Finlândia)
To & Tang	Caso-	Departamento	Malformações	Registros do	Exposição pré-	1.678	57.714	-
¹⁷⁰ (1999)	controle	de ginecologia	congênitas	pré-natal	concepcional
		e obstetrícia			até o segundo
		de um hospital			trimestre de
		de Hong Kong			gestação
		(China)
Torfs et al.	Caso-	Programa de	Gastrosquise	Entrevista	Primeiro	110	220	Emparelhados: idade
¹⁷¹ (1994)	controle	monitoramento			trimestre			materna
		de defeitos
		congênitos
		da Califórnia (Estados Unidos)
Referência	Tipo de	Local/Fonte	Tipo de	Exposição (fumo		Casos	Controles	Controle de
(ano)	estudo	de dados	malformações	materno)				confundidores (ajuste/
				Coleta de	Período da			emparelhamento)
				dados	gestação

Tornquist	Caso-	Registro de	Hipoplasia do	Entrevista	Início da	125	2.109.316	Emparelhados: idade
et al. ¹⁷²	controle	crianças com	nervo óptico		gestação			materna, raça
(2002)		deficiência visual
		(Suécia)
Torp-	Coorte	Coorte nacional	Estrabismo	Entrevista	Toda gestação	1.299	95.543	Ajustados: mês/ano
Pedersen		de nascimentos						de nascimento, classe
et al. ¹⁷³		da Dinamarca						social, idade materna,
(2010)								cafeína
Tuohy	Coorte	Estudo nacional	Malformações	Registros	Não	169	3.759	-
et al. ¹⁷⁴	retros-	de saúde da	congênitas	médicos	especificou
(1993)	pectiva	criança da
		Província de
		Plunket (Nova
		Zelândia)
Under-	Coorte	Hospitais de	Malformações	Registros	Não	68	16090	-
wood et	retros-	Carolina do Sul	maiores	hospitalares	especificou
al. 175	pectiva	(Estados Unidos)
(1965)
van den	Caso-	Estudo de	Fenda labial com	Questio-	Exposição pré-	181	132	-
Boogaard	controle	defeitos de	ou sem fenda	nário	concepcional
et al. ¹⁷⁶		fenda palatina	palatina		e no primeiro
(2008)		(Holanda)			trimestre
van den	Caso-	Registro de	Malformações	Registros	Não	3.163	4.323	Ajustados: idade
Eeden	controle	nascimento	gerais	médicos	especificou			materna, paridade.
et al. ¹⁷⁷		do Estado de						Emparelhados: mês/ano
(1990)		Washington						de nascimento, sexo
		(Estados Unidos)
van Rooij	Caso-	Estudo de base-	Fenda labial com	Questio-	Exposição pré-	113	104	-
et al. ¹⁷⁸	controle	populacional	ou sem fenda	nário	concepcional
(2001)		em Nijimegen	palatina		e no primeiro
		(Holanda)			trimestre
van Rooij	Caso-	Estudo de base-	Malformações	Entrevista	Não	84	72	-
et al. ¹⁷⁹	controle	populacional		por telefone	especificou
(2002)		em Nijimegen
		(Holanda)
Verkerk	Caso-	Estudo de	Malformações	Registros	Primeiro	40	2.320	-
et al. ¹⁸⁰	controle	obstetrícia	congênitas	médicos	trimestre
(1994)		holandês
		(Holanda)
Virtanen	Caso-	Hospital	Criptorquidismo	Entrevista	Não	125	1.159	Emparelhados: sexo
et al. ¹⁸¹	controle	Universitário		e registros	especificou
(2006)		Central de Turku		médicos
		(Finlândia)
Wang	Caso-	Estudo da	Fenda labial com	Entrevista	Exposição pré-	586	1.172	-
et al. ¹⁸²	controle	cidade de	ou sem fenda		concepcional
(2009)		Shenyang	palatina		e no início de
		(China)			gestação
Referência	Tipo de	Local/Fonte	Tipo de	Exposição (fumo		Casos	Controles	Controle de
(ano)	estudo	de dados	malformações	materno)				confundidores (ajuste/
				Coleta de	Período da			emparelhamento)
				dados	gestação

Wasser-	Caso-	Programa de	Redução de	Entrevista	Primeiro	178	481	Emparelhados: mês/ano
man et al.	controle	monitoramento	membros	por telefone	trimestre			de nascimento, local de
¹⁸³ (1996)		de defeitos						nascimento
		congênitos
		da Califórnia
		(Estados Unidos)
Watkins	Caso-	Estudo de	Espinha bífida;	Entrevista	Exposição pré-	307	2.755	Emparelhados: mês/ano
et al. ¹⁸⁴	controle	defeitos	anencefalia		concepcional			de nascimento, local de
(1996)		congênitos de			e no primeiro			nascimento, raça
		Atlanta (Estados			trimestre
		Unidos)
Watkins	Caso-	Vigilância de	Malformações	Entrevista	Não	644	330	-
et al. ¹⁸⁵	controle	fatores de risco			especificou
(2003)		de defeitos de
		nascimento de
		Atlanta (Estados
		Unidos)
Werler	Caso-	29 hospitais nos	Malformações	Entrevista	Primeiro	332	416	Ajustados: uso de
et al. ¹⁸⁶	controle	Estados Unidos	(gastrosquise e	por telefone	trimestre			droga vasoconstritora,
(2003)		e no Canadá	atresia intestinal)					educação materna/
								paterna, renda familiar,
								uso de medicação
								materna, uso de álcool
								materno, uso de drogas
								ilícitas materna, idade
								materna; Emparelhados:
								mês/ano de nascimento,
								local de nascimento
Werler	Caso-	26 cidades nos	Microssomia	Entrevista	Primeiro	230	678	Ajustados: idade
et al. ¹⁸⁷	controle	Estados Unidos	hemifacial	por telefone	trimestre			materna, educação
(2009)		e no Canadá						materna, renda familiar,
								paridade, raça, uso de
								medicação materna,
								diabete e hipertensão
								materna
Werler	Caso-	Estudo nacional	Redução	Entrevista	Exposição pré-	367	5.886	-
et al. ¹⁸⁸	controle	de prevenção	transversa de	por telefone	concepcional
(2009)		de defeitos	membros		e no primeiro
		congênitos			trimestre
		(Estados Unidos)
Werler	Caso-	Estudo nacional	Gastrosquise	Entrevista	Exposição pré-	514	3.277	Ajustados: idade
et al. ¹⁸⁹	controle	de prevenção		por telefone	concepcional			materna, educação
(2009)		de defeitos			e no primeiro			materna, renda
		congênitos			trimestre			familiar, paridade, raça,
		(Estados Unidos)						uso de medicação
								materna, local nascimento, IMC materno, uso de álcool materno, ingestão de ácido fólico, uso de anticoncepcionais orais
Referência	Tipo de	Local/Fonte	Tipo de	Exposição (fumo		Casos	Controles	Controle de
(ano)	estudo	de dados	malformações	materno)				confundidores (ajuste/
				Coleta de	Período da			emparelhamento)
				dados	gestação

Williams	Caso-	Estudo de	Defeitos de septo	Entrevista	Exposição pré-	122	3.029	-
et al. ¹⁴	controle	caso-controle	ventricular	por telefone	concepcional
(2004)		de defeitos de			e no primeiro
		nascimento de			trimestre
		Atlanta (Estados
		Unidos)
Wong-	Caso-	Estudo nacional	Atresia de	Entrevista	Exposição pré-	334	4.967	Ajustados:
Gibbons	controle	de prevenção	esôfago com	por telefone	concepcional			multiparidade,
et al. ¹⁹⁰		de defeitos	ou sem fístula		e no primeiro			idade materna, raça,
(2008)		congênitos	traqueoesofágica		trimestre			educação materna/
		(Estados Unidos)						paterna, diabetes
								materna, tratamento
								de infertilidade, uso de
								álcool materno, duração
								do tabagismo materno,
								local de nascimento
Woods &	Coorte	Dados do	Malformações	Entrevista	Não	2.066	15.950	Ajustados: idade
Raju ¹⁹¹		sistema de			especificou			materna, raça, diabetes
(2001)		saúde TriHealth						materno
		(Estados Unidos)
Wyszynski	Caso-	Banco de dados	Fissuras orais	Banco de	Primeiro	2.029	4.050	Ajustados:
& Wu 192	controle	de natalidade		dados	trimestre			idade materna;
(2002)		(Estados Unidos)						Emparelhados: mês/ano
								de nascimento, local de
								nascimento, sexo, raça
Yerushal-	Coorte	Estudo de	Malformações	Questio-	Não	1.329	11.754	-
my 193		desenvolvimento		nário	especificou
(1971)		e saúde infantil
		(Estados Unidos)
Yerushal-	Coorte	Estudo de	Doença cardíaca	Questio-	Não	115	14.616	-
my 194		desenvolvimento	congênita	nário	especificou
(1973)		e saúde infantil
		(Estados Unidos)
Yuan et al.	Caso-	Programa de	Atresia anal	Entrevista	Não	84	176	Emparelhados:
¹⁹⁵ (1995)	controle	monitoramento			especificou			idade materna, sexo,
		de defeitos						paridade, mês/ano de
		congênitos						nascimento
		de Kanagawa
		(Japão)
Zeiger	Caso-	Área	Craniossinostose	Entrevista	Não	42	182	Ajustados: raça, sexo;
et al. ¹⁹⁶	controle	metropolitana		por telefone	especificou			Emparelhados: sexo
(2002)		de Baltimore-
		Washington
		(Estados Unidos)

DES: dietilestilbestrol; IMC: índice de massa corporal; SNC: sistema nervoso central.

A Table 2 mostra os resultados individuais e combinados dos 188 estudos sobre associação entre fumo materno na gestação e qualquer malformação congênita em crianças. A meta-análise dos 188 estudos demonstrou que os filhos de mães fumantes na gravidez tiveram maior risco de ter algum tipo de malformações congênitas (OR: 1,18; IC95%: 1,14-1,22; p < 0,001; I²: 77,2%).

Tabela 2 Associação entre fumo materno na gestação e malformações congênitas em crianças: resultado dos 188 estudos com qualquer malformação congênita.

Referência (ano)	Tipo de malformação	OR	IC95%	Peso (%) *

Adams et al. ¹⁸ (1989)	Defeito cardíaco conotruncal	1,13	0,71-1,81	0,35
Akre et al. ¹⁹ (1999)	Criptorquidismo	1,19	1,06-1,33	0,99
Alderman et al. ²⁰ (1991)	Pé torto congênito	1,92	1,31-2,81	0,46
Alderman et al. ²¹ (1994)	Craniossinostose	1,70	1,11-2,60	0,40
Ananijevic-Pandey et al. ²² (1992)	Malformações gerais	1,58	0,96-2,60	0,32
Aro et al. ²³ (1983)	Redução de membros	1,30	0,89-1,90	0,46
Bailey et al. ²⁴ (1970)	Malformações congênitas	0,75	0,43-1,32	0,27
Batra et al. ²⁵ (2007)	Defeitos do septo ventricular	0,93	0,83-1,04	0,98
Beard et al. ²⁶ (1984)	Defeito geniturinário	1,00	0,50-2,00	0,19
Beaty et al. ²⁷ (2008)	Fissuras orais	1,04	0,51-2,12	0,19
Beaty et al. ²⁸ (2001)	Fissuras orais	1,77	0,86-3,65	0,18
Bell & Lumley ²⁹ (1989)	Malformações congênitas	0,80	0,44-1,46	0,24
Berkowitz & Lapinski ³⁰ (1996)	Criptorquidismo	1,24	0,59-2,61	0,17
Biggs et al. ³¹ (2002)	Criptorquidismo	1,24	1,11-1,38	1,00
Bille et al. ³² (2007)	Fissuras orais	1,50	1,05-2,14	0,50
Bird et al. ⁶ (2009)	Musculoesquelética	1,44	1,04-2,00	0,54
Bitsko et al. ³³ (2007)	Malformações congênitas	1,61	1,00-2,60	0,33
Blatter et al. ³⁴ (1996)	Malformações do sistema nervoso central	0,95	0,68-1,32	0,54
Botto et al. ³⁵ (2001)	Malformações cardíacas	1,11	0,95-1,30	0,90
Bracken et al. ⁷ (1978)	Malformações congênitas	1,09	0,96-1,25	0,95
Brouwers et al. ³⁶ (2007)	Hipospádia	0,90	0,61-1,32	0,45
Brouwers et al. ³⁷ (2010)	Hipospádia	1,50	0,97-2,32	0,39
Browne et al. ³⁸ (2007)	Malformações cardíacas	1,16	1,03-1,31	0,98
Carbone et al. ³⁹ (2007)	Criptorquidismo; hipospádia	1,33	0,55-3,18	0,13
Cardy et al. ⁴⁰ (2007)	Equinovarus congênito	1,37	0,72-2,61	0,22
Carmichael et al. ⁴² (2003)	Malformações cardiovasculares e fenda facial	1,70	1,35-2,14	0,73
Carmichael & Shaw ⁴¹ (2000)	Anencefalia	0,81	0,49-1,33	0,32
Carmichael et al. ⁴⁴ (2008)	Craniossinostose	1,03	0,80-1,33	0,68
Carmichael et al. ⁴³ (2005)	Hipospádia	1,00	0,76-1,31	0,64
Caton et al. ⁴⁵ (2008)	Hipospádia	0,88	0,72-1,10	0,77
Cedergren et al. ⁸ (2002)	Defeitos cardíacos	1,19	0,86-1,66	0,54
Chambers et al. ⁴⁶ (2007)	Gastrosquise	1,37	0,63-2,96	0,16
Chevrier et al. ⁴⁷ (2008)	Fissuras orais	1,00	0,62-1,61	0,55
Chew et al. ⁴⁸ (1994)	Malformação de olhos	1,27	1,22-1,32	1,10
Christensen et al. ⁹ (1999)	Fissuras orais	1,16	0,73-1,83	0,37
Christianson ⁴⁹ (1980)	Anomalias em todos os sistemas	1,05	0,96-1,15	1,03
Chung & Myrianthopoulos ⁵⁰ (1975)	Hérnia inguinal	1,45	1,25-1,68	0,95
Chung et al. ⁵¹ (2000)	Lábio leporino; fenda palatina	1,35	1,18-1,54	0,92
Cordier et al. ⁵² (1992)	Malformações maiores	0,80	0,53-1,20	0,42
Correy et al. ⁵³ (1991)	Malformações	0,94	0,82-1,08	0,94
Croen et al. ⁵⁴ (2000)	Holoprosencefalia	4,08	1,54-10,80	0,11
Czeizel et al. ⁵⁸ (2004)	Fendas orofaciais; malformações	1,27	1,11-1,45	0,95
	congênitas de membros
Czeizel et al. ⁵⁷ (1994)	Redução de membros	1,68	1,26-2,24	0,61
Czeizel & Nagy ⁵⁶ (1986)	Fenda labial; fenda palatina	1,08	0,86-1,36	0,73
Czeizel & Vitez ⁵⁵ (1981)	Onfalocele	1,14	0,64-2,01	0,26
Costa et al. et al. ⁵⁹ (2006)	Malformações congênitas	1,15	0,73-1,81	0,36
Damgaard et al. ⁶⁰ (2008)	Criptorquidismo	0,88	0,53-1,47	0,31
Davies et al. ⁶¹ (1986)	Criptorquidismo	1,38	0,73-2,61	0,22
Referência (ano)	Tipo de malformação	OR	IC95%	Peso (%) *

De Roo et al. ¹⁰ (2003)	Fissuras orais	1,10	0,73-1,66	0,41
Dickinson et al. ¹¹ (2008)	Pé torto congênito	1,39	1,06-1,82	0,65
Draper et al. ⁶² (2008)	Gastrosquise	1,70	1,11-2,61	0,39
Erickson ⁶³ (1991)	Malformações gerais	1,12	1,05-1,20	1,07
Ericson et al. ⁶⁴ (1979)	Malformações do sistema nervoso central;	1,88	1,22-2,90	0,39
	fendas orofaciais
Evans et al. ⁶⁵ (1979)	Todas as malformações congênitas	0,96	0,88-1,04	1,04
Fredrick et al. ⁶⁶ (1971)	Doenças cardíacas congênitas	1,54	1,22-1,95	0,72
Feldkamp et al. ¹² (2008)	Gastrosquise	2,56	1,75-3,75	0,46
Felix et al. ⁶⁷ (2008)	Atresia de esôfago; hérnia diafragmática	0,58	0,30-1,13	0,21
Ferencz et al. ⁶⁸ (2008)	Malformações cardiovasculares	1,02	0,92-1,13	1,01
Garcia et al. ⁶⁹ (1999)	Malformações congênitas	4,25	1,57-11,50	0,10
Goldbaum et al. ⁷⁰ (1990)	Gastrosquise	2,00	1,05-3,80	0,22
Golding & Butler ⁷¹ (1983)	Anencefalia	1,34	1,12-1,60	0,85
Grewal et al. ⁷² (2008)	Malformações	0,81	0,57-1,17	0,49
Haddow et al. ⁷³ (1983)	Gastrosquise	2,10	0,92-4,80	0,14
Hakin & Tielsch ⁷⁴ (1992)	Esotropia; exotropia	1,56	1,15-2,12	0,58
Hearey et al. ⁷⁵ (1984)	Malformações do sistema nervoso central	4,00	0,64-24,99	0,03
Heinonen ⁷⁶ (1977)	Malformações	0,94	0,8-1,054	0,99
Hemminki et al. ⁷⁷ (1981)	Malformações do sistema nervoso central	1,61	1,27-2,04	0,72
Himmelberger et al. ⁷⁸ (1978)	Malformações	1,32	1,14-1,53	0,92
Honein et al. ⁸² (2001)	Malformações	1,25	1,13-1,38	1,01
Honein et al. ⁸³ (2007)	Fissuras orais	1,20	0,98-1,47	0,79
Honein et al. ⁸⁰ (2000)	Craniossinostose	1,92	1,01-3,65	0,22
Honein & Rasmussen ⁸¹ (2000)	Pé torto congênito	1,41	1,10-1,81	0,69
Hoobs et al. ⁷⁹ (2006)	Defeitos cardíacos	1,72	0,95-3,13	0,25
Hougland et al. ⁸⁴ (2006)	Gastrosquise	2,61	1,49-4,57	0,27
Jensen et al. ⁸⁵ (2007)	Criptorquidismo	1,08	0,84-1,39	0,68
Johansen et al. ⁸⁶ (2009)	Fenda labial; fenda palatina	1,52	1,21-1,91	0,74
Jones et al. ⁸⁷ (1998)	Criptorquidismo	1,04	0,85-1,27	0,80
Kallen ⁸⁸ (1999)	Craniossinostose	1,45	1,12-1,87	0,68
Kallen ⁸⁹ (2000)	Malformações	1,03	1,00-1,06	1,11
Kelsey e tal. ⁹⁰ (1978)	Malformações	1,09	0,96-1,25	0,70
Khoury et al. ⁹¹ (1989)	Fenda labial; fenda palatina	1,48	1,16-1,89	0,43
Krapels et al. ⁹² (2006)	Fenda labial; fenda palatina	1,12	0,75-1,67	0,41
Krauss et al. ⁹³ (2003)	Microcefalia	1,90	1,00-3,60	0,22
Kricker et al. ⁹³ (1986)	Redução de membros	1,10	0,67-1,81	0,32
Kuciene & Dulskiene ⁹⁵ (2009)	Defeitos cardíacos	1,48	0,82-2,67	0,25
Kullander & Kallen ⁹⁶ (1971)	Malformações	1,14	0,85-1,52	0,61
Kurahashi et al. ⁹⁷ (2005)	Criptorquidismo	1,04	0,50-2,12	0,19
Kurahashi et al. ⁹⁸ (2005)	Hipospádia	1,04	0,24-4,45	0,05
Lam & Torfs ⁹⁹ (2006)	Gastrosquise	1,96	0,98-3,92	0,20
Leite & Koifman ¹⁰⁰ (2009)	Fissuras orais	1,19	0,82-1,75	0,43
Li et al. ¹⁰² (2006)	Malformações do tudo neutral	1,44	0,35-5,85	0,05
Li et al. ¹⁰¹ (1996)	Malformações do trato urinário	2,30	1,18-4,49	0,21
Lie et al. ¹⁰³ (2008)	Fissuras orais	1,60	1,15-2,23	0,53
Lieff et al. ¹⁰⁴ (1999)	Malformações	1,27	1,10-1,46	0,94
Linn et al. ¹⁰⁵ (1983)	Todas as malformações	0,93	0,71-1,21	0,66
Little et al. ¹⁰⁶ (2004)	Fissuras orais	2,00	1,29-3,10	0,38
Liu et al. ¹⁰⁷ (2009)	Malformações cardíacas	5,13	0,98-26,71	0,04
Lorente et al. ¹⁰⁸ (2000)	Fissuras orais	1,42	0,92-2,20	0,39
Referência (ano)	Tipo de malformação	OR	IC95%	Peso (%) *

Lubs ¹¹⁰ (1973)	Anomalias maiores	0,75	0,50-1,12	0,43
Lumley et al. ¹¹¹ (1985)	Todas as malformações	1,04	0,80-1,35	0,67
MacBird et al. ¹¹² (2009)	Onfalocele	1,20	0,79-1,82	0,41
Malik et al. ¹¹³ (2008)	Malformações cardíacas	1,22	1,10-1,35	1,01
Malloy et al. ¹¹⁴ (1989)	Malformações	0,98	0,94-1,03	1,09
Man & Chang ¹¹⁵ (2006)	Anomalia digital congênita	1,31	1,18-1,45	1,01
Mandiracioglu et al. ¹¹⁶ (2004)	Malformações do tubo neural	1,25	0,50-3,13	0,12
Martinez-Frias et al. ¹¹⁷ (2008)	Gastrosquise	1,81	0,96-3,41	0,23
McBride et al. ¹¹⁸ (1991)	Criptorquidismo	1,69	1,21-2,36	0,53
McDonald et al. ¹¹⁹ (1992)	Malformações congênitas	1,07	0,98-1,17	1,04
McGlynn et al. ¹²⁰ (2006)	Criptorquidismo	1,05	0,87-1,27	0,82
Miller et al. ¹²¹ (2009)	Atresia anorretal	1,15	0,91-1,45	0,73
Miller et al. ¹²² (2010)	Holoprosencefalia	0,90	0,47-1,71	0,22
Mitchell et al. ¹²³ (2001)	Fissuras orais	1,21	0,91-1,60	0,62
Morales-Suarez-Varela	Malformações congênitas	1,10	1,00-1,20	1,03
et al. ¹²⁴ (2006)
Morgana et al. ¹²⁵ (2008)	Criptorquidismo	0,71	0,46-1,10	0,38
Mori et al. ¹²⁶ (1992)	Criptorquidismo	1,00	0,49-2,05	0,18
Mossey et al. ¹²⁷ (2007)	Fissuras orais	2,40	1,59-3,62	0,42
Munoz et al. ¹²⁸ (2006)	Anencefalia	0,65	0,23-1,88	0,09
Mygind et al. ¹²⁹ (2002)	Malformações congênitas	1,19	0,94-1,51	0,72
Niebyl et al. ¹³⁰ (1985)	Fenda labial; fenda palatina	0,64	0,30-1,36	0,17
Noorgaard et al. ¹³¹ (2009)	Hipospádia	0,87	0,77-0,99	0,96
Oddsberg et al. ¹³² (2008)	Atresia de esôfago	0,89	0,70-1,13	0,71
Ormond et al. ¹³³ (2009)	Hipospádia	1,22	0,85-1,76	0,48
Parikh et al. ¹³⁴ (2002)	Agenesia renal	1,49	0,99-2,25	0,42
Parker et al. ¹³⁵ (2009)	Pé torto congênito	1,53	1,18-1,99	0,67
Pierik et al. ¹³⁶ (2004)	Criptorquidismo; hipospádia	1,45	0,92-2,29	0,37
Porter et al. ¹³⁷ (2006)	Hipospádia	0,93	0,82-1,05	0,97
Preiksa et al. ¹³⁸ (2006)	Hipospádia	1,58	0,94-2,65	0,31
Queissur-Luft et al. ¹³⁹ (2002)	Malformações congênitas maiores	1,00	0,83-1,20	0,84
Ramirez et al. ¹³ (2007)	Fissuras orais	0,76	0,56-1,03	0,58
Rantakallio ¹⁴⁰ (1978)	Todas as malformações	0,86	0,55-1,33	0,38
Reefhuis et al. ¹⁴¹ (1998)	Pé torto congênito	1,21	1,13-1,29	1,07
Robitaille et al. ¹⁴² (2009)	Redução de membros	1,11	0,89-1,38	0,76
Rodriguez-Pinilla et al. ¹⁴³ (2008)	Hipospádia	0,86	0,77-0,96	1,00
Romitti et al. ¹⁴⁴ (2007)	Fenda labial; fenda palatina	1,37	1,20-1,57	0,95
Salemi et al. ¹⁴⁵ (2009)	Gastrosquise	0,97	0,74-1,28	0,64
Saxen ¹⁴⁶ (1974)	Fenda labial; fenda palatina	2,32	1,46-3,68	0,36
Schmidt et al. ¹⁴⁷ (2009)	Malformações do sistema nervoso central	0,90	0,73-1,10	0,80
Seidman et al. ¹⁴⁸ (1990)	Malformações	1,04	0,89-1,21	0,90
Shaw et al. ¹⁴⁹ (1992)	Malformações cardiovasculares	1,13	0,61-2,09	0,24
Shaw et al. ¹⁵⁰ (1996)	Defeitos do tubo neural	0,85	0,61-1,18	0,53
Shaw et al. ¹⁵¹ (1996)	Fenda labial com ou sem fenda palatina	1,55	1,12-2,14	0,55
Shaw et al. ¹⁵² (1999)	Defeitos do tubo neural	1,31	1,06-1,62	0,78
Shaw et al. ¹⁵³ (2000)	Malformações múltiplas	0,98	0,48-2,01	0,18
Shi et al. ¹⁵⁴ (2007)	Fenda labial; fenda palatina	1,28	1,09-1,51	0,89
Shiono et al. ¹⁵⁵ (1986)	Malformações	0,90	0,83-0,98	1,04
Skelly et al. ¹⁵⁶ (2002)	Pé torto congênito	2,21	1,51-3,23	0,46
Slickers et al. ¹⁵⁷ (2008)	Agenesia ou hipoplasia renal	2,12	1,27-3,51	0,32
Smedts et al. ¹⁵⁸ (2009)	Malformações cardíacas	0,81	0,54-1,21	0,43
Referência (ano)	Tipo de malformação	OR	IC95%	Peso (%) *

Sorensen et al. ¹⁵⁹ (2002)	Estenose hipertrófica de piloro	2,00	1,29-3,10	0,38
Steinberger et al. ¹⁶⁰ (2002)	Defeitos cardíacos	2,49	1,23-5,03	0,19
Stoll et al. ¹⁶¹ (1997)	Musculoesquelética	1,18	0,61-2,26	0,22
Stoll et al. ¹⁶² (2001)	Atresia anal	1,36	0,72-2,56	0,23
Suarez et al. ¹⁶³ (2008)	Defeitos do tubo neural	2,65	1,40-5,00	0,22
Szendrey et al. ¹⁶⁴ (1985)	Atresia esofágica	0,82	0,49-1,36	0,31
Tamura et al. ¹⁶⁵ (2006)	Fissuras orais	0,84	0,28-2,56	0,08
Targett et al. ¹⁶⁶ (1977)	Malformações maiores	1,33	0,92-1,92	0,48
Tata et al. ¹⁶⁷ (2008)	Malformações congênitas	0,99	0,92-1,06	1,06
The et al. ¹⁶⁸ (2007)	Atresia biliar	0,70	0,34-1,43	0,19
Tikkanen & Heinonen ¹⁶⁹ (1991)	Malformações cardiovasculares	1,00	0,78-1,27	0,70
To & Tang ¹⁷⁰ (1999)	Anomalias congênitas	1,32	0,94-1,85	0,53
Torfs et al. ¹⁷¹ (1994)	Gastrosquise	1,51	0,93-2,46	0,33
Tornquist et al. ¹⁷² (2002)	Hipoplasia do nervo óptico	1,61	1,08-2,40	0,43
Torp-Pedersen et al. ¹⁷³ (2010)	Estrabismo	1,26	1,11-1,42	0,97
Tuohy et al. ¹⁷⁴ (1993)	Malformações congênitas	1,18	0,85-1,63	0,54
Underwood et al. ¹⁷⁵ (1965)	Malformações maiores	0,78	0,46-1,33	0,29
van den Boogaard et al. ¹⁷⁶ (2008)	Fenda labial	1,57	0,92-2,67	0,29
van den Eeden et al. ¹⁷⁷ (1990)	Malformações gerais	1,00	0,91-1,10	1,02
van Rooij et al. ¹⁷⁹ (2002)	Espinha bífida/fenda facial	1,92	0,90-4,12	0,17
van Rooij et al. ¹⁷⁸ (2001)	Fenda labial; fenda palatina	1,12	0,58-2,16	0,21
Verkerk et al. ¹⁸⁰ (1994)	Malformações congênitas	1,12	0,59-2,11	0,22
Virtanen et al. ¹⁸¹ (2006)	Criptorquidismo	0,41	0,23-0,72	0,26
Wang et al. ¹⁸² (2009)	Fenda labial; fenda palatina	1,50	0,52-4,34	0,09
Wasserman et al. ¹⁸³ (1996)	Redução de membros	1,14	0,77-1,69	0,44
Watkins et al. ¹⁸⁴ (1996)	Espinha bífida; anencefalia	1,09	0,85-1,39	0,69
Watkins et al. ¹⁸⁵ (2003)	Malformações congênitas	1,36	0,96-1,93	0,50
Werler et al. ¹⁸⁷ (2009)	Microssomia hemifacial	1,62	0,86-3,06	0,22
Werler et al. ¹⁸⁹ (2009)	Gastrosquise	1,50	1,18-1,90	0,71
Werler et al. ¹⁸⁶ (2003)	Gastrosquise; atresia intestinal	1,31	0,96-1,78	0,57
Werler et al. ¹⁸⁸ (2009)	Redução transversa de membros	1,10	0,85-1,42	0,68
Williams et al. ¹⁴ (2004)	Defeitos de septo ventricular	1,26	0,86-1,84	0,46
Wong-Gibbons et al. ¹⁹⁰ (2008)	Atresia de esôfago; fístula traqueoesofágica	1,68	0,99-2,86	0,29
Woods & Raju ¹⁹¹ (2001)	Malformações congênitas	1,16	1,02-1,32	0,95
Wyszynski & Wu ¹⁹² (2002)	Fissuras orais	1,12	0,96-1,30	0,91
Yerushalmy ¹⁹³ (1971)	Malformações congênitas	0,51	0,45-0,58	0,96
Yerushalmy ¹⁹⁴ (1973)	Malformações cardíacas	0,90	0,61-1,34	0,45
Yuan et al. ¹⁹⁵ (1995)	Atresia anal	1,32	0,59-2,95	0,15
Zeiger et al. ¹⁹⁶ (2002)	Craniossinostose	0,75	0,29-1,95	0,11
Meta-análise		1,18	1,14-1,22	100,00

IC95%: intervalo de 95% de confiança; OR: odds ratio.

^* Peso de cada estudo que contribuiu para o resultado final da meta-análise.

Nas análises de subgrupos de acordo com sistemas envolvidos, foram encontradas associações positivas significativas entre fumo materno e malformações dos sistemas cardiovascular (OR: 1,11; IC95%: 1,03-1,19), digestivo (OR: 1,18; IC95%: 1,07-1,30), musculoesquelético (OR: 1,27; IC95%: 1,16-1,39) e face e pescoço (OR: 1,28; IC95%: 1,19-1,37) (Figura 3). Outras análises de subgrupos mostraram que os estudos retrospectivos e aqueles com menor tamanho da amostra (≤ 1.000 casos) tiveram maiores valores de OR combinado. O uso ou não de ajuste/emparelhamento nos estudos originais para controlar fatores de confusão, especialmente idade da mãe, não afetou significativamente os resultados da meta-análise (Table 3). Duas análises de subgrupos post hoc foram realizadas para avaliar potencial impacto da definição do fumo materno e do período da gestação no qual a gestante foi exposta ao fumo nos resultados da meta-análise. Não houve diferença estatisticamente significativa entre estudos nos quais o fumo materno na gestação foi definido explicitamente como consumo diário (n = 91; OR: 1,21; IC95%: 1,16-1,26) e aqueles sem definição clara (n = 97; OR: 1,17; IC95%: 1,11-1,23) (χ² = 1,0; p = 0,32). Também não foi observada diferença estatisticamente significativa entre estudos nos quais a exposição ao fumo foi no primeiro trimestre da gestação (n = 80; OR: 1,22; IC95%: 1,17-1,29) e aqueles sem definição clara (n = 108; OR: 1,16; IC95%: 1,10-1,21) (χ² = 2,1; p = 0,15).

Figura 3 Fumo materno na gestação e malformações congênitas em crianças de acordo com os sistemas envolvidos. Nota: pesos são de análise de efeitos aleatórios. ES: tamanho de efeito; IC95%: intervalo de 95% de confiança; OR: odds ratio.

Tabela 3 Análises de subgrupos sobre associação entre fumo materno na gestação e malformações congênitas em crianças.

		OR	IC95%	I² (%) *	Diferença entre subgrupos
1.	Delineamento do estudo				χ² = 21,2; p < 0,00001
	Estudos retrospectivos (n = 159)	1,21	1,17-1,26	69,70
	Estudos prospectivos (n = 29)	1,08	1,01-1,17	90,20
2.	Ajuste/emparelhamento pela idade da mãe				χ² = 0,06; p = 0,81
	Não (n = 127)	1,19	1,13-1,25	76,50
	Sim (n = 61)	1,18	1,13-1,24	78,80
3.	Tamanho da amostra (casos)				χ² = 16,5; p = 0,0009
	≤ 200 (n = 81)	1,31	1,20-1,43	49,60
	> 200-1.000 (n = 61)	1,23	1,16-1,31	60,90
	> 1.000-5.000 (n = 40)	1,09	1,03-1,15	89,00
	> 5.000 (n = 6)	1,11	1,01-1,22	91,30

IC95%: intervalo de 95% de confiança; OR: odds ratio.

^* I² mede a heterogeneidade dos resultados entre os estudos (> 75% indica heterogeneidade significativa).

A Figura 4 mostra a relação dose-resposta entre fumo materno na gestação e malformações congênitas em crianças. Sessenta estudos⁶ ^, ⁷ ^, ⁸ ^, ⁹ ^, ¹¹ ^, ¹² ^, ¹⁶ ^, ²¹ ^, ²⁴ ^, ³² ^, ⁴³ ^, ⁴⁴ ^, ⁴⁷ ^, ⁴⁸ ^, ⁴⁹ ^, ⁵¹ ^, ⁵⁷ ^, ⁵⁸ ^, ⁶⁴ ^, ⁶⁵ ^, ⁶⁹ ^, ⁷⁴ ^, ⁸⁰ ^, ⁸² ^, ⁸⁵ ^, ⁸⁸ ^, ⁸⁹ ^, ⁹⁰ ^, ⁹¹ ^, ⁹² ^, ⁹⁹ ^, ¹⁰⁰ ^, ¹⁰¹ ^, ¹⁰³ ^, ¹⁰⁴ ^, ¹⁰⁷ ^, ¹⁰⁸ ^, ¹¹³ ^, ¹¹⁵ ^, ¹¹⁹ ^, ¹²¹ ^, ¹²² ^, ¹²³ ^, ¹²⁴ ^, ¹³² ^, ¹³⁵ ^, ¹⁴⁴ ^, ¹⁵⁰ ^, ¹⁵¹ ^, ¹⁵⁷ ^, ¹⁶³ ^, ¹⁶⁹ ^, ¹⁷² ^, ¹⁷³ ^, ¹⁸⁷ ^, ¹⁸⁸ ^, ¹⁸⁹ ^, ¹⁹⁰ ^, ¹⁹² com um total de 12.137.944 participantes (103.107 casos) contribuíram os dados para a análise, dos quais 11 foram estudos prospectivos. A força de associação entre fumo materno e malformações medida pelo OR (IC95%) está relacionada significativamente com a quantidade diária de cigarros consumidos (χ² = 12,1; p = 0,002). Foram realizadas análises de subgrupos post hocde acordo com delineamento da pesquisa, controle de feitos de confundidores e tamanho da amostra (casos). A relação dose-resposta estatisticamente significativa foi observada nos subgrupos de estudos com fatores de confusão controlados e naqueles com o número de casos entre 200 e 5.000 (Table 4). O delineamento da pesquisa não afetou substancialmente os resultados da relação dose-resposta.

Figura 4 Relação dose-resposta entre fumo materno e malformações congênitas em crianças. Nota: pesos são de análise de efeitos aleatórios. Teste para diferenças entre subgrupos (χ(2) = 12; df = 2; p = 0,002). ES: tamanho de efeito; IC95%: intervalo de 95% de confiança; OR: odds ratio.

Tabela 4 Análises de subgrupos post hoc sobre relação dose-resposta entre fumo materno na gestação e malformações congênitas em crianças.

		1-9 cigarros/dia	10-19 cigarros/dia	≥ 20 cigarros/dia	Diferença entre 3 grupos
		OR (IC95%)	OR (IC95%)	OR (IC95%)	de dose *

1.	Delineamento do estudo
	Estudos retrospectivos (n = 49)	1,25 (1,18-1,33)	1,31 (1,22-1,39)	1,47 (1,33-1,61)	χ² = 7,95; p = 0,002
	Estudos prospectivos (n = 11)	1,05 (0,98-1,14)	1,19 (0,96-1,48)	1,28 (1,10-1,50)	χ² = 5,63; p = 0,06
2.	Ajuste/emparelhamento pela idade
da mãe
	Não (n = 32)	1,15 (1,05-1,26)	1,22 (1,12-1,33)	1,34 (1,18-1,53)	χ² = 0,89; p = 0,64
	Sim (n = 28)	1,22 (1,15-1,30)	1,35 (1,24-1,48)	1,49 (1,31-1,68)	χ² = 9,37; p = 0,009
3.	Tamanho da amostra (casos)
	≤ 200 (n = 14)	1,60 (1,34-1,91)	1,66 (1,09-2,51)	1,76 (1,41-2,21)	χ² = 0,43; p = 0,81
	> 200-1.000 (n = 28)	1,21 (1,10-1,34)	1,39 (1,26-1,54)	1,45 (1,24-1,69)	χ² = 5,42; p = 0,07
	> 1.000-5.000 (n = 14)	1,10 (0,93-1,30)	1,19 (1,09-1,31)	1,42 (1,25-1,61)	χ² = 7,14; p = 0,03
	> 5.000 (n = 4)	1,22 (1,00-1,25)	1,28 (1,17-1,41)	1,20 (0,98-1,46)	χ² = 3,25, p = 0,20

IC95%: intervalo de 95% de confiança; OR: odds ratio.

^* O valor de p < 0,10 invés de 0,05 foi considerado estatisticamente significativo no teste de χ² devido ao baixo poder estatístico por ter somente 3 grupos de dose.

A meta-análise cumulativa mostrou uma associação estatisticamente significativa entre fumo materno na gestação e malformações congênitas em crianças quando 40 estudos publicados até 1990 com um número total de 26.827 casos foram incluídos na análise (OR: 1,09; IC95%: 1,001-1,19; p = 0,035). O OR (IC95%) e os valores de p foram de 1,16 (1,10-1,23) e de < 0,001, respectivamente, quando 87 estudos publicados até 2000 com um total de 95.556 casos foram incluídos na meta-análise. O resultado da meta-análise manteve-se quase inalterado com inclusão de 101 estudos (97.099 casos) publicados entre 2001 e 2010 (Figura 5).

Figura 5 Meta-análise cumulativa sobre associação entre fumo materno na gestação e malformações congênitas em crianças. Nota: pesos são de análise de efeitos aleatórios. ES: tamanho de efeito; IC95%: intervalo de 95% de confiança; OR: odds ratio.

No gráfico de funil (Figura 6) foi encontrada uma leve assimetria devido à ausência dos estudos no canto inferior esquerdo, sugerindo a não publicação dos estudos com pequenas amostras que demonstram efeito protetor do fumo materno contra malformações em crianças. O teste de Egger também mostrou evidência do efeito de "pequenos estudos" sugerindo a presença de viés de publicação (p < 0,001).

Figura 6 Gráfico de funil.

Discussão

A presente revisão sistemática com meta-análise demonstrou que filhos de mães fumantes durante a gestação apresentam maior risco de ter algum tipo de malformação congênita. Foram evidenciadas associações significativas entre fumo materno na gestação e malformações congênitas dos sistemas cardiovascular, digestivo, musculoesquelético e da face e do pescoço. Foram observadas também associações positivas entre fumo materno e malformações congênitas dos sistemas respiratório, nervoso e urogenital, porém essas associações não foram estatisticamente significativas.

Foi encontrada, nesta revisão sistemática, uma relação dose-resposta estatisticamente significativa entre fumo materno na gestação e risco de malformações congênitas em crianças, isto é, quanto maior o número de cigarros fumados por dia pelas mães, maior o risco de ter filhos com algum tipo de malformação congênita. Verificou- se ainda que, todas as três doses de consumo diário de cigarros estavam associadas significativamente com maior risco de malformações congênitas comparadas com não fumantes, sugerindo que o consumo regular de cigarros pela gestante, mesmo em pequena quantidade, pode causar impacto adverso no desenvolvimento do feto.

Os mecanismos de ação do tabaco no aumento do surgimento de anomalias em bebês não são precisamente compreendidos. Acredita-se que a ação vasoconstritora da nicotina possa causar a redução do fluxo sanguíneo uteroplacentário ¹⁹⁷. O monóxido de carbono liga-se à hemoglobina de modo que menos oxigênio estaria disponível para a placenta. Também a injúria endotelial causada pelo tabaco aumenta o rompimento de neovasos da placenta levando à redução do aporte sanguíneo fetal resultando em hipoxia, o que provavelmente resulta em morfogênese anormal fetal¹⁹⁸. Portanto, o somatório de exposição a toxinas, hipoxia e isquemia celular resulta em proliferação celular anormal.

Aproximadamente um terço dos adultos brasileiros era fumante no final da década 1990; houve, contudo, uma redução de aproximadamente 50% (de 34% para 18,2%) na prevalência de fumo nessa população no período entre 1989 e 2008¹⁹⁹. Vários fatores têm sido atribuídos para tal redução, incluindo políticas antitabaco e disponibilidade de tratamento para cessação de fumar. Há uma preocupação especial com relação ao fumo na gestação por conta de sua associação com diversos desfechos materno-fetais com baixo peso ao nascer, partos prematuros, mortes perinatais e malformações congênitas²⁰⁰ ^, ²⁰¹. Em países como os Estados Unidos e o Canadá, onde políticas governamentais antitabágicas são agressivas e são empregados investimentos maciços para se controlar o fumo durante a gravidez, a prevalência do fumo materno durante a gestação está atualmente em torno de 10 a 12% ²⁰² ^, ²⁰³. Um estudo recente realizado em nove países na América Latina (Argentina, Brasil, Equador, Guatemala e Uruguai), Ásia (Índia e Paquistão) e África (República Democrática de Congo e Zâmbia) demonstra a maior prevalência do fumo materno durante a gestação no Uruguai (18,3%), seguido pela Argentina (10,3%) e Brasil (6,1%) ²⁰⁴ . Entretanto, alguns estudos locais no Brasil têm mostrado uma prevalência de fumo ativo em torno de 20% entre as gestantes ²⁰¹ ^, ²⁰⁵ , muito maior do que a relatada nesse estudo multicêntrico internacional. Esses dados corroboram para ainda mais ações contra o uso do tabaco durante a gestação na América Latina, inclusive o Brasil.

Vários recursos estão disponíveis para facilitar o abandono do tabagismo pela paciente como adesivos antitabaco e ansiolíticos como a bupropiona¹⁹⁷. Eles podem ser usados antes de a paciente engravidar. Por esse motivo, destaca-se a importância do aconselhamento pré-concepcional.

Uma revisão sistemática prévia também mostrou associação entre fumo materno na gestação e malformações congênitas em crianças⁵. Comparado com aquela revisão, a presente revisão incluiu 20 estudos adicionais⁶ ^, ⁷ ^, ⁸ ^, ⁹ ^, ¹⁰ ^, ¹¹ ^, ¹² ^, ¹³ ^, ¹⁴ ^, ²⁴ ^, ⁴³ ^, ⁷⁹ ^, ⁸³ ^, ⁹⁵ ^, ⁹⁹ ^, ¹⁰² ^, ¹⁰³ ^, ¹²² ^, ¹²⁵ ^, ¹⁸⁸ com um acréscimo aproximadamente de 10 mil casos de malformações e 800 mil de controles. Outra diferença entre duas revisões foi que 19 estudos sobre defeitos da parede abdominal foram incluídos na meta-análise do sistema gastrointestinal na revisão prévia, enquanto esses defeitos foram classificados como malformações do sistema musculoesquelético pela presente revisão. Apesar dessas diferenças metodológicas, as duas revisões apresentaram resultados semelhantes quanto à associação entre fumo materno na gestação e malformações dos sistemas cardiovascular, respiratório, digestivo, nervoso, urogenital e musculoesquelético. A revisão prévia realizou uma meta-análise com 38 estudos nos quais todas as malformações foram combinadas e não mostrou associação significativa entre fumo materno e malformações congênitas (OR: 1,01; IC95%: 0,96-1,07). A meta-análise da presente revisão incluiu todos os 188 estudos, tanto com malformações combinadas juntos quanto com um determinado tipo de malformação, demonstrando uma associação estatisticamente significativa entre fumo materno na gestação e risco de ter algum tipo de malformação congênita em crianças (OR: 1,18; IC95%: 1,14-1,22).

A meta-análise cumulativa da presente revisão mostra que já havia evidência da associação entre fumo materno na gestação e malformações congênitas em crianças, analisando os resultados de 40 estudos publicados até 1990 com um total de 26.827 casos de malformações (OR = 1,09; p = 0,035). A evidência da associação se tornou mais robusta com resultados de 87 estudos publicados até 2000 com um total de 95.556 casos (OR = 1,16; p < 0,0001). Entre 2000 e 2010, mais de 100 estudos foram realizados envolvendo aproximadamente 100 mil casos de malformações; no entanto a inclusão desses estudos não alterou substancialmente os resultados da meta-análise. Esses dados indicam que as evidências sobre associação entre fumo materno na gestação e malformações congênitas em crianças são convincentes e não haja necessidade de mais estudos epidemiológicos para investigar a associação.

Alguns aspectos metodológicos devem ser considerados na interpretação dos resultados desta revisão sistemática. A heterogeneidade entre os resultados dos estudos incluídos nesta revisão é esperada, tendo em vista as diferenças em relação ao delineamento da pesquisa, ao tipo de malformação e método utilizado para o diagnóstico, à definição do fumo materno e ao controle de efeito dos fatores de confusão. Alguns desses fatores foram investigados mediante análises de subgrupos, cujos resultados sugerem que o tipo de malformação, o delineamento da pesquisa e o tamanho da amostra atuam como possíveis causas da heterogeneidade. A qualidade dos estudos incluídos não foi avaliada individualmente por causa das limitações dos instrumentos atualmente disponíveis ²⁰⁶, porém as potenciais influências dos aspectos metodológicos dos estudos (delineamento da pesquisa, tamanho da amostra, controle de efeito dos fatores de confusão e definição da exposição) nos resultados da meta-análise foram investigadas pela análise de subgrupos. A influência do fumo passivo na associação entre fumo materno na gestação e malformações congênitas em crianças não foi investigada devido à falta de informações na maioria dos estudos originais. Estudos futuros devem abordar essa questão. O gráfico de funil e o teste de Egger sugerem a presença do viés de publicação em razão da não publicação dos estudos pequenos que demonstram efeito protetor do fumo materno contra malformações em crianças. Acreditamos que o número desse tipo de estudos é limitado e a ausência de dados desses estudos não afeta significativamente os resultados da meta-análise.

Com esta revisão sistemática com meta-análise, evidencia-se que fumo materno na gestação está associado com maior risco de malformações congênitas em crianças e essa associação é dose-dependente.

REFERÊNCIAS

1. Horovitz DDG, Llerena Jr. JC, Mattos RA. Atenção aos defeitos congênitos no Brasil: panorama atual. Cad Saúde Pública 2005; 21:1055-64.

2. Powell-Griner E, Woolbright A. Trends in infant deaths from congenital anomalies: results from England and Wales, Scotland, Sweden and the United States. Int J Epidemiol 1990; 19:391-8.

3. Neto PS, Zhang L, Nicoletti D, Munchen FB. Mortalidade infantil por malformações congênitas no Brasil. Rev AMRIGS 2012; 56:129-32.

4. Stillerman KP, Mattison DR, Giudice LC, Woodruff TJ. Environmental exposures and adverse pregnancy outcomes: a review of the science. Reprod Sci 2008; 15:631-50.

5. Hackshaw A, Rodeck C, Boniface S. Maternal smoking in pregnancy and birth defects: a systematic review based on 173687 malformed cases and 11.7 million controls. Hum Reprod Updat 2011; 17:589-604.

6. Bird TM, Robbins JM, Druschel C, Cleves MA, Yang S, Hobbs CA. Demographic and environmental risk factors for gastroschisis and omphalocele in the National Birth Defects Prevention Study. J Pediatr Surg 2009; 44:1546-51.

7. Bracken MB, Holford TR, White C, Kelsey JL. Role of oral contraception in congenital malformations of offspring. Int J Epidemiol 1978; 7:309-17.

8. Cedergren MI, Selbing AJ, Källén BAJ. Risk factors for cardiovascular malformation - a study based on prospectively collected data. Scan J Work Environ Health 2002; 28:12-7.

9. Christensen K, Olsen J, Norgaard-Pedersen B, Basso O, Stovring H, Milhollin-Johnson L, et al. Oral clefts, transforming growth factor alpha gene variants, and maternal smoking: a population-based case-control study in Denmark, 1991-1994. Am J Epidemiol 1999; 149:248-55.

10. DeRoo LA, Gaudino JA, Edmonds LD. Orofacial cleft malformations: associations with maternal and infant characteristics in Washington state. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2003; 67: 637-42.

11. Dickinson KC, Meyer RE, Kotch J. Maternal smoking and the risk for clubfoot in infants. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2008; 82:86-91.

12. Feldkamp ML, Alder SC, Carey JC. A case control population-based study investigating smoking as a risk factor for gastroschisis in Utah, 1997-2005. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2008; 82: 768-75.

13. Ramirez D, Lammer EJ, Iovannisci DM, Laurent C, Finnell RH, Shaw GM. Maternal smoking during early pregnancy, GSTP1 and EPHX1 variants, and risk of isolated orofacial clefts. Cleft Palate Craniofac J 2007; 44:366-73.

14. Williams LJ, Correa A, Rasmussen S. Maternal lifestyle factors and risk for ventricular septal defects. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2004; 70:59-64.

15. Centro Colaborador da OMS para a Classificação de Doenças em Português. Classificação estatística internacional de doenças e problemas relacionados à saúde. 10a revisão. (accessed on 20/Apr/2010).

16. Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, Olkin I, Williamson GD, Rennie D, et al. Meta-analysis of observational studies in epidemiology: a proposal for reporting. JAMA 2000; 283:2008-12.

17. Higgins JPT, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in meta-analysis. BMJ 2003; 327:557-60.

18. Adams MM, Mulinare J, Dooley K. Risk factors for conotruncal cardiac defects in Atlanta. J Am Coll Cardiol 1989; 14:432-42.

19. Akre O, Lipworth L, Cnattingius S, Sparen P, Ekbom A. Risk factor patterns for cryptorchidism and hypospadias. Epidemiology 1999; 10:364-9.

20. Alderman BW, Takahashi ER, LeMier MK. Risk indicators for talipes equinovarus in Washington State, 1987-1989. Epidemiology 1991; 2:289-92.

21. Alderman BW, Bradley CM, Greene C, Fernbach SK, Baron AE. Increased risk of craniosynostosis with maternal cigarette smoking during pregnancy. Teratology 1994; 50:13-8.

22. Ananijevic-Pandey J, Jarebinski M, Kastratovic B, Vlajinac H, Radojkovic Z, Brankovic D. Case-control study of congenital malformations. Eur J Epidemiol 1992; 8:871-4.

23. Aro T. Maternal diseases, alcohol consumption and smoking during pregnancy associated with reduction limb defects. Early Hum Dev 1983; 9: 49-57.

24. Bailey RR. The effect of maternal smoking on the infant birth weight. N Z Med J 1970; 71:293-4.

25. Batra M, Heike CL, Phillips RC, Weiss NS. Geographic and occupational risk factors for ventricular septal defects: Washington State, 1987-2003. Arch Pediatr Adolesc Med 2007; 161:89-95.

26. Beard CM, Melton LJ, O'Fallon WM, Noller KL, Benson RC. Cryptorchism and maternal estrogen exposure. Am J Epidemiol 1984; 120:707-16.

27. Beaty TH, Maestri NE, Hetmanski JB, Wyszynski DF, Vanderkolk CA, Simpson JC, et al. Testing for interaction between maternal smoking and TGFA genotype among oral cleft cases born in Maryland 1992-1996. Cleft Palate Craniofac J 1997; 34: 447-54.

28. Beaty TH, Wang H, Hetmanski JB, Fan YT, Zeiger JS, Liang KY, et al. A case-control study of nonsyndromic oral clefts in Maryland. Ann Epidemiol 2001; 11:434-42.

29. Bell R, Lumley J. Alcohol consumption, cigarette smoking and fetal outcome in Victoria, 1985. Community Health Stud 1989; 13:484-91.

30. Berkowitz GS, Lapinski RH. Risk factors for cryptorchidism: a nested case-control study. Paediatr Perinat Epidemiol 1996; 10:39-51.

31. Biggs ML, Baer A, Critchlow CW. Maternal, delivery, and perinatal characteristics associated with cryptorchidism: a population-based case-control study among births in Washington State. Epidemiology 2002; 13:197-204.

32. Bille C, Olsen J, Vach W, Knudsen VK, Olsen SF, Rasmussen K, et al. Oral clefts and life style factors: a case-cohort study based on prospective Danish data. Eur J Epidemiol 2007; 22:173-81.

33. Bitsko RH, Reefhuis J, Romitti PA, Moore CA, Honein MA. Periconceptional consumption of vitamins containing folic acid and risk for multiple congenital anomalies. Am J Med Genet A 2007; 143A:2397-405.

34. Blatter BM, Roeleveld N, Zielhuis GA, Gabreels FJ, Verbeek AL. Maternal occupational exposure during pregnancy and the risk of spina bifida. Occup Environ Med 1996; 53:80-6.

35. Botto LD, Lynberg MC, Erickson JD. Congenital heart defects, maternal febrile illness, and multivitamin use: a population-based study. Epidemiology 2001; 12:485-90.

36. Brouwers MM, Feitz WF, Roelofs LA, Kiemeney LA, de Gier RP, Roeleveld N. Risk factors for hypospadias. Eur J Pediatr 2007; 166:671-8.

37. Brouwers MM, van der Zanden LF, de Gier RP, Barten EJ, Zielhuis GA, Feitz WF, et al. Hypospadias: risk factor patterns and different phenotypes. BJU Int. 2010; 105:254-62.

38. Browne ML, Bell EM, Druschel CM, Gensburg LJ, Mitchell AA, Lin AE, et al. Maternal caffeine consuption and risk of cardiovascular malformations. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2007; 79: 533-43.

39. Carbone P, Giordano F, Nori F, Mantovani A, Taruscio D, Lauria L, et al. The possible role of endocrine disrupting chemicals in the aetiology of cryptorchidism and hypospadias: a population-based case-control study in rural Sicily. Int J Androl 2007; 30:3-13.

40. Cardy AH, Barker S, Chesney D, Sharp L, Maffulli N, Miedzybrodzka Z. Pedigree analysis and epidemiological features of idiopathic congenital talipes equinovarus in the United Kingdom: a case-control study. BMC Musculoskelet Disord 2007; 8:62.

41. Carmichael SL, Shaw GM. Maternal life event stress and congenital anomalies. Epidemiology 2000; 11:30-5.

42. Carmichael SL, Nelson V, Shaw GM, Wasserman CR, Croen LA. Socio-economic status and risk of conotruncal heart defects and orofacial clefts. Paediatr Perinat Epidemiol 2003; 17:264-71.

43. Carmichael SL, Shaw GM, Laurent C, Lammer EJ, Olney RS. Hypospadias and maternal exposures to cigarette smoke. Pediatr Perinat Epidemiol 2005; 19:406-12.

44. Carmichael SL, Ma C, Rasmussen SA, Honein MA, Lammer EJ, Shaw GM. Craniosynostosis and maternal smoking. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2008; 82:78-85.

45. Caton AR, Bell EM, Druschel CM, Werler MM, Mitchell AA, Browne ML, et al. Maternal hypertension, antihypertensive medication use, and the risk of severe hypospadias. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2008; 82:34-40.

46. Chambers CD, Chen BH, Kalla K, Jernigan L, Jones KL. Novel risk factor in gastroschisis: change of paternity. Am J Med Genet A 2007; 143A:653-9.

47. Chevrier C, Bahuau M, Perret C, Iovannisci DM, Nelva A, Herman C, et al. Genetic susceptibilities in the association between maternal exposure to tobacco smoke and the risk of nonsyndromic oral cleft. Am J Med Genet A 2008; 146A:2396-406.

48. Chew E, Remaley NA, Tamboli A, Zhao J, Podgor MJ, Klebanoff M. Risk factors for esotropia and exotropia. Arch Ophthalmol 1994; 112:1349-55.

49. Christianson RE. The relationship between maternal smoking and the incidence of congenital anomalies. Am J Epidemiol 1980; 112:684-95.

50. Chung CS, Myrianthopoulos NC. Factors affecting risks of congenital malformations. I. Analysis of epidemiologic factors in congenital malformations. Report from the Collaborative Perinatal Project. Birth Defects Orig Artic Ser 1975; 11:1-22.

51. Chung KC, Kowalski CP, Kim HM, Buchman SR. Maternal cigarette smoking during pregnancy and the risk of having a child with cleft lip/palate. Plast Reconstr Surg 2000; 105:485-91.

52. Cordier S, Ha MC, Ayme S, Goujard J. Maternal occupational exposure and congenital malformations. Scand J Work Environ Health 1992; 18:11-7.

53. Correy JF, Newman NM, Collins JA, Burrows EA, Burrows RF, Curran JT. Use of prescription drugs in the first trimester and congenital malformations. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1991; 31:340-4.

54. Croen LA, Shaw GM, Lammer EJ. Risk factors for cytogenetically normal holoprosencephaly in California: a population-based case-control study. Am J Med Genet 2000; 90:320-5.

55. Czeizel A, Vitez M. Etiological study of omphalocele. Hum Genet 1981; 58:390-5.

56. Czeizel A, Nagy E. A recent aetiological study on facial clefting in Hungary. Acta Paediatr Hung 1986; 27:145-66.

57. Czeizel AE, Kodaj I, Lenz W. Smoking during pregnancy and congenital limb deficiency. BMJ 1994; 308:1473-6.

58. Czeizel AE, Petik D, Puho E. Smoking and alcohol drinking during pregnancy. The reliability of retrospective maternal self-reported information. Cent Eur J Public Health 2004; 12:179-83.

59. Costa CMS, Gama SGN, Leal MC. Congenital malformations in Rio de Janeiro, Brazil: prevalence and associated factors. Cad Saúde Pública 2006; 22:2423-31.

60. Damgaard IN, Jensen TK; Nordic Cryptorchidism Study Group; Petersen JH, Skakkebaek NE, Toppari J, et al. Risk factors for congenital cryptorchidism in a prospective birth cohort study. PLoS One 2008; 3:e3051.

61. Davies TW, Williams DR, Whitaker RH. Risk factors for undescended testis. Int J Epidemiol 1986; 15:197-201.

62. Draper ES, Rankin J, Tonks A, Boyd P, Wellesley D, Tucker D, et al. Recreational drug use: a major risk factor for gastroschisis? Am J Epidemiol 2008; 167:485-91.

63. Erickson JD. Risk factors for birth defects: data from the Atlanta Birth Defects Case-Control Study. Teratology 1991; 43:41-51.

64. Ericson A, Kallen B, Westerholm P. Cigarette smoking as an etiologic factor in cleft lip and palate. Am J Obstet Gynecol 1979; 135:348-51.

65. Evans DR, Newcombe RG, Campbell H. Maternal smoking habits and congenital malformations: a population study. Br Med J 1979; 2:171-3.

66. Fedrick J, Alberman ED, Goldstein H. Possible teratogenic effect of cigarette smoking. Nature 1971; 231:529-30.

67. Felix JF, van Dooren MF, Klaassens M, Hop WC, Torfs CP, Tibboel D. Environmental factors in the etiology of esophageal atresia and congenital diaphragmatic hernia: results of a case-control study. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2008; 82: 98-105.

68. Ferencz C, Loffredo CA, Correa-Villasenor A. Genetic and environmental risk factors of major cardiovascular malformations: The Baltimore-Washington Infant Study 1981-1989. Armonk: Futura Publishing Co.; 1997.

69. Garcia AM, Fletcher T, Benavides FG, Orts E. Parental agricultural work and selected congenital malformations. Am J Epidemiol 1999; 149:64-74.

70. Goldbaum G, Daling J, Milham S. Risk factors for gastroschisis. Teratology 1990; 42:397-403.

71. Golding J, Butler NR. Maternal smoking and anencephaly. Br Med J (Clin Res Ed) 1983; 287:533-4.

72. Grewal J, Carmichael SL, Ma C, Lammer EJ, Shaw GM. Maternal periconceptional smoking and alcohol consumption and risk for select congenital anomalies. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2008; 82:519-26.

73. Haddow JE, Palomaki GE, Holman MS. Young maternal age and smoking during pregnancy as risk factors for gastroschisis. Teratology 1993; 47:225-8.

74. Hakim RB, Tielsch JM. Maternal cigarette smoking during pregnancy. A risk factor for childhood strabismus. Arch Ophthalmol 1992; 110:1459-62.

75. Hearey CD, Harris JA, Usatin MS, Epstein DM, Ury HK, Neutra RR. Investigation of a cluster of anencephaly and spina bifida. Am J Epidemiol 1984; 120:559-64.

76. Heinonen OP. Birth defects and drugs in pregnancy. Littleton: Publishing Sciences Group, Inc.; 1977.

77. Hemminki K, Mutanen P, Saloniemi I, Luoma K. Congenital malformations and maternal occupation in Finland: multivariate analysis. J Epidemiol Community Health 1981; 35:5-10.

78. Himmelberger DU, Brown Jr. BW, Cohen EN. Cigarette smoking during pregnancy and the occurrence of spontaneous abortion and congenital abnormality. Am J Epidemiol 1978; 108:470-9.

79. Hobbs CA, James SJ, Jernigan S, Melnyk S, Lu Y, Malik S, et al. Congenital heart defects, maternal homocysteine smoking, and the 677 C>T polymorphism in the methylenetetrahydroflate reductase gene: evaluating gene-environment interactions. Am J Obstet Gynecol 2006; 194:218-24.

80. Honein MA, Paulozzi LJ, Moore CA. Family history, maternal smoking, and clubfoot: an indication of a gene-environment interaction. Am J Epidemiol 2000; 152:658-65.

81. Honein MA, Rasmussen SA. Further evidence for an association between maternal smoking and craniosynostosis. Teratology 2000; 62:145-6.

82. Honein MA, Paulozzi LJ, Watkins ML. Maternal smoking and birth defects: validity of birth certificate data for effect estimation. Public Health Rep 2001; 116:327-35.

83. Honein MA, Rasmussen SA, Reefhuis J, Romitti PA, Lammer EJ, Sun L, et al. Maternal smoking and environmental tobacco smoke exposure and the risk of orofacial clefts. Epidemiology 2007; 18:226-33.

84. Hougland KT, Hanna AM, Meyers R, Null D. Increasing prevalence of gastroschisis in Utah. J Pediatr Surg 2005; 40:535-40.

85. Jensen MS, Toft G, Thulstrup AM, Bonde JP, Olsen J. Cryptorchidism according to maternal gestational smoking. Epidemiology 2007; 18:220-5.

86. Johansen AM, Wilcox AJ, Lie RT, Andersen LF, Drevon CA. Maternal consumption of coffee and caffeine-containing beverages and oral clefts: a population-based case-control study in Norway. Am J Epidemiol 2009; 169:1216-22.

87. Jones ME, Swerdlow AJ, Griffith M, Goldacre MJ. Prenatal risk factors for cryptorchidism: a record linkage study. Paediatr Perinat Epidemiol 1998; 12:383-96.

88. Kallen K. Maternal smoking and craniosynostosis. Teratology 1999; 60:146-50.

89. Kallen K. Multiple malformations and maternal smoking. Paediatr Perinat Epidemiol 2000; 14: 227-33.

90. Kelsey JL, Dwyer T, Holford TR, Bracken MB. Maternal smoking and congenital malformations: an epidemiological study. J Epidemiol Community Health 1978; 32:102-7.

91. Khoury MJ, Gomez-Farias M, Mulinare J. Does maternal cigarette smoking during pregnancy cause cleft lip and palate in offspring? Am J Dis Child 1989; 143:333-7.

92. Krapels IP, Zielhuis GA, Vroom F, de Jong-van den Berg LT, Kuijpers-Jagtman AM, van der Molen AB, et al. Periconceptional health and lifestyle factors of both parents affect the risk of live-born children with orofacial clefts. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2006; 76:613-20.

93. Krauss MJ, Morrissey AE, Winn HN, Amon E, Leet TL. Microcephaly: an epidemiologic analysis. Am J Obstet Gynecol 2003; 188:1484-9.

94. Kricker A, Elliott JW, Forrest JM, McCredie J. Congenital limb reduction deformities and use of oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1986; 155:1072-8.

95. Kuciene R, Dulskiene V. Maternal socioeconomic and lifestyle factors during pregnancy and the risk of congenital heart defects. Medicina (Kaunas) 2009; 45:904-9.

96. Kullander S, Kallen B. A prospective study of smoking and pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 1971; 50:83-94.

97. Kurahashi N, Kasai S, Shibata T, Kakizaki H, Nonomura K, Sata F, et al. Parental and neonatal risk factors for cryptorchidism. Med Sci Monit 2005; 11:CR274-83.

98. Kurahashi N, Sata F, Kasai S, Shibata T, Moriya K, Yamada H, et al. Maternal genetic polymorphisms in CYP1A1, GSTM1 and GSTT1 and the risk of hypospadias. Mol Hum Reprod 2005; 11:93-8.

99. Lam PK, Torfs CP. Interaction between maternal smoking and malnutrition in infant risk of gastroschisis. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2006; 76:182-6.

100. Leite IC, Koifman S. Oral clefts, consanguinity, parental tobacco and alcohol use: a case-control study in Rio de Janeiro, Brazil. Pesqui Odontol Bras 2009; 23:31-7.

101. Li DK, Mueller BA, Hickok DE, Daling JR, Fantel AG, Checkoway H, et al. Maternal smoking during pregnancy and the risk of congenital urinary tract anomalies. Am J Public Health 1996; 86: 249-53.

102. Li Z, Ren A, Zhang L, Guo Z, Li Z. A population-based case-control study of risk factors for neural tube defects in four high-prevalence areas of Shanxi province, China. Paediatr Perinat Epidemiol 2006; 20:43-53.

103. Lie RT, Wilcox AJ, Taylor J, Gjessing HK, Saugstad OD, Aabyholm F, et al. Maternal smoking and oral clefts. Epidemiology 2008; 19:606-15.

104. Lieff S, Olshan AF, Werler M, Strauss RP, Smith J, Mitchell A. Maternal cigarette smoking during pregnancy and risk of oral clefts in newborns. Am J Epidemiol 1999; 150:683-94.

105. Linn S, Schoenbaum SC, Monson RR, Rosner B, Stubblefield PG, Ryan KJ. Lack of association between contraceptive usage and congenital malformations in offspring. Am J Obstet Gynecol 1983; 147:923-8.

106. Little J, Cardy A, Arslan MT, Gilmour M, Mossey PA. Smoking and orofacial clefts: a United Kingdom-based case-control study. Cleft Palate Craniofac J 2004; 41:381-6.

107. Liu S, Liu J, Tang J, Ji J, Chen J, Liu C. Environmental risk factors for congenital heart disease in the Shandong Peninsula, China: a hospital-based case-control study. J Epidemiol 2009; 19:122-30.

108. Lorente C, Cordier S, Goujard J, Aymé S, Bianchi F, Calzolari E, et al. Tobacco and alcohol use during pregnancy and risk of oral clefts. Am J Public Health 2000; 90:415-9.

109. Lowe CR. Effect of mothers' smoking habits on birth weight of their children. Br Med J 1959; 2:673-6.

110. Lubs ML. Racial differences in maternal smoking effects on the newborn infant. Am J Obstet Gynecol 1973; 115:66-76.

111. Lumley J, Correy JF, Newman NM, Curran JT. Cigarette smoking, alcohol consumption and fetal outcome in Tasmania 1981-82. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1985; 25:33-40.

112. MacBird T, Robbins JM, Druschel C, Cleves MA, Yang S, Hobbs CA. Demographic and environmental risk factors for gastroschisis and omphalocele in the National Birth Defects Prevention Study. J Pediatr Surg 2009; 44:1546-51.

113. Malik S, Cleves MA, Honein MA, Romitti PA, Botto LD, Yang S, et al. Maternal smoking and congenital heart defects. Pediatrics 2008; 121:e810-6.

114. Malloy MH, Kleinman JC, Bakewell JM, Schramm WF, Land GH. Maternal smoking during pregnancy: no association with congenital malformations in Missouri 1980-83. Am J Public Health 1989; 79:1243-6.

115. Man LX, Chang B. Maternal cigarette smoking during pregnancy increases the risk of having a child with a congenital digital anomaly. Plast Reconst Surg 2006; 117:301-8.

116. Mandiracioglu A, Ulman I, Luleci E, Ulman C. The incidence and risk factors of neural tube defects in Izmir, Turkey: a nested case-control study. Turk J Pediatr 2004; 46:214-20.

117. Martinez-Frias ML, Rodriguez-Pinilla E, Prieto L. Prenatal exposure to salicylates and gastroschisis: a case-control study. Teratology 1997; 56: 241-3.

118. McBride ML, van den Steen N, Lamb CW, Gallagher RP. Maternal and gestational factors in cryptorchidism. Int J Epidemiol 1991; 20:964-70.

119. McDonald AD, Armstrong BG, Sloan M. Cigarette, alcohol, and coffee consumption and congenital defects. Am J Public Health 1992; 82:91-3.

120. McGlynn KA, Graubard BI, Klebanoff MA, Longnecker MP. Risk factors for cryptorchism among populations at differing risks of testicular cancer. Int J Epidemiol 2006; 35:787-95.

121. Miller EA, Manning SE, Rasmussen SA, Reefhuis J, Honein MA; National Birth Defects Prevention Study. Maternal exposure to tobacco smoke, alcohol and caffeine, and risk of anorectal atresia: National Birth Defects Prevention Study 1997-2003. Paediatr Perinat Epidemiol 2009; 23:9-17.

122. Miller EA, Rasmussen SA, Siega-Riz AM, Frías JL, Honein MA. Risk factors for non-syndromic holoprosencephaly in the national birth defects prevention study. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2010; 154C:62-72.

123. Mitchell LE, Murray JC, O'Brien S, Christensen K. Evaluation of two putative susceptibility loci for oral clefts in the Danish population. Am J Epidemiol 2001; 153:1007-15.

124. Morales-Suárez-Varela MM, Bille C, Christensen K, Olsen J. Smoking habits, nicotine use, and congenital malformations. Obstet Gynecol 2006; 107:51-7.

125. Morgana LM, Cohn BA, Cohen RD, Christianson RE. Maternal smoking, alcohol consumption, and caffeine consumption during pregnancy in relation to a son's risk of persistent cryptorchidism: a prospective study in the Child Health and Development Studies Cohort, 1959-1967. Am J Epidemiol 2008; 167:257-61.

126. Mori M, Davies TW, Tsukamoto T, Kumamoto Y, Fukuda K. Maternal and other factors of cryptorchidism: a case-control study in Japan. Kurume Med J 1992; 39:53-60.

127. Mossey PA, Davies JA, Little J. Prevention of orofacial clefts: does pregnancy planning have a role? Cleft Palate Craniofac J 2007; 44:244-50.

128. Munoz JB, Lacasana M, Aburto VHB, Sanchez LET, Garcia AMG, Carrillo LL. Socioeconomic factors and the risk of anencephaly in a Mexican population: a case-control study. Public Health Rep 2005; 120:39-45.

129. Mygind H, Thulstrup AM, Pedersen L, Larsen H. Risk of intrauterine growth retardation, malformations and other birth outcomes in children after topical use of corticosteroid in pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2002; 81:234-9.

130. Niebyl JR, Blake DA, Rocco LE, Baumgardner R, Mellits ED. Lack of maternal metabolic, endocrine, and environmental influences in the etiology of cleft lip with or without cleft palate. Cleft Palate J 1985; 22:20-8.

131. Nørgaard M, Wogelius P, Pedersen L, Rothman KJ, Sørensen HT. Maternal use of oral contraceptives during early pregnancy and risk of hypospadias in male offspring. Urology 2009; 74:583-7.

132. Oddsberg J, Jia C, Nilsson E, Ye W, Lagergren J. Maternal tobacco smoking, obesity, and low socioeconomic status during early pregnancy in the etiology of esophageal atresia. J Pediatr Surg 2008; 43:1791-5.

133. Ormond G, Nieuwenhuijsen MJ, Nelson P, Toledano MB, Iszatt N, Geneletti S, et al. Endocrine disruptors in the workplace, hair spray, folate supplementation, and risk of hypospadias: case-control study. Environ Health Perspect 2009; 117:303-7.

134. Parikh CR, McCall D, Engelman C, Schrier RW. Congenital renal agenesis: case-control analysis of birth characteristics. Am J Kidney Dis 2002 39:689-94.

135. Parker SE, Mai CT, Strickland MJ, Olney RS, Rickard R, Marengo L, et al. Multistate study of the epidemiology of clubfoot. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2009; 85:897-904.

136. Pierik FH, Burdorf A, Deddens JA, Juttmann RE, Weber RF. Maternal and paternal risk factors for cryptorchidism and hypospadias: a case-control study in newborn boys. Environ Health Perspect 2004; 112:1570-6.

137. Porter MP, Faizan MK, Grady RW, Mueller BA. Hypospadias in Washington State: maternal risk factors and prevalence trends. Pediatrics 2005; 115:e495-9.

138. Preiksa RT, Zilaitiene B, Matulevicius V, Skakkebaek NE, Petersen JH, Jorgensen N, et al. Higher than expected prevalence of congenital cryptorchidism in Lithuania: a study of 1204 boys at birth and 1 year follow-up. Hum Reprod 2005; 20:1928-32.

139. Queisser-Luft A, Stolz G, Wiesel A, Schlaefer K, Spranger J. Malformations in newborn: results based on 30,940 infants and fetuses from the Mainz congenital birth defect monitoring system (1990-1998). Arch Gynecol Obstet 2002; 266: 163-7.

140. Rantakallio P. Relationship of maternal smoking to morbidity and mortality of the child up to the age of five. Acta Paediatr Scand 1978; 67:621-31.

141. Reefhuis J, de Walle HE, Cornel MC. Maternal smoking and deformities of the foot: results of the EUROCAT Study. European Registries of Congenital Anomalies. Am J Public Health 1998; 88:1554-5.

142. Robitaille J, Carmichael SL, Shaw GM, Olney RS; National Birth Defects Prevention Study. Maternal nutrient intake and risks for transverse and longitudinal limb deficiencies: data from the National Birth Defects Prevention Study, 1997-2003. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2009; 85: 773-9.

143. Rodríguez-Pinilla E, Mejías C, Prieto-Merino D, Fernández P, Martínez-Frias ML; ECEMC Working Group. Risk of hypospadias in newborn infants exposed to valproic acid during the first trimester of pregnancy: a case-control study in Spain. Drug Saf 2008; 31:537-43.

144. Romitti PA, Sun L, Honein MA, Reefhuis J, Correa A, Rasmussen SA. Maternal periconceptional alcohol consumption and risk of orofacial clefts. Am J Epidemiol 2007; 166:775-85.

145. Salemi JL, Pierre M, Tanner JP, Kornosky JL, Hauser KW, Kirby RS, et al. Maternal nativity as a risk factor for gastroschisis: a population-based study. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2009; 85:890-6.

146. Saxen I. Cleft lip and palate in Finland: parental histories, course of pregnancy and selected environmental factors. Int J Epidemiol 1974; 3: 263-70.

147. Schmidt RJ, Romitti PA, Burns TL, Browne ML, Druschel CM, Olney RS. Maternal caffeine consumption and risk of neural tube defects. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2009; 85:879-89.

148. Seidman DS, Ever-Hadani P, Gale R. Effect of maternal smoking and age on congenital anomalies. Obstet Gynecol 1990; 76:1046-50.

149. Shaw GM, Malcoe LH, Swan SH, Cummins SK, Schulman J. Congenital cardiac anomalies relative to selected maternal exposures and conditions during early pregnancy. Eur J Epidemiol 1992; 8:757-60.

150. Shaw GM, Wasserman CR, Lammer EJ, O'Malley CD, Murray JC, Basart AM, et al. Orofacial clefts, parental cigarette smoking, and transforming growth factor-alpha gene variants. Am J Hum Genet 1996; 58:551-61.

151. Shaw GM, Velie EM, Morland KB. Parental recreational drug use and risk for neural tube defects. Am J Epidemiol 1996; 144:1155-60.

152. Shaw GM, Wasserman CR, O'Malley CD, Nelson V, Jackson RJ. Maternal pesticide exposure from multiple sources and selected congenital anomalies. Epidemiology 1999; 10:60-6.

153. Shaw GM, Croen LA, Todoroff K, Tolarova MM. Periconceptional intake of vitamin supplements and risk of multiple congenital anomalies. Am J Med Genet 2000; 93:188-93.

154. Shi M, Christensen K, Weinberg CR, Romitti P, Bathum L, Lozada A, et al. Orofacial cleft risk is increased with maternal smoking and specific detoxification-gene variants. Am J Hum Genet 2007; 80:76-90.

155. Shiono PH, Klebanoff MA, Berendes HW. Congenital malformations and maternal smoking during pregnancy. Teratology 1986; 34:65-71.

156. Skelly AC, Holt VL, Mosca VS, Alderman BW. Talipes equinovarus and maternal smoking: a population-based case-control study in Washington state. Teratology 2002; 66:91-100.

157. Slickers JE, Olshan AF, Siega-Riz AM, Honein MA, Aylsworth AS. Maternal body mass index and lifestyle exposures and the risk of bilateral renal agenesis or hypoplasia: the National Birth Defects Prevention Study. Am J Epidemiol 2008; 168:1259-67.

158. Smedts HP, de Vries JH, Rakhshandehroo M, Wildhagen MF, Verkleij-Hagoort AC, Steegers EA, et al. High maternal vitamin E intake by diet or supplements is associated with congenital heart defects in the offspring. BJOG 2009; 116:416-23.

159. Sorensen HT, Norgard B, Pedersen L, Larsen H, Johnsen SP. Maternal smoking and risk of hypertrophic infantile pyloric stenosis: 10 year population based cohort study. BMJ 2002; 325:1011-2.

160. Steinberger EK, Ferencz C, Loffredo CA. Infants with single ventricle: a population-based epidemiological study. Teratology 2002; 65:106-15.

161. Stoll C, Alembik Y, Roth MP, Dott B. Risk factors in congenital anal atresias. Ann Genet 1997; 40: 197-204.

162. Stoll C, Alembik Y, Dott B, Roth MP. Risk factors in congenital abdominal wall defects (omphalocele and gastroschisi): a study in a series of 265,858 consecutive births. Ann Genet 2001; 44:201-8.

163. Suarez L, Felkner M, Brender JD, Canfield M, Hendricks K. Maternal exposures to cigarette smoke, alcohol, and street drugs and neural tube defect occurrence in offspring. Matern Child Health J 2008; 12:394-401.

164. Szendrey T, Danyi G, Czeizel A. Etiological study on isolated esophageal atresia. Hum Genet 1985; 70:51-8.

165. Tamura T, Munger RG, Corcoran C, Bacayao JY, Nepomuceno B, Solon F. Plasma zinc concentrations of mothers and the risk of nonsyndromic oral clefts in their children: a case-control study in the Philippines. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2005; 73:612-6.

166. Targett CS, Ratten GJ, Abell DA, Beischer NA. The influence of smoking on intrauterine fetal growth and on maternal oestriol excretion. Aust N Z J Obstet Gynecol 1977; 17:126-30.

167. Tata LJ, Lewis SA, McKeever TM, Smith CJ, Doyle P, Smeeth L, et al. Effect of maternal asthma, exacerbations and asthma medication use on congenital malformations in offspring: a UK population-based study. Thorax 2008; 63:981-7.

168. The NS, Honein MA, Caton AR, Moore CA, Siega-Riz AM, Druschel CM. Risk factors for isolated biliary atresia, National Birth Defects Prevention Study, 1997-2002. Am J Med Genet A 2007; 143A:2274-84.

169. Tikkanen J, Heinonen OP. Maternal exposure to chemical and physical factors during pregnancy and cardiovascular malformations in the offspring. Teratology 1991; 43:591-600.

170. To WW, Tang MH. The association between maternal smoking and fetal hydranencephaly. J Obstet Gynaecol Res 1999; 25:39-42.

171. Torfs CP, Velie EM, Oechsli FW, Bateson TF, Curry CJ. A population-based study of gastroschisis: demographic, pregnancy, and lifestyle risk factors. Teratology 1994; 50:44-53.

172. Tornqvist K, Ericsson A, Kallen B. Optic nerve hypoplasia: risk factors and epidemiology. Acta Ophthalmol Scand 2002; 80:300-4.

173. Torp-Pedersen T, Boyd HA, Poulsen G, Haargaard B, Wohlfahrt J, Holmes JM, et al. In-utero exposure to smoking, alcohol, coffee, and tea and risk of strabismus. Am J Epidemiol 2010; 171:868-75.

174. Tuohy PG, Counsell AM, Geddis DC. The Plunket National Child Health Study: birth defects and sociodemographic factors. N Z Med J 1993; 106:489-92.

175. Underwood P, Hester LL, Laffitte Jr. T, Gregg KV. The relationship of smoking to the outcome of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1965; 91:270-6.

176. van den Boogaard MJ, de Costa D, Krapels IP, Liu F, van Duijn C, Sinke RJ, et al. The MSX1 allele 4 homozygous child exposed to smoking at periconception is most sensitive in developing nonsyndromic orofacial clefts. Hum Genet 2008; 124:525-34.

177. van den Eeden SK, Karagas MR, Daling JR, Vaughan TL. A case-control study of maternal smoking and congenital malformations. Paediatr Perinat Epidemiol 1990; 4:147-55.

178. van Rooij IA, Wegerif MJ, Roelofs HM, Peters WH, Kuijpers-Jagtman AM, Zielhuis GA, et al. Smoking, genetic polymorphisms in biotransformation enzymes, and nonsyndromic oral clefting: a gene-environment interaction. Epidemiology 2001; 12:502-7.

179. van Rooij IA, Groenen PM, van Drongelen M, Te Morsche RH, Peters WH, Steegers-Theunissen RP. Orofacial clefts and spina bifida: N-acetyltransferase phenotype, maternal smoking, and medication use. Teratology 2002; 66:260-6.

180. Verkerk PH, Buitendijk SE, Verloove-Vanhorick SP. Differential misclassification of alcohol and cigarette consumption by pregnancy outcome. Int J Epidemiol 1994; 23:1218-25.

181. Virtanen HE, Tapanainen AE, Kaleva MM, Suomi AM, Main KM, Skakkebaek NE, et al. Mild gestational diabetes as a risk factor for congenital cryptorchidism. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:4862-5.

182. Wang W, Guan P, Xu W, Zhou B. Risk factors for oral clefts: a population-based case-control study in Shenyang, China. Paediatr Perinat Epidemiol 2009; 23:310-20.

183. Wasserman CR, Shaw GM, O'Malley CD, Tolarova MM, Lammer EJ. Parental cigarette smoking and risk for congenital anomalies of the heart, neural tube, or limb. Teratology 1996; 53:261-7.

184. Watkins ML, Scanlon KS, Mulinare J, Khoury MJ. Is maternal obesity a risk factor for anencephaly and spina bifida? Epidemiology 1996; 7:507-12.

185. Watkins ML, Rasmussen SA, Honein MA, Botto LD, Moore CA. Maternal obesity and risk for birth defects. Pediatrics 2003; 111:1152-8.

186. Werler MM, Sheehan JE, Mitchell AA. Association of vasoconstrictive exposures with risks of gastroschisis and small intestinal atresia. Epidemiology 2003; 14:349-54.

187. Werler MM, Starr JR, Cloonan YK, Speltz ML. Hemifacial microsomia: from gestation to childhood. J Craniofac Surg 2009; 20 Suppl 1:664-9.

188. Werler MM, Bosco JLF, Shapira SK. Maternal vasoactive exposures, amniotic bands, and terminal transverse limb defects. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2009; 85:52-7.

189. Werler MM, Mitchell AA, Moore CA, Honein MA. Is there epidemiologic evidence to support vascular disruption as a pathogenesis of gastroschisis? Am J Med Genet A 2009; 149A:1399-406.

190. Wong-Gibbons DL, Romitti PA, Sun L, Moore CA, Reefhuis J, Bell EM, et al. Maternal periconceptional exposure to cigarette smoking and alcohol and esophageal atresia tracheo-esophageal fistula. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2008; 82:776-84.

191. Woods SE, Raju U. Maternal smoking and the risk of congenital birth defects: a cohort study. J Am Board Fam Pract 2001; 14:330-4.

192. Wyszynski DF, Wu T. Use of US birth certificate data to estimate the risk of maternal cigarette smoking for oral clefting. Cleft Palate Craniofac J 2002; 39:188-92.

193. Yerushalmy J. The relationship of parents' cigarette smoking to outcome of pregnancy - implications as to the problem of inferring causation from the observed associations. Am J Epidemiol 1971; 93:443-56.

194. Yerushalmy J. Congenital heart disease and maternal smoking habits. Nature 1973; 242:262-3.

195. Yuan P, Okazaki I, Kuroki Y. Anal atresia: effect of smoking and drinking habits during pregnancy. Jpn J Hum Genet 1995; 40:327-32.

196. Zeiger JS, Beaty TH, Hetmanski JB, Wang H, Scott AF, Kasch L, et al. Genetic and environmental risk factors for sagittal craniosynostosis. J Craniofac Surg 2002; 13:602-6.

197. Leopércio W, Gigliotti A. Tabagismo e suas peculiaridades durante a gestação: uma revisão crítica. J Bras Pneumol 2004; 30:176-85.

198. Quinton AE, Cook CM, Peek MJ. The relationship between cigarette smoking, endothelial function and intrauterine growth restriction in human pregnancy. BJQG 2008; 115:780-4.

199. Szklo AS, de Almeida LM, Figueiredo VC, Autran M, Malta D, Caixeta R, et al. Snapshot of the striking decrease in cigarette smoking prevalence in Brazil between 1989 and 2008. Prev Med 2012; 54:162-7.

200. Salihu HM, Wilson RE. Epidemiology of parental smoking and perinatal outcomes. Early Hum Dev 2007; 83:713-20.

201. Zhang L, González-Chica DA, Cesar JA, Mendoza-Sassi RA, Beskow B, Larentis N, et al. Tabagismo materno durante a gestação e medidas antropométricas do recém-nascido: um estudo de base populacional no extremo sul do Brasil. Cad Saúde Pública 2011; 27:1768-76.

202. Tong VT, Dietz PM, Morrow B, D'Angelo DV, Farr SL, Rockhill KM, et al. Trends in smoking before, during, and after pregnancy: Pregnancy Risk Assessment Monitoring System, United States, 40 sites, 2000-2010. MMWR Surveill Summ 2013; 62:1-19.

203. Ontario Tobacco Research Unit. Indicators of smoke-free Ontario progress. Toronto: Ontario Tobacco Research Unit; 2010.

204. Bloch M, Althabe F, Onyamboko M, Kaseba-Sata C, Castilla EE, Freire S, et al. Tobacco use and secondhand smoke exposure during pregnancy: an investigative survey of women in 9 developing nations. Am J Public Health 2008; 98:1833-40.

205. Reis LG, da Silva CF, Trindade A, Abrahão M, da Silva VA. Quem são as mulheres tabagistas que param de fumar na gestação? Rev Bras Saúde Matern Infant 2008; 8:217-21.

206. Sanderson S, Iain D, Tatt ID, Higgins JPT. Tools for assessing quality and susceptibility to bias in observational studies in epidemiology: a systematic review and annotated bibliography. Int J Epidemiol 2007; 36:666-76.

Outros artigos científicos

Vulnerabilidade Social e Câncer de Mama: Diferenciais No Intervalo Entre o Diagnóstico e o Tratamento em Mulheres de Diferentes Perfis Sociodemográficos Ciência & Saúde Coletiva

Manifestações Musculoesqueléticas e Autoanticorpos em Crianças e Adolescentes com Hanseníase Jornal de Pediatria

Reconhecimento de Mérito Arquivos Brasileiros de Oftalmologia

Impacto da Fisioterapia Intensiva No Pós-Operatório de Revascularização Miocárdica Arquivos Brasileiros de Cardiologia