Tapentadol: o que todo médico precisa saber sobre esse novo fármaco

Tapentadol: o que todo médico precisa saber sobre esse novo fármaco

Autores:

Bernardo De Marchi Mosele,
Daniel Benzecry de Almeida,
Válery Baggio Hess

ARTIGO ORIGINAL

BrJP

versão impressa ISSN 2595-0118versão On-line ISSN 2595-3192

BrJP vol.1 no.1 São Paulo jan./mar. 2018

http://dx.doi.org/10.5935/2595-0118.20180015

INTRODUÇÃO

A dor é problema de enorme proporção, acometendo 20 a 25% da população e com incidência crescente. A despeito dos enormes avanços na anatomia, fisiologia, diagnóstico e tratamento da dor, mais de 50% dos pacientes reportam alívio inadequado. Isso pode estar relacionado ao processo de neuroplasticidade das vias da dor1, criando uma "memória" persistente do evento agressivo e hiperexcitabilidade neuronal2,3. A compreensão da neurobiologia da dor crônica é fundamental para direcionar o tratamento. Desse modo, o uso de fármacos que atuem em mais de um mecanismo fisiopatológico, como o tapentadol, pode ser uma nova arma no arsenal terapêutico contra as dores agudas e especialmente as crônicas.

O objetivo deste estudo foi analisar o uso do tapentadol, um analgésico ainda não disponível no Brasil e com duplo mecanismo de ação, no tratamento das síndromes dolorosas agudas e crônicas.

CONTEÚDO

O tapentadol é uma molécula única (Figura 1), não racêmica e com mecanismo duplo de ação central, disponível nos Estados Unidos da América (EUA) e na Europa para o tratamento da dor aguda e crônica1,4. Está em comercialização nos EUA desde 2008 para o tratamento da dor aguda moderada a intensa, com sua versão de liberação imediata (IR), e desde 2011 para o tratamento da dor crônica moderada a intensa, com sua versão de liberação prolongada (ER), após aprovação pelaFood and Drug Administration(FDA)5,6. No mercado europeu, o fármaco IR e ER foi aprovado em 2010 pelaEuropean Medicines Agency (EMA)7,8.

Figura 1 Fórmula molecular C14H23NO.HCl4 

Exerce ação analgésica central por meio de dois mecanismos: 1) agonista sobre os receptores opioides tipo µ (MOR), com afinidade igual ou maior que 10 vezes sobre os receptores KOR (receptor opioide kappa) e os DOR (receptor opioide delta)4; 2) ação inibitória sobre a recaptação da noradrenalina (IRN). A afinidade MOR é considerada modesta quando comparada aos agonistas puros, como a morfina9,10, cuja afinidade é 44 a 50 vezes maioR2,4.

Sua ação IRN aumenta a liberação de noradrenalina pelas vias descendentes de inibição da dor no corno dorsal da medula espinhal, permitindo que essa substância se acumule nas sinapses. A noradrenalina liga-se aos receptores alfa2-adrenérgicos inibitórios dos neurônios pré e pós-sinápticos, inibindo o potencial de ação por mecanismos idênticos aos MOR (Figura 2), bloqueando os canais de cálcio pré-sinápticos e ativando os canais de potássio pós-sinápticos, hiperpolarizando a membrana1. Em modelos de dor visceral, neuropática e inflamatória, ambas de natureza aguda e crônica, relatou-se ação IRN dose-dependente11. Observou-se,in vitro, fraca ação sobre a recaptação da serotonina e sem aparente efeito analgésico4,9.

Figura 2 Mecanismo de ação agonista sobre os receptores opioides tipo µ e a ação inibitória sobre a recaptação da noradrenalina (MOR-IRN) 

Possui rápida absorção oral, alcançando concentração sérica máxima em menos de 2h, podendo ser tomado desconsiderando as refeições12,13. A biodisponibilidade é de 32% devido ao metabolismo de primeira passagem. A concentração plasmática em estado estacionário ocorre em aproximadamente 25-30h com administração a cada 6h4,11,14. Após administração endovenosa, é amplamente distribuído, sendo somente 20% ligado às proteínas plasmáticas4.

A via de metabolização principal ocorre por conjugação com o ácido glicurônico, 97% por reações de fase 2. O metabólito principal é o tapentadol-O-glicurônico4,8, que não exerce atividade sobre receptores opioides ou sistemas de recaptação das sinapses ou outras junções9. Noventa e sete por cento do fármaco administrado é transformado em metabólitos inativos4. Não se relatou indução ou inibição significativa do citocromo P450 (CYP)11. Não houve mudança clínica relevante nas propriedades farmacocinéticas, quando administrado concomitantemente a não opioides, assim como com o omeprazol e a metoclopramida10,11. A meia-vida de eliminação é aproximadamente de 4h9 e os metabólitos são excretados em 24h e completamente eliminados em 5 dias, quase que isoladamente pela via renal. A excreção fecal é desprezível, aproximadamente 1%4,12,14,15.

O tapentadol IR está disponível em comprimidos de 50, 75 e 100mg. A dose recomendada é a cada 4-6h, dependendo de critérios como a intensidade da dor, tolerabilidade e resposta ao tratamento. Doses totais maiores que 700mg no primeiro dia ou 600mg nos dias subsequentes não foram estudadas6.

O tapentadol ER está disponível em comprimidos de 50, 100, 150, 200 e 250mg. Na Espanha existe a apresentação de 25mg para ajustes de doses mais precisas em idosos e hepatopatas. A versão ER está indicada para o tratamento de dores crônicas moderadas a intensas e não se destina ao uso sem dose teto como outros opioides. Recomenda-se 100 a 250mg BD (administração a cada 12h)16. Em pacientes que nunca utilizaram opioides, inicia-se com 50mg. Para pacientes em uso de outro opioide, a dose inicial dependerá do tipo e dose diária do fármaco em uso. Nesses casos, deverá ocorrer titulação para aumento de 50mg BD, a cada 3 dias, até o controle adequado da dor. Pelo perfil de tolerabilidade, particularmente gastrointestinal, o tapentadol ER possibilita titulação relativamente rápida, com controle efetivo da dor. Não se recomendam doses diárias maiores que 500mg. Assim como outras formulações de opioides de liberação prolongada, os comprimidos não devem ser quebrados ou triturados6,10.

O tapentadol IR obteve grande efetividade na dor aguda após bunionectomia e cirurgia dentária, na dor lombar e na dor articular de joelho e quadril. O tapentadol ER se mostrou eficaz nas dores lombar crônica, fibromiálgica, neuropáticas e relacionadas à osteoartrite12,17,18. Também houve benefícios em modelos de lesão e inflamação nervosa, ressaltando sua previsibilidade no manuseio da dor óssea oncológica, um estado de dor mista, nociceptiva e neuropática19. Seu espectro terapêutico amplo o torna eficaz nas dores aguda e crônica nociceptivas e neuropáticas9. Além disso, o mecanismo duplo sinérgico reduz o risco de interações fármaco-fármaco associados às abordagens com polifarmácia6.

O tapentadol também se mostrou efetivo em pacientes com hiperalgesia por sensibilização central e que já testaram múltiplos subtipos de opioides5. Sugere-se que a combinação de tapentadol ER com pregabalina é bem tolerada e eficaz, sendo essa associação mais favorável que os opioides agonistas puros10.

A relevância do duplo mecanismo de ação foi investigada pela combinação de tapentadol com naloxona ou alfa2 ioimbina em modelos de dor aguda e crônica. Constatou-se que o agonismo opioide contribui para a analgesia na dor aguda, enquanto a ação IRN desempenhou papel fundamental na dor crônica2. Outro fator importante relacionado à ação IRN é a utilidade na dor neuropática crônica20. Evidência adicional da eficácia em estados de dor neuropática provém de estudo em modelos de neuropatia diabética, no qual o tapentadol inibiu a hiperalgesia térmica, enquanto que a morfina não. Assim, os opioides puros perdem potência e eficácia na dor neuropática por terem uma janela terapêutica insatisfatória, enquanto os fármacos noradrenérgicos se tornam mais eficazes. Mesmo o tapentadol sendo 2-3 vezes menos potente que a morfina em uma série de modelos agudos, tornou-se pelo menos equipotente em modelos neuropáticos, ratificando o motivo dos opioides não serem considerados a primeira linha no tratamento desse tipo de dor e seu uso ser mais reservado para dores neuropáticas refratárias2,20,21. A FDA aprovou o uso do tapentadol para tratamento da dor neuropática diabética em 2012 pela demonstrada eficácia no tratamento comparado ao placebo, porém, ressalta-se que faltam evidências de relevância clínica comparando o tapentadol aos fármacos de primeira linha, como a pregabalina, a duloxetina e os antidepressivos tricíclicos22,23.

Outro uso do tapentadol seria na dor aguda pós-operatória ambulatorial. Apesar das melhorias com estruturação de protocolos, a dor no contexto cirúrgico ambulatorial permanece um desafio pela limitação das técnicas analgésicas quando comparadas aos pacientes em regime de internação. Analgésicos com ações multimodais podem melhorar a analgesia pós-operatória e a funcionalidade das cirurgias ambulatoriais24.

Os efeitos adversos mais frequentemente relatados associados à terapia contínua com opioides são problemáticos para pacientes com dor crônica, como náuseas em 6 a 42%, vômitos em 8 a 33% e constipação em 3,1 a 95% dos pacientes18. Os principais efeitos adversos do tapentadol são gastrointestinais e centrais, sendo a náusea a mais comum (30%), seguida de vômitos (18%), sonolência (15%) e tonturas (24%). Desses, os que realmente levaram ao abandono do tratamento foram tontura (2,6%), náuseas (2,3%), vômitos (1,4%), sonolência (1,3%) e cefaleia (0,9%)14,17. O tapentadol foi associado à diminuição de 50% na descontinuação do tratamento quando comparado a fármacos semelhantes7. Por outro lado, houve mais descontinuações do tratamento devido à falta de efeito do que a morfina, a oxicodona e o fentanil transdérmico, mas também menos descontinuações pela mesma causa do que o placebo25. Outro efeito adverso reconhecido pelo uso contínuo de agonistas MOR em homens é a deficiência de androgênios induzida por opioides, resultando em disfunção erétil, diminuição da contagem de espermatozoides, atrofia testicular e rarefação de pelos. Estudos demonstraram que o tapentadol teve uma magnitude relativamente menor desses efeitos. Os relatos de redução de alguns efeitos adversos secundários induzidos por opioides típicos, em comparação com doses de mesma força analgésica de opioides clássicos, corrobora a hipótese de que essa elevada eficácia analgésica do tapentadol é apenas parcialmente mediada por mecanismos agonistas opioides, os quais são poupados pela ação IRN do fármaco19.

Estudos que avaliaram a tolerabilidade em longo prazo, corroborados por resultados de meta-análise, indicaram que o tapentadol não está associado a alterações laboratoriais de função hepática ou renal, assim como não exerceu efeitos em parâmetros do eletrocardiograma, pressão sanguínea ou frequência cardíaca, já que a ação IRN potencializa a chance de efeitos cardiovasculares14,17,26.

Quanto ao desenvolvimento de sintomas de abstinência, deve-se seguir o mesmo protocolo de qualquer outro opioide, descontinuação gradativa e regressiva. Os sintomas após a cessação abrupta do fármaco são mínimos10,11.

O tapentadol ER é bem tolerado e eficaz durante até 2 anos de tratamento em pacientes com dor crônica, sem desenvolvimento de tolerância adquirida aos efeitos analgésicos nesse período10.

Quanto à taxa de abuso, evidências de sistemas de vigilância sugerem baixo índice na prática clínica10. Durante os primeiros 24 meses após a liberação inicial e comercialização do tapentadol IR, os EUA encontraram taxas de abuso muito menores do que a de oxicodona ou hidrocodona, através de um sistema chamado RADARS12. Um estudo de coorte demonstrou que o risco de abuso com tapentadol foi menor quando comparado à oxicodona8.

Em um estudo com ratos e camundongos se estudou a toxicidade aguda por administração oral e venosa. Os valores médios de letalidade mostraram-se acima de 300mg/kg por via oral e 40mg/kg por via venosa. Os efeitos mais comuns após a administração de doses elevadas foram centrais, como sedação, comportamento animado e depressão respiratória12. Sobre o abuso em humanos, estudo retrospectivo comparou a toxicidade do tapentadol e tramadol utilizando informações do Sistema Nacional de dados de envenenamento dos EUA. Os motivos de exposição incluem os não intencionais (iatrogênicos e uso indevido) e os intencionais (suspeita de suicídio e abuso). A exposição ao tapentadol se associou a risco significativamente maior de desfecho clínico grave, como depressão respiratória, coma, letargia, fala arrastada, alucinação e confusão. O tramadol foi associado a taxas mais altas de convulsões e vômitos. Embora esses fármacos tenham mecanismos de ação semelhantes, o tapentadol foi associado a efeitos clínicos significativamente mais tóxicos27. Foi publicado um relato de caso sobre o óbito de um homem de 34 anos após o uso endovenoso de tapentadol. O paciente foi encontrado com padrão respiratório tipogasping28. Em estudo de coorte realizado em crianças com média de idade de 4,17 anos, sonolência e letargia foram os efeitos adversos mais observados (28,8%). Efeitos adversos mais importantes como depressão respiratória, coma e dispneia aconteceram em apenas 7,7% da amostra29.

Para comparação de fármacos com duplo mecanismo de ação, como o tapentadol, é essencial considerar a equivalência analgésica em vez da equivalência opioide19. Considerado o concorrente mais próximo do tapentadol por compartilharem certas semelhanças estruturais químicas superficiais30, o tramadol também possui mais de um mecanismo de ação, com ação agonista em receptores opioides, mínimo efeito IRN e significativo efeito na inibição da recaptação da serotonina (IRS)6, ligando-se aos MOR, KOR e DOR com baixa afinidade, sendo, portanto, menos efetivo que outros opioides para tratar dor intensa6,9. Porém, o tapentadol difere bastante do tramadol farmacologicamente. Inúmeras interações farmacológicas podem ser desencadeadas com o tramadol, já que vários fármacos antiarrítmicos, antidepressivos, antipsicóticos, antiparasitários e o tamoxifeno são substratos para o CYP9,24. Em modelos animais, o tapentadol se mostrou 2 a 5 vezes mais potente que o tramadol. Mesmo supondo uma taxa de conversão conservadora de 1:2 entre o tapentadol e o tramadol, com base na dose diária máxima recomendada de 400mg para o tramadol, essa dose atingiria apenas 40% do efeito analgésico de uma dose diária máxima de tapentadol. Consequentemente, uma dose diária intermediária de 250mg de tapentadol já se sobreporia ao efeito da dose máxima de tramadol. Um fator que poderia explicar a menor potência e eficácia clínica do tramadol, a despeito de sua afinidade aos MOR ser mais acentuada, seria o fato de que o tramadol não atravessa a barreira hematoencefálica na mesma proporção que sua dose é aumentada, enquanto o tapentadol a atravessa, seguindo seu gradiente de concentração2,30. O tapentadol mostrou maior benefício em vários cenários de dor, principalmente pela diminuição do efeito pró-nociceptivo das neuropatias, pelo aumento de noradrenalina no corno dorsal da medula espinhal, e diminuição dos inconvenientes efeitos adversos em doses analgésicas semelhantes, como náuseas e vômitos, causados pelo agonismo dos receptores serotoninérgicos 5-HT9.

Assim, conclui-se que a comparação entre esses fármacos é inapropriada, em razão de suas potências e eficácias analgésicas desproporcionais. Essa maior eficácia do tapentadol levou à maioria dos estudos a considerarem a oxicodona como comparador de referência30. Estudos mostraram que na dor aguda pós-operatória, a eficácia analgésica de 50-75mg de tapentadol IR não é inferior à oxicodona IR 10mg e que 100mg de tapentadol IR é equivalente a 15mg de oxicodona IR19,31. Outro estudo comparativo de 10 dias no manuseio da dor lombar aguda demonstrou que o tapentadol IR tem eficácia analgésica e segurança global comparável à oxicodona IR para alívio da dor lombar aguda moderada a intensa, além de maior flexibilidade no regime de dose pela melhor tolerabilidade gastrointestinal, principalmente relacionada a vômitos e constipação11,31. Uma revisão sistemática utilizou 7 ensaios clínicos com comparação direta entre tapentadol ER 100-250mg BD e oxicodona ER 10-20mg BD, assim como as apresentações de liberação imediata, tapentadol IR e oxicodona IR nas doses de 50-100mgversus 10-15mg a cada 4-6h, respectivamente, para o manuseio da dor crônica intensa. Ao final do tratamento, demonstraram-se diferenças significativas no alívio da dor, entre 30 e 50% em favor do tapentadol, bem como vantagem significativa do tapentadol sobre a oxicodona em termos de impressão global do paciente e melhora da qualidade de vida. A análise agrupada sobre o número de eventos adversos graves mostrou significância limítrofe para o tapentadol sobre a oxicodona. Em relação aos eventos adversos específicos, houve diferença significativa, favorecendo o tapentadol, com relação à incidência de constipação, náuseas e vômitos. Os grupos oxicodona apresentaram menor incidência de descontinuações por falta de eficácia, enquanto as descontinuações de tratamento por qualquer causa e as por eventos adversos foram significativamente mais frequentes25. A superioridade do tapentadol sobre a oxicodona pode, em parte, estar relacionada à maior tolerabilidade, reduzindo o número de pacientes que abandonam o tratamento, principalmente durante a titulação da dose. Permite-se que o efeito terapêutico total seja estabelecido mais frequentemente sob tratamento com tapentadol.

O tapentadol ER mostrou maior tolerabilidade com relação à morfina, especificamente em diminuir a incidência de náuseas, vômitos, tontura e constipação10. Sua potência analgésica em modelos de dor nociceptiva seria em torno de 2,5 vezes menor que a da morfina2. Em modelos animais com doses equianalgésicas de tapentadol e morfina, a tolerância completa foi significativamente diminuída no grupo tapentadol (23 dias) em comparação ao grupo morfina (10 dias), o que parece ser devido ao seu modo de ação dupla. O primeiro grupo também mostrou menor dependência física2,15. Diferentemente da morfina, o tapentadol mantém sua eficácia após lesão neuronal. A neuropatia potencializa suas ações em baixas doses, embora sua afinidade pelos MOR seja menor9.

O tapentadol está proscrito em pacientes com íleo paralítico, função pulmonar prejudicada ou em locais sem monitorização ou equipamentos de reanimação6. Em pacientes obesos com síndrome da apneia obstrutiva do sono, o cuidado deve ser ainda maior. O uso concomitante de depressores do sistema nervoso central pode resultar em potencialização dos efeitos sedativos, depressão respiratória e diminuição da vigilância10. Devido à ação IRN, a coadministração com IRS, inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina, antidepressivos tricíclicos e principalmente com inibidores da monoamina oxidase (IMAO) pode desencadear efeitos cardiovasculares, como crises hipertensivas e até síndrome serotoninérgica, sendo contraindicado o uso de IMAO nos últimos 14 dias6,11.

A incidência da dor crônica aumenta proporcionalmente com a idade23. Não é necessário ajuste de doses no uso de tapentadol ER10, porém é aconselhável começar com baixas doses em pacientes com mais de 65 anos4.

Não se recomenda o uso nos pacientes menores que 18 anos10,11, em gestantes e lactantes (categoria C)11, com insuficiência renal ou hepáticas graves6. O ajuste posológico na insuficiência hepática e renal leves não é necessário4,6,10,17.

O tapentadol possui características farmacológicas únicas. Alguns autores sugerem que seja considerado o primeiro de uma nova classe farmacológica, os MOR-IRN20,30. Foi o primeiro analgésico com ação agonista dos MOR e IRN liberado no mercado mundial. Apresentou eficácia no tratamento de inúmeras situações de dor aguda e crônica, tendo boa tolerabilidade e baixo potencial de interações farmacológicas, o que o torna a opção preferida no controle da dor em ambiente ambulatorial11.

Salientam-se as grandes limitações quanto à quantidade e qualidade dos ensaios clínicos realizados. Além disso, o fabricante tem sido o responsável ou o patrocinador de muitas das publicações de ensaio e artigos de revisão23.

As principais vantagens são a potência analgésica equiparável aos agonistas opioides puros no tratamento da dor nociceptiva, neuropática e tipos mistos de dor crônica, assim como o perfil de tolerabilidade pela baixa incidência de efeitos adversos gastrointestinais e centrais e o alívio prolongado dos sintomas com baixo índice de dependência10,16.

CONCLUSÃO

O tapentadol, por maximizar as vantagens da terapia multimodal, atenuar efeitos adversos e interações farmacológicas, deve ter sua entrada no mercado brasileiro avaliada pelos órgãos competentes.

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