Transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas em crianças com imunodeficiências primárias: a experiência do Hospital Israelita Albert Einstein

Transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas em crianças com imunodeficiências primárias: a experiência do Hospital Israelita Albert Einstein

Autores:

Juliana Folloni Fernandes,
Fabio Rodrigues Kerbauy,
Andreza Alice Feitosa Ribeiro,
Jose Mauro Kutner,
Luis Fernando Aranha Camargo,
Adalberto Stape,
Eduardo Juan Troster,
Gabriele Zamperlini-Netto,
Alessandra Milani Prandini de Azambuja,
Bruna Carvalho,
Mayra de Barros Dorna,
Marluce dos Santos Vilela,
Cristina Miuki Abe Jacob,
Beatriz Tavares Costa-Carvalho,
Jose Marcos Cunha,
Magda Maria Carneiro-Sampaio,
Nelson Hamerschlak

ARTIGO ORIGINAL

Einstein (São Paulo)

versão impressa ISSN 1679-4508versão On-line ISSN 2317-6385

Einstein (São Paulo) vol.9 no.2 São Paulo abr./jun. 2011

http://dx.doi.org/10.1590/s1679-45082011ao2007

INTRODUÇÃO

Imunodeficiências primárias (IDP) são doenças hereditárias que afetam componentes distintos dos sistemas imunes, inato ou adaptativo, e frequentemente levam a complicações letais. São descritos mais de 150 diferentes tipos de doenças, e mais de 120 genes causadores já foram encontrados(1). As doenças mais graves, como as imunodeficiências combinadas graves (IDCG), são geralmente fatais no primeiro ano de vida se não tratadas. Desde os primeiros transplantes realizados em 1968, que levaram à cura um paciente portador de IDCG ligada ao × e outro portador de síndrome de Wiskott-Aldrich(23), o transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) tem sido o único tratamento curativo para uma grande variedade dessas doenças.

A sobrevida após TCTH tem aumentado com o decorrer do tempo. O desenvolvimento de melhores técnicas de tipagem HLA aprimorou a seleção de pacientes; a melhoria na profilaxia e no tratamento de infecções, bem como na conduta na doença do enxerto contra hospedeiro (DECH), reduziu as complicações relacionadas ao transplante e à doença(4). Com o uso de tipos alternativos de doador, como doadores de medula óssea não aparentados, e unidades de sangue de cordão umbilical (SCU) e doadores aparentados parcialmente compatíveis (haploidênticos), tornou-se possível expandir o transplante de células-tronco a virtualmente todos os pacientes portadores de IDP, que podem também ser tratados mais rapidamente(57). Apresentamos aqui nossa experiência no tratamento de IDP por meio do transplante de células hematopoéticas.

OBJETIVO

Relatar a experiência de um hospital terciário com transplantes de células-tronco hematopoéticas em crianças portadoras de imunodeficiências primárias.

MÉTODOS

O estudo foi realizado no Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE), um hospital terciário privado localizado na cidade de São Paulo (SP).

Características dos pacientes e dos doadores

De 2007 a 2010, sete pacientes portadores de diferentes tipos de IDP foram submetidos a oito TCTH em nosso serviço. A tabela 1 mostra as características dos pacientes, dos doadores e do transplante. Os pacientes tinham idades entre 1 e 6 anos, e 6 pacientes eram do sexo masculino. Os diagnósticos foram de: imunodeficiência combinada grave (n = 2); imunodeficiência combinada (n = 1); síndrome hiper-IgM (n = 2); síndrome IPEX – síndrome de desregulação imunológica, poliendocrinopatia e enteropatia ligada ao X (n = 1); e doença granulomatosa crônica (n = 1). Todos os pacientes apresentavam infecções prévias (Tabela 1). As fontes celulares foram: medula óssea de irmão HLA-idêntico (n = 2); medula óssea compatível de doador não aparentado (n = 1) e unidade de SCU não-aparentado (n = 5). A medula de doador não aparentado apresentava compatibilidade HLA 10 em 10 (classe I ou classe II de alta resolução). Todas as unidades de SCU apresentavam compatibilidade HLA 5 em 6 (considerando-se classe I (A, B) de baixa resolução e classe II (DRB1) de alta resolução).

Tabela 1 Características dos pacientes e transplantes 

Paciente Diagnóstico Idade ao transplante Ano do transplante Caracteristicas pré-transplante Tipo de doador Regime de condicionamento Profilaxia da DECH Complicações após transplante Exertia de neutrófilo Quimeirismo Sobrevida após transplante Situação atual
1 Hiper-IgM 6 anos 2007 Insuficiência hepática, infecção por criptosporidium SCU (5/6) Flu / Melf / ATG CsA / MMF SOS - - 20 dias Óbito
2 SCID 1 ano 2009 diarréia crónica, déficit de crescimento, BCGite, parainfluenza MO (10/10) ATG CsA / esteroides insuficiência respiratória Não - 70 dias Óbito
3 IPEX 2 anos 2009 Diabetes Mellitus, hipotireodismo, diarréia crônica, glomerulonefrite SCU (5/6) Flu / Melf / Alemtuzumabe Tacrolimus, MMF falha do exerto, reativação do CMV Não 100% receptor - -
2010 membranosa, déficit de crescimento SCU (5/6) Treo / Ci CsA / MMF sepse, reativação do CMV D +14 100% doador 13 meses Vivo
4 CID 5 anos 2009 Infecção recorrente por HSV, déficit de crescimento, diarréia crônica DI Bu / Ci CsA / MTX nenhuma D +11 100% doador 14 meses Vivo
5 DGC 5 anos 2010 Abcessos hepáticos, Infecção fúngica pulmonar, osteomelite bacteriana DI Bu / Flu /ATG CsA / MMF nenhuma D +19 100% doador 7 meses Vivo
6 Hiper-IgM 5 anos 2010 insuficiência hepática, infecção por Cryptosporidium, doença linfoproliferativa associada ao EBV SCU (5/6) Treo / Flu / Alemtuzumabe CsA / MMF SOS, insuficiência renal, insuficiência respiratória - - 24 dias Óbito
7 SCID 1 ano 2010 Diarréia, déficit de crescimento, Infecção respiratória prévia SCU (5/6) Bu / Flu / ATG CsA /esteroides SOS, choque séptico, candidiase sistêmica, DECH aguda D +17 100% doador 60 dias Vivo

DECH: doença do enxerto contra hospedeiro; SCU: sangue de cordão umbilical não aparentado; Flu: fludarabina; Melf: Melfalan; ATG: Globulina antitimócito; CsA: ciclosporina A; MMF: micofenolato mofetil; SOS: síndrome da obstrução sinusoidal hepática; SCID: imunodeficiência combinada grave; MO: Medula óssea não relacionada; IPEX: síndrome de desregulação imunológica, poliendocrinopatia e enteropatia ligada ao X; Treo: treossulfano; CI: ciclofosfamida; CMV: citomegalovírus; CID: imunodeficiência combinada; HSV: Vírus Herpes Simples; DI: Doador irmão HLA compatível; BU: bussulfano; MTX: metotrexato; DGC: doença granulomatosa crônica; EBV: Vírus Epstein-Barr

Regimes de condicionamento e profilaxia de DECH

Um paciente com IDCG recebeu apenas globulina antitimocítica (ATG) antes do transplante (por performance status ruim antes do transplante). Dois pacientes receberam transplantes sob quimioterapia de intensidade reduzida (fludarabina e melfalano, com ATG ou alemtuzumabe). Os outros seis transplantes foram realizados sob regime de condicionamento mieloablativo com bussulfano (Bu) ou treossulfano e ciclofosfamida ou fludarabina, com ou sem ATG. A dose de Bu de dois pacientes (Pacientes 5 e 7) foi ajustada de acordo com o estudo farmacocinético após a primeira dose desse medicamento. A profilaxia de DECH foi garantida em todos os oito transplantes por meio do uso de ciclosporina A associada a micofenolato de mofetil, metotrexato ou corticosteroides.

Tratamento de suporte

Todos os pacientes foram transplantados em salas dotadas de filtros HEPA e pressão atmosférica positiva, pelo menos até a recuperação do número de neutrófilos (a níveis acima de 0,5 × 109/L durante 3 dias consecutivos). Todos os pacientes transplantados com SCU receberam fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) desde o primeiro dia até a recuperação neutrofílica. A profilaxia antimicrobiana durante o transplante consistiu de: ciprofloxacina desde o início do condicionamento até a recuperação neutrofílica; fluconazol até o 75º dia; cotrimoxazol desde a recuperação neutrofílica até a normalização da contagem de células T CD4+; e aciclovir até a normalização da contagem de células T CD4+. Todos os pacientes receberam imunoglobulina intravenosa para manter os níveis de IgG acima de 500 mg/dL. As amostras de sangue de todos os pacientes foram semanalmente submetidas à reação em cadeia da polimerase (PCR) para pesquisa de citomegalovírus (CMV), vírus Epstein-Barr, adenovírus e antígeno de Aspergillus (galactomanana).

RESULTADOS

Enxertia

Um paciente morreu 20 dias após o transplante e não foi avaliado em relação à enxertia. Em três pacientes houve falha de pega do enxerto: 1 paciente com IDCG não apresentou recuperação linfocitária até 70 dias póstransplante, 1 paciente morreu no 24º dia sem apresentar recuperação neutrofílica, e 1 paciente portador de síndrome IPEX apresentou recuperação autóloga e foi submetido a um segundo transplante de SCU 3 meses depois, apresentando pega do enxerto 14 dias após o transplante. Os outros três pacientes apresentaram pega do enxerto, com 100% de quimerismo do doador (PCR-short tandem repeat (STR) em leucócitos totais).

Toxicidade do regime

Três pacientes apresentaram síndrome de obstrução sinusoidal hepática, sendo 2 de forma grave e letal, e 1 de forma moderada que respondeu ao tratamento com defibrotide. Apenas um paciente desenvolveu DECH aguda grau II (pele e intestinos) que respondeu a corticoide. Nenhum dos pacientes avaliados (vivos aos 100 dias após o transplante) desenvolveu DECH crônica. Dois pacientes apresentaram septicemia bacteriana, que respondeu à antibioticoterapia e à reposição de volume. Dois pacientes apresentaram reativação de CMV detectada por PCR e foram tratados com foscarnet. Um paciente apresentou infecção por Candida guilliermondi, que respondeu à anfotericina lipossomal.

Sobrevida e causas de óbito

Dois pacientes portadores de síndrome hiper-IgM e colangite esclerosante prévia morreram no 20º e 24º dia por síndrome de obstrução sinusoidal hepática. Um paciente portador de IDCG morreu por síndrome do desconforto respiratório agudo devido à proteinose alveolar após infecção por parainfluenza. Quatro pacientes continuam vivos e bem após 60 a 452 dias do transplante. No paciente portador de síndrome IPEX, houve reversão completa de todas as manifestações autoimunes, com exceção do diabetes.

Reconstituição imunológica

Um paciente portador de IDCG estava no 60° dia pós-transplante e não havia sido avaliado quanto à reconstituição imunológica. O número absoluto de linfócitos totais e células T CD3+, T CD4+ e T CD8+ dos Pacientes 3 e 5 estão disponíveis e são apresentados na figura 1. Dois pacientes (Pacientes 3 e 4) continuam recebendo terapia de reposição de imunoglobulina intravenosa.

Figura 1 Reconstituição imune: total de linfócitos, T CD3+, T CD4+ e T CD8+ contagem de células dos pacientes 3 e 5 em 60 dias, 100 dias e 6 meses pós-transplante 

DISCUSSÃO

IDPs graves são doenças raras que podem levar a óbito precoce se não tratadas. No Brasil e em outros países latino-americanos, instituições públicas e grupos de cooperação (Brazilian Group for Immunodeficiency/ Latin American Group for Primary Immunodeficiencies – BRAGID/LAGID) têm empreendido grandes esforços no esclarecimento de médicos e do público em geral quanto aos sinais de alerta para o diagnóstico de IDP. Por esse motivo, o diagnóstico de IDP tem sido feito com frequência cada vez maior nos últimos anos(8). No Brasil, o primeiro transplante para IDP foi realizado na Universidade Federal do Paraná (UFPR), Curitiba, em 1992, em um paciente portador de síndrome de Wiskott-Aldrich. Desde então, o número de transplantes tem crescido, num total de 76 transplantes para IDP no Brasil até 2007(9).

Em 2008, desenvolvemos em nosso serviço um programa para o tratamento desses pacientes por meio de TCTH em colaboração com instituições públicas, e relatamos aqui nossa experiência com esses transplantes. Sete pacientes receberam oito transplantes para diferentes diagnósticos de IDP.

Um dos fatores prognósticos mais importantes para esses transplantes está relacionado ao estado do paciente antes do TCTH(4). Devido ao diagnóstico tardio, todos os pacientes tratados em nosso serviço apresentavam ou haviam apresentado episódios infecciosos graves antes de serem encaminhados para tratamento. Os três pacientes que morreram por causas relacionadas ao transplante apresentavam performance status ruim no momento do TCTH, o que pode ter contribuído para os resultados menos favoráveis de nossa casuística.

Desde Julho de 2010, iniciamos um programa de dosagem e farmacocinética de Bu. Há uma grande variabilidade dos níveis dessa droga em crianças, o que algumas vezes leva ao insucesso da enxertia (subexposição) ou toxicidade aumentada (superexposição)(10). Dois pacientes de nossa casuística (Pacientes 5 e 7) beneficiaram-se desse estudo e tiveram suas Bu AUC (do inglês area under the curve, área sob a curva) medidas. A utilização de Bu adaptada aos níveis da AUC também pode contribuir para uma futura redução da toxicidade relacionada ao tratamento.

CONCLUSÃO

Mostramos a experiência de nosso serviço no tratamento de IDP grave por meio de TCTH. A oportunidade de oferecer esse tratamento caro e especializado a pacientes do sistema público de saúde contribui para melhorar a sobrevida nessas doenças graves. O esforço em caráter nacional de grupos de cooperação para aprimorar o diagnóstico de IDP é fundamental para proporcionar melhores condições aos pacientes encaminhados para transplante, aumentando, assim, sua sobrevivência e qualidade de vida.

REFERÊNCIAS

1. Geha RS, Notarangelo LD, Casanova J-L, Chapel H, Conley ME, Fischer A, Hammarström L, Nonoyama S, Ochs HD, Puck JM, Roifman C, Seger R, Wedgwood J; International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee. Primary immunodeficiency diseases: An update from the International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(4):776-94
2. Gatti RA, Meuwissen HJ, Allen HD, Hong R, Good RA. Immunological reconstitution of sex-linked lymphopenic immunological deficiency. Lancet. 1968;2(7583):1366-9.
3. Bach FH, Albertini RJ, Joo P, Anderson JL, Bortin MD. Bone marrow transplantation in a patient with the Wiskott-Aldrich syndrome. Lancet. 1968;2(7583):1364-6.
4. Antoine C, Muller S, Cant A, Cavazzana-Calvo M, Veys P, Vossen J, Fasth A, Heilmann C, Wulffraat N, Seger R, Blanche S, Friedrich W, Abinun M, Davies G, Bredius R, Schulz A, Landais P, Fischer A; European Group for Blood and Marrow Transplantation; European Society for Immunodeficiency. Long-term survival and transplantation of haemopoietic stem cells for immunodeficiencies: report of the European experience 1968-99. Lancet. 2003;361(9357):553-60.
5. Grunebaum E, Mazzolari E, Porta F, Dallera D, Atkinson A, Reid B, et al. Bone marrow transplantation for severe combined immune deficiency. JAMA. 2006;295(5):508-18.
6. Bhattacharya A, Slatter M, Chapman C, Barge D, Jackson A, Flood T, et al. Single centre experience of umbilical cord stem cell transplantation for primary immunodeficiency. Bone Marrow Transplant. 2005;36(4):295-9.
7. Haddad E, Landais P, Friedrich W, Gerritsen B, Cavazzana-Calvo M, Morgan G, et al. Long-term immune reconstitution and outcome after HLA-nonidentical T-cell-depleted bone marrow transplantation for severe combined immunodeficiency: a European retrospective study of 116 patients. Blood. 1998;91(10):3646-53.
8. Leiva LE, Zelazco M, Oleastro M, Carneiro-Sampaio M, Condino-Neto A, Costa-Carvalho BT, Grumach AS, Quezada A, Patiño P, Franco JL, Porras O, Rodríguez FJ, Espinosa-Rosales FJ, Espinosa-Padilla SE, Almillategui D, Martínez C, Tafur JR, Valentín M, Benarroch L, Barroso R, Sorensen RU;Latin American Group for Primary Immunodeficiency Diseases. Primary immunodeficiency diseases in Latin America: The second report of the LAGID Registry. J Clin Immunol. 2007;27(1):101-8.
9. Bonfim C, Bittencourt H, Rodrigues CA, Rocha V. Transplante de células-tronco hematopoiéticas para doenças hereditárias:imunodeficiências primárias. Doenças de depósito e hemoglobinopatias. In: Voltarelli JC, Pasquini R, Ortega ETT. Transplante de células-tronco hematopoiéticas. São Paulo: Atheneu; 2009. p.421-53.
10. Bartelink IH, Bredius RGM, Belitser SV, Suttorp MM, Bierings M, Knibbe CAJ, et al. Association between busulfan exposure and outcome in children receiving intravenous busulfan before hematologic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(2):231-41.
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