Tratamento bem-sucedido de leucemia mieloide aguda recorrente após transplante com duplicação interna em tandem FLT3 usando combinação de indução por quimioterapia, infusão de linfócitos de doador, soferanib e azacitidina. Relato de três casos

Tratamento bem-sucedido de leucemia mieloide aguda recorrente após transplante com duplicação interna em tandem FLT3 usando combinação de indução por quimioterapia, infusão de linfócitos de doador, soferanib e azacitidina. Relato de três casos

Autores:

Paulo Vidal Campregher,
Vinicius Renan Pinto de Mattos,
Marco Aurélio Salvino,
Fabio Pires de Souza Santos,
Nelson Hamerschlak

ARTIGO ORIGINAL

Einstein (São Paulo)

versão impressa ISSN 1679-4508versão On-line ISSN 2317-6385

Einstein (São Paulo) vol.15 no.3 São Paulo jul./set. 2017 Epub 24-Jul-2017

http://dx.doi.org/10.1590/s1679-45082017rc3784

INTRODUÇÃO

Embora a quimioterapia de indução promova remissão completa da leucemia mieloide aguda (LMA) na maioria dos pacientes, muitos podem apresentar recidiva da doença. O transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) é a única abordagem curativa para pacientes com LMA após recidiva. O risco de recidiva pode ser estimado no momento do diagnóstico, pela presença de alterações citogenéticas e de mutações gênicas nas células leucêmicas.(1) Pacientes com LMA com duplicação interna em tandem (ITD, internal tandem duplication) do gene FLT3 apresentam resultados piores e sobrevida global mediana de 13,1 meses.(2) Embora os pacientes com LMA com FLT3-ITD possam se beneficiar do TCTH alogênico na primeira remissão completa (CR1),(3) observou-se que este subgrupo apresenta maior risco de recidiva após TCTH.(3,4)

A taxa de mortalidade é elevada em pacientes com LMA que apresentaram recidiva pós-transplante. A quimioterapia, seguida de infusão de linfócitos de doador (DLI, donor lymphocyte infusion), promove remissão em longo prazo em menos de 20% dos pacientes.(5) Além disso, o uso de azacitidina como terapia isolada ou combinada com DLI está associada a somente 14% de sobrevida global em 1 ano.(6) Pacientes com mutação FLT3-ITD e recidiva após TCTH podem ocasionalmente apresentar remissão sustentada com o uso do sorafenib, um inibidor da tirosina quinase,(7) mas outros investigadores relataram que o sorafenib não é eficaz nesses pacientes.(8)

Neste artigo, descrevemos os resultados de três pacientes portadores de LMA positivos para FLT3-ITD que apresentaram recidiva após TCTH e foram tratados com terapia combinada incluindo quimioterapia de re-indução, DLI, sorafenib e azacitidina.

RELATO DE CASOS

Caso 1

Homem de 49 anos, diagnosticado com LMA de novo, em novembro de 2012 apresentava citogenética normal, e presença das mutações FLT3-ITD e inserção no exon 12 do gene NPM1. Foi tratado inicialmente com um ciclo de 7+3 e apresentou remissão morfológica completa, com presença de doença residual mínima detectada por citometria de fluxo (0,1%).

Foi tratado com um ciclo de consolidação pós-remissão com alta dose de citarabina e, posteriormente, recebeu TCTH de doador aparentado compatível na primeira remissão morfológica completa. O regime de condicionamento consistiu de busulfan e fludarabina (BuFlu).

No dia D54, apresentou recidiva leucêmica (62% de blastos em aspirado de medula óssea). Realizou-se terapia de resgate com um ciclo duas vezes ao dia de citarabina e fludarabina (fludarabina: 30mg/m2 q12 x 5d; citarabina: 2.000mg/m2 q12 x 5d) seguido de DLI (CD3: 1x107/kg).

O aspirado de medula óssea em D15, após DLI, revelou remissão completa com 100% de quimerismo do doador. Imediatamente após a DLI, iniciou-se sorafenib 400mg, duas vezes ao dia. Um mês após a DLI, iniciou-se terapia com azacitidina 32mg/m2, durante 5 dias, uma vez ao mês.

Os efeitos colaterais do sorafenib incluíram siringometaplasia escamosa, tratada com sucesso com corticosteroides tópicos. Além disso, houve toxicidade gastrintestinal (diarreia e dor abdominal), tratada com a redução intermitente da dose do sorafenib. O paciente desenvolveu a doença enxerto contra hospedeiro (DECH), com manifestação gastrintestinal grau I e hepática, 4 e 15 meses após DLI, respectivamente. Ambas as reações foram tratadas com sucesso com esteroides. A última avaliação da medula óssea foi em agosto de 2015 e o paciente continuava em remissão completa, com 100% de quimerismo do doador, 28 meses após DLI.

Caso 2

Paciente do sexo masculino, de 69 anos, foi diagnosticado com LMA de novo com cariótipo diploide, em maio de 2012. A análise molecular revelou FLT3 tipo selvagem e presença de mutação NPM1 no éxon 12. Foi tratado com terapia de indução com 7+3, evoluindo para remissão completa, mas desenvolveu complicações infecciosas graves, que comprometeram seu estado geral.

Posteriormente, recebeu ciclos mensais de consolidação, com decitabina (20mg/m2 D1-5) durante 8 meses, até fevereiro de 2013. Porém apresentou recidiva 6 meses após este tratamento.

A terapia de resgate obteve sucesso e consistiu de citarabina em alta dose. Além disso, o paciente foi submetido ao TCTH com doador aparentado compatível. O regime de condicionamento incluiu fludarabina e irradiação de corpo total.

Um ano após o transplante, o paciente apresentou a segunda recidiva da leucemia. Estudos moleculares confirmaram a presença de mutação NPM1 e uma mutação FLT3-ITD recém-adquirida. Foi realizada nova terapia de resgate, com alta dose de citarabina, seguida de DLI (CD3: 4,2x107/kg) e sorafenib 200mg, duas vezes ao dia.

Após a recuperação da terapia com alta dose de citarabina, introduziu-se azacitidina 32mg/m2, durante 5 dias, uma vez por mês, como terapia de manutenção. O paciente apresentou toxicidade gastrintestinal moderada causada pelo sorafenib e, 3 meses após a DLI, desenvolveu DECH intestinal grau III, que foi tratada com sucesso com esteroides.

Cinco meses após a DLI, um aspirado de medula óssea revelou 1,6% de blastos na citometria de fluxo, que desapareceram durante o seguimento. Em julho de 2015, um exame de avaliação da medula óssea foi consistente com remissão completa, apresentando 100% de quimerismo do doador, 17 meses após a DLI.

Caso 3

Paciente do sexo feminino, de 26 anos, foi diagnosticada com LMA de novo, em julho de 2013. A propedêutica não incluiu exames citogenéticos nem análise molecular. Foi tratada com 7+3, apresentou remissão completa e foi submetida a transplante de medula óssea com doador aparentado compatível, em setembro de 2013.

O regime de condicionamento foi realizado com BuFlu. Ela não apresentou sinais de DECH. Uma avaliação no D84 revelou recidiva evidente, com a presença de 80x109/L de blastos no sangue periférico.

A análise molecular revelou a presença de FLT3-ITD homozigótica. Recebeu quimioterapia FLAG (fludarabina + alta dose de citarabina + fator estimulador de colônia de granulócitos, G-CSF) como resgate, mas foi refratária ao tratamento. Foi, então, tratada com FLAMSA MEL (fludarabina, citarabina, G-CSF, amsacrina), seguida de DLI enriquecida com CD34+ (CD3: 4,7x108/kg).

A avaliação da medula óssea em D30 após a DLI foi consistente com remissão completa. No D40, a paciente desenvolveu DECH gastrintestinal e cutânea agudas, grau IV, sendo tratada com sucesso com corticosteroides e ciclosporina.

Entre março e agosto de 2014, realizou-se a redução da dose dos agentes imunosuppressores. Em agosto, iniciou-se a terapia com azacitidina (32mg/m2, durante 5 dias, uma vez ao mês).

A paciente apresentou DECH crônica leve, caracterizada por vitiligo, alopecia e discreta esclerodermia, que foi controlada com psoralen e luz ultravioleta (PUVA) e corticoides tópicos, não sendo necessária terapia imunosupressora. Em novembro de 2014, introduziu-se sorafenib 800mg, uma vez ao dia. Porém, o tratamento foi interrompido devido à reação cutânea severa.

Em janeiro de 2015, apresentou tumor retroesternal positivo na tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET-CT). A biópsia foi consistente com sarcoma granulocítico. A avaliação da medula óssea revelou ausência de doença e 100% de quimerismo do doador. Foi tratada com radioterapia seguida por sorafenib, 400mg por dia. Permanece em remissão completa, de acordo com avaliações da medula óssea e de PET-CT, 7 meses após terapia com sorafenib e azacitidina.

DISCUSSÃO

A recidiva de LMA após transplante é associada à alta taxa de mortalidade, principalmente quando a recidiva ocorre pouco depois do transplante. Nestes casos, estima-se que 9% dos pacientes que apresentaram recidiva antes de D100 após o TCTH tenham sobrevida global de 2 anos.(9) As abordagens terapêuticas para controlar a doença incluem quimioterapia de reindução, DLI, agentes hipometilantes e terapias alvo. Estas modalidades terapêuticas apresentaram sucesso modesto, e apenas 20% dos pacientes apresentam sobrevida de longo prazo.(5,6,9) No contexto da LMA com FLT3-ITD, explorou-se o uso de sorafenib, um inibidor multiquinase com atividade contra gene FLT3 mutante, para tratar recidiva pós-transplante com resultados conflitantes.(7,8)

Neste relato de caso, descrevemos os resultados de três pacientes portadores de LMA com FLT3-ITD que apresentaram controle de doença após tratamento de recidiva pós-transplante com quimioterapia combinada, DLI, azacitidina e sorafenib. Todos os três pacientes DECH durante o tratamento. É importante destacar, que dois dos três pacientes apresentaram recidiva precoce (antes de D100), o que geralmente está associado a um prognóstico reservado.(9) Entretanto, ambos apresentaram remissão completa.

O principal objetivo durante o tratamento da LMA que apresenta recidiva após TCTH é a indução de um efeito enxerto contra leucemia, que frequentemente é acompanhado de DECH. O uso de sorafenib induziu imunidade antitumoral em modelo murino, por meio da redução do número de células T reguladoras e de células T PD1+/CD8+ no microambiente do tumor.(10) Além disto, o uso de sorafenib teve maior sucesso no tratamento da recidiva de LMA pós-transplante que na recidiva de LMA pré-transplante. Isso levantou a hipótese de que a eficácia de sorafenib dependa de um sinergismo com efeitos aloimunes.(7) Finalmente, em algumas séries, o uso de sorafenib esteve associado ao desenvolvimento ou à piora de DECH,(11,12) sugerindo que o mecanismo de ação do sorafenib na indução da remissão da LMA possa incluir efeitos diretos no blastos leucêmicos, além de um efeito imunomediado.

A combinação de azacitidina e DLI foi estudada para tratar a recidiva de LMA após transplante. Porém, menos de 20% dos pacientes apresentaram controle da doença no longo prazo.(6,13) Além de seu efeito direto sobre as células leucêmicas, a azacitidina é utilizada após TCTH alogênico para induzir as respostas de células T CD8+ contra antígenos tumorais em pacientes com LMA,(14) o que sugere que possa contribuir para o efeito enxerto contra leucemia. Demonstrou-se que a combinação de azacitidina e sorafenib induz remissão completa em 27% dos pacientes com recidiva de LMA pré-transplante, porém a duração mediana das remissões foi de apenas 2,3 meses,(15) e isto sugere que esta estratégia de combinação não seja eficaz em pacientes com LMA não selecionados e que apresentaram recidiva antes de TCTH. Especulamos que a combinação de sorafenib e azacitidina possa contribuir para a indução de remissão duradoura depois de recidiva pós-TCTH, por meio de efeitos diretos sobre os blastos de LMA e por contribuir para o efeito enxerto contra leucemia.

CONCLUSÃO

Embora nossa série de casos seja pequena, apresentamos evidências de que a combinação de azacitidina e sorafenib, após quimioterapia e infusão de linfócitos de doador, pode ser uma abordagem eficaz no tratamento de leucemia mieloide aguda recidivada pós-transplante de células-tronco hematopoiéticas e positiva para FLT3-ITD. Esta estratégia deve ser melhor explorada no contexto de ensaios clínicos.

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