Nas últimas duas décadas, os esforços das sociedades respiratórias internacionais em todo o mundo para padronizar os critérios diagnósticos de fibrose pulmonar idiopática (FPI) permitiram uma compreensão crucial e mais profunda dos mecanismos patogenéticos da doença, levando a conquistas terapêuticas notáveis. Após muitos anos de ensaios decepcionantes, o nintedanibe e a pirfenidona emergiram como os primeiros medicamentos efetivos para diminuir a taxa de declínio da função pulmonar nesses pacientes,^1,2 anunciando o início de uma nova era no manejo da FPI. A aprovação dos dois medicamentos pelas agências reguladoras - a pirfenidona recebeu aprovação para uso no Japão em 2008, na Europa em 2011 e nos EUA em 2014, enquanto o nintedanibe recebeu aprovação para uso nos EUA em 2014 e na Europa em 2015 - sancionou o amplo uso do tratamento antifibrótico para FPI na prática clínica. A crescente quantidade de evidências a partir de ensaios clínicos randomizados bem projetados na primeira metade da última década justificou uma atualização das diretrizes baseadas em evidências de American Thoracic Society/European Respiratory Society/Japanese Respiratory Society/Asociación Latinoamericana de Tórax (ATS/ERS/JRS/ALAT)³ para o manejo de pacientes com FPI, que forneceram uma recomendação condicional sem precedentes a favor do tratamento farmacológico com pirfenidona ou nintedanibe. Nos últimos anos, mais provas de segurança e eficácia em longo prazo de ambos os agentes foram fornecidas por estudos de extensão abertos e várias experiências da vida real.

Nesta edição do Jornal Brasileiro de Pneumologia, o grupo de trabalho liderado por Baddini-Martinez fornece um conjunto de recomendações pragmáticas e baseadas em evidências para orientar o uso de terapias farmacológicas em pacientes com FPI no Brasil.⁴ O painel de especialistas se concentrou em questões do tipo PICO (Patients of interest, Intervention to be studied, Comparison of intervention and Outcome of interest) relacionadas a sete tipos de tratamento para FPI. De acordo com a abordagem Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE), os resultados clínicos (estratificados como críticos, importantes e sem importância) e a qualidade das evidências disponíveis foram os principais fatores considerados para expressar recomendações condicionais ou fortes a favor de ou contra os tipos de tratamento investigados. Uma característica metodológica peculiar dessas diretrizes é representada pela estratégia de busca: a escolha de avaliar revisões sistemáticas com meta-análises, ao invés de estudos únicos, facilitou um relato sintético dos resultados e permitiu, até certo ponto, comparações indiretas dos tratamentos a serem realizados. Não é surpreendente que o grupo de especialistas tenha confirmado uma recomendação condicional a favor da pirfenidona e do nintedanibe, que se mostraram igualmente eficazes na redução do risco de ocorrência de um declínio > 10% na CVF quando comparados com placebo (OR estimado = 0,64 e 0,61, respectivamente). O uso da terapia anticoagulante foi fortemente desencorajado, corroborando as diretrizes da ATS/ERS/JRS/ALAT.³ Da mesma forma, os inibidores da fosfodiesterase-5 receberam uma recomendação condicional contra seu uso. É importante ressaltar que os autores observam que a combinação de sildenafil com nintedanibe também não demonstrou maior benefício quando comparada a do uso isolado de nintedanibe em um estudo recente,⁵ embora tal estudo não pôde ser incluído nas análises para as presentes diretrizes em sua declaração atual porque foi publicado após sua conclusão.⁴ Uma pequena divergência, embora digna de nota, com as diretrizes ATS/ERS/JRS/ALAT de 2015³ diz respeito à recomendação sobre o uso de antiácidos na FPI: as diretrizes internacionais³ expressaram uma recomendação condicional para o tratamento com antiácidos em todos os pacientes com FPI, enquanto as atuais diretrizes brasileiras⁴ não encontraram artigos adequados para o desenvolvimento de recomendações a favor de ou contra o tratamento farmacológico do refluxo gastroesofágico devido à baixa qualidade das evidências disponíveis, pois a maioria provinha de estudos observacionais retrospectivos. A posição adotada pelo grupo de trabalho brasileiro⁴ encontra apoio em um recente estudo metodológico,⁶ mostrando como os resultados de vários estudos sobre o impacto do tratamento antirrefluxo na FPI são substancialmente enviesados pelo tempo necessário para definir a exposição ao tratamento, o que determina inerentemente uma vantagem de sobrevida.

Em conclusão, as diretrizes da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia não apenas representam um guia prático e útil para os médicos brasileiros abordarem pacientes com FPI, mas também fornecem o ponto de vista mais atualizado sobre o uso de terapias farmacológicas avaliadas no tratamento de FPI nas últimas duas décadas. Agora que os benefícios da pirfenidona e do nintedanibe na FPI já foram comprovados há muito tempo, a comunidade científica será chamada em breve a se pronunciar sobre novas questões emergentes. Estudos recentes têm fornecido evidências convincentes da eficácia dos medicamentos antifibróticos atuais em outras formas de doenças pulmonares intersticiais^7-9; por exemplo, no futuro, é provável que o início da terapia antifibrótica seja estendido a pacientes que mostrem sinais de progressão da doença, independentemente de sua etiologia e classificação. Nesse cenário, a identificação de critérios indicando uma progressão clinicamente significativa da doença será fundamental para garantir um início oportuno e adequado do tratamento, adequadamente equilibrado pelos riscos relacionados aos possíveis efeitos adversos. Mais importante ainda, a busca por novos agentes eficazes para interromper a progressão da FPI levou aos primeiros resultados positivos de ensaios de fase 2 em anos^10-12: esperamos que a próxima era do tratamento farmacológico da FPI ofereça a oportunidade de combinar diferentes drogas em uma abordagem mais direcionada ao paciente. Até agora, a abordagem da combinação das duas terapias aprovadas para a FPI foi cercada por muitas incertezas e, embora alguns estudos abertos mostrem a falta de interação significativa entre os dois medicamentos e a relativa segurança da terapia combinada, ainda não há evidências suficientes para que as sociedades respiratórias ou agências reguladoras a endossem. Com base no design de vários estudos randomizados recentes e em andamento relacionados à FPI que conduzirão a uma terapia de base, a abordagem de se associar uma nova terapia que seja altamente tolerável e direcionada ao paciente com os medicamentos antifibróticos atuais pode se tornar mais atraente e superar a urgência de se comprovar o efeito sinérgico da coadministração de nintedanibe e pirfenidona.