Triagem neonatal: 9% das crianças com TSH em papel filtro entre 5 e 10 µUI/mL têm hipotireoidismo congênito
Triagem neonatal: 9% das crianças com TSH em papel filtro entre 5 e 10 µUI/mL têm hipotireoidismo congênito
Autores:
ARTIGO ORIGINAL
Jornal de Pediatria
versão impressa ISSN 0021-7557versão On-line ISSN 1678-4782
J. Pediatr. (Rio J.) vol.93 no.6 Porto Alegre nov./dez. 2017
http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2017.05.003
Introdução
O hipotireoidismo congênito (HC), por ser o distúrbio endócrino congênito mais frequente e uma das principais causas de deficiência intelectual evitável com diagnóstico precoce e tratamento adequado, foi uma das primeiras doenças rastreadas nos programas de triagem neonatal (TNN).1-4
A incidência do HC, antes da criação dos programas de TNN, era estimada em 1:6.500,5 mas, logo após o início da triagem, aumentou para 1:3.000 a 1:4.000 nascidos vivos (NV).6 Nos últimos anos, relata-se uma nova elevação da incidência do HC em diversas partes do mundo, varia de 1:1.030 a 1:2.679 NV.7-10 Esse fato provavelmente está associado ao aumento da sobrevida de recém-nascidos (RN) prematuros,4,7 a fatores ambientais11 e étnicos7 e, também, à redução dos valores de corte do hormônio tireoestimulante (TSH) no papel filtro (TSH-f) nos programas de TNN.4,12
Inicialmente, se adotavam valores de corte de TSH-f mais altos para evitar reconvocações e custos excessivos, com a justificativa de que as formas leves de HC não teriam consequências para o desenvolvimento neurológico.4 Entretanto, alguns autores sugerem que não há estudos suficientes que comprovem essa hipótese4 e o Consenso Europeu de Hipotireoidismo Congênito de 2014 destaca, como objetivo primordial da TNN, a detecção de todos os casos de HC primário.1
Nos últimos anos, vários serviços de triagem optaram por baixar o valor de corte do TSH-f com o intuito de reduzir o número de casos de hipotireoidismo não diagnosticado.4,13-17
Com essa redução, vários programas relataram aumento do número de crianças com HC diagnosticadas pela TNN4,13-17 embora tenha havido também elevação do número de crianças com suspeita de HC e, portanto, maior taxa de reconvocação.4,15,16,18
A Triagem Neonatal da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) usa, desde 2001, o ponto de corte de 5 µUI/mL para o TSH-f e faz acompanhamento clínico e laboratorial durante pelo menos os primeiros dois anos de vida de todas as crianças cujo TSH sérico não se normaliza.
Diante desse contexto, o objetivo do presente estudo foi determinar a prevalência de HC em crianças com TSH-f entre 5 e 10 µUI/mL na TNN.
Métodos
Estratégia de triagem neonatal para hipotireoidismo congênito
O Serviço de Referência em Triagem Neonatal (SRTN) da Unicamp atualmente é responsável pela triagem neonatal, pelo diagnóstico e cuidado integral das crianças dos Departamentos Regionais de Saúde VII (Campinas) e XIV (São João da Boa Vista), regiões com aproximadamente 5.000 nascimentos por mês.
Desde sua criação, o SRTN da Unicamp conta com uma mesma equipe no atendimento e acompanhamento dos casos, as investigações laboratoriais e de imagem sempre são feitas em serviços do complexo hospitalar da Unicamp.
O SRTN da Unicamp usa o valor de corte de TSH-f de 5 µUI/mL em amostra de sangue total seco em papel filtro, equivalente a 11 µUI/mL em soro, e as análises são feitas por fluorimetria por tempo resolvido (AutoDELFIA - Perkin Elmer Life Sciences, MA, EUA).
O SRTN da Unicamp usa o seguinte protocolo para o diagnóstico e tratamento de HC: crianças com TSH-f superior a 5 µUI/mL ou menor ou igual a 0,01 µUI/mL são convocadas para dosagem sérica de TSH e tiroxina livre (T4L). Se o TSH e T4L séricos forem normais, recebem alta. Crianças com valores de TSH sérico superior aos valores de referência para a idade, mas inferiores a 10 µUI/mL, são acompanhadas clínica e laboratorialmente no SRTN da Unicamp nos primeiros dois anos de vida ou até a normalização do exame.
Aquelas que apresentam TSH sérico maior ou igual a 10 µUI/mL são encaminhadas para acompanhamento no Ambulatório de Triagem Neonatal de Hipotireoidismo Congênito do Hospital de Clínicas da Unicamp, onde são avaliadas individualmente, e aquelas que mantêm TSH acima de 10 µUI/mL ou apresentam T4L inferior a 0,9 ng/dL recebem o diagnóstico de HC e iniciam tratamento com levotiroxina sódica (L-T4).
As coletas de TSH e T4L em soro são feitas de acordo com as normas técnicas do Laboratório de Patologia Clínica da Unicamp, as análises são feitas por eletroquimioluminescência, com valores de referência de TSH e T4L de, respectivamente, 0,41 a 4,5 µUI/mL e 0,9 a 1,8 ng/dL.
Desenho do estudo
Fez-se um estudo retrospectivo com avaliação da base de dados do SRTN-Unicamp para obtenção do número de NV triados de abril de 2003 a setembro de 2009. Foram selecionadas as crianças com TSH-f entre 5 e 10 µUI/mL em amostra coletada no primeiro mês de vida.
Considerou-se HC primário quando, em qualquer momento nos primeiros dois anos de vida, a criança apresentou TSH sérico maior ou igual a 10 µUI/mL, independentemente da concentração de T4L, e recebeu tratamento com L-T4.
Obtiveram-se dos prontuários das crianças com HC e TSH-f entre 5 e 10 µUI/mL as seguintes informações: valor de TSH-f; idade na coleta da TNN; sexo; TSH e T4L inicial, confirmatório e de início de tratamento e idade no início do tratamento.
Para o estudo, foram consideradas as seguintes definições de valores de TSH e de T4L séricos: exame inicial (o primeiro exame coletado após o TSH-f); exame confirmatório (o primeiro exame cujo TSH sérico foi igual ou superior a 10 µUI/mL que cada criança apresentou) e exame de início de tratamento (o último exame coletado antes da introdução da medicação).
Análise estatística
Os dados foram processados com o programa SPSS (SPSS Inc., versão 16.0, Chicago, IL, EUA). Os resultados das variáveis qualitativas são apresentados como frequências absoluta e relativa.
Para as dosagens de TSH e T4L determinaram-se os valores da mediana, mínimo, máximo, range (amplitude total) e amplitude interquartil (AIQ). Na avaliação das concentrações de TSH optou-se pelo uso das medianas para evitar os problemas do limite superior (>100 µUI/mL) de alguns resultados.
Os resultados das variáveis quantitativas são expressos como média ± desvio-padrão ou mediana (amplitude interquartil).
Determinou-se a prevalência de HC a partir dos dados do grupo de estudo com o respectivo intervalo de confiança (IC) de 95%. Para comparação em relação ao sexo usou-se o teste de Mann-Whitney. Em todas as análises considerou-se como significativo quando p < 0,05.
Aspectos éticos
Este projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp.
Resultados
De abril de 2003 a setembro de 2009, 380.741 NV foram triados para HC pelo SRTN da Unicamp. Foram detectados 3.961 neonatos convocados para complementar a investigação, resultou uma frequência de reconvocação de 1,04% [IC95%: 1,01-1,07]. Desses, 248 (6,26%) apresentaram TSH-f igual ou superior a 10 µUI/mL e 3.713 (93,74%) apresentaram TSH-f entre 5 e 10 µUI/mL (fig. 1). Com o valor de corte de 10 µUI/mL, a taxa de reconvocação teria sido de 0,07% [IC95%: 0,06-0,08].
Figura 1 Fluxograma da triagem para hipotireoidismo congênito de abril de 2003 a setembro de 2009.
Após acompanhamento clínico e laboratorial das 3.713 crianças com TSH-f entre 5 e 10 µUI/mL, 339 [206 do sexo masculino, 133 do feminino] tiveram diagnóstico de HC e iniciaram a reposição hormonal com L-T4, o que corresponde a uma prevalência de HC nesse grupo de 9,13% [IC95% 8,2-10,1] (fig. 1).
A média e a mediana de idade na coleta do TSH-f foram, respectivamente, 5 ± 4 dias de vida e 3(4) dias de vida e da coleta do exame sérico inicial foram, respectivamente, 24 ± 14 dv e 20(13) dv. O exame confirmatório foi coletado com idade média de 77 ± 121 dv e mediana de 28(48) dv.
Conforme apresentado na tabela 1, apesar de valores limítrofes do TSH-f na TNN (5,01 a 9,90 µUI/mL), os valores de TSH na avaliação inicial apresentaram grande variação no grupo estudado (3,02 a superior a 100,00 µUI/mL). O TSH inicial de 113 crianças foi inferior a 10 µUI/mL, com mediana 7,00(2,75) µUI/mL. O TSH confirmatório desse grupo variou de 10,00 a superior a 100,00 µUI/mL, com mediana 11,50(2,14) µUI/mL. Os demais 226 casos tiveram TSH inicial maior ou igual a 10 µUI/mL, 190 desses tiveram o tratamento iniciado imediatamente e os demais 36, todos com TSH inicial abaixo de 30 µUI/mL e T4L normal ou elevado, foram mantidos sem medicação nesse primeiro momento, com introdução posterior da reposição hormonal devido à persistência da elevação do TSH.
Tabela 1 TSHa na triagem neonatal e nos exames inicial, confirmatório e de início do tratamento
| n | Mediana | AIQ | Mínimo | Máximo | |
|---|---|---|---|---|---|
| Triagem | 339 | 6,37 | 1,78 | 5,01 | 9,90 |
| Inicial | 339 | 11,50 | 7,23 | 3,02 | >100,00 |
| Confirmatório | 339 | 12,89 | 5,06 | 10,00 | >100,00 |
| Tratamento | 339 | 13,12 | 5,30 | 8,06 | >100,00 |
n, número de casos; AIQ, amplitude interquartil.
aµUI/mL.
Os valores de TSH sérico confirmatório e de início de tratamento também apresentaram variação importante (tabela 1), 63 (18,58%) crianças apresentaram TSH de início de tratamento superior a 20 µUI/mL.
Não foram observadas diferenças em relação ao sexo nos valores de TSH-f (p = 0,073), inicial (p = 0,777), confirmatório (p = 0,376) e de início do tratamento (p = 0,843).
É interessante notar que 15 das 339 crianças tinham T4L abaixo dos valores de referência na primeira avaliação, 14 apresentavam valores de TSH superiores a 15 µUI/mL e apenas uma, com valor de TSH de 6,06 µUI/mL na primeira coleta, evoluiu com elevação de TSH acima de 10 µUI/mL nas coletas subsequentes. Quanto à última avaliação laboratorial feita antes do início da terapia, 17 das 339 tinham o T4L abaixo do valor de referência enquanto o TSH variou de 10 µUI/mL a superior a 100 µUI/mL, 13 desses valores eram superiores a 20 µUI/mL (tabela 2).
Tabela 2 T4La nos exames inicial, confirmatório e de início do tratamento
| n | Mediana | AIQ | Mínimo | Máximo | |
|---|---|---|---|---|---|
| Inicial | 338 | 1,36 | 0,34 | 0,21 | 2,39 |
| Confirmatório | 338 | 1,30 | 0,35 | 0,12 | 2,35 |
| Tratamento | 338 | 1,30 | 0,34 | 0,12 | 2,12 |
AIQ, amplitude interquartil; n, número de casos.
ang/dL.
Não foram observadas diferenças em relação ao sexo nos valores de T4L inicial (p = 0,318), confirmatório (p = 0,706) e de início do tratamento (p = 0,542).
O diagnóstico foi confirmado entre 2 e 695 dv, com média de 94 ± 143 dv e mediana de 32(68), 76,11% das crianças com HC tiveram seu diagnóstico confirmado antes dos três meses de idade. Entretanto, 23,89% dos casos que futuramente receberiam o diagnóstico de HC apresentavam valores de TSH acima do limite superior da normalidade, porém sem indicação de tratamento, e permaneceram em seguimento com coletas periódicas de TSH e T4L, foram definidos como hipotireoidianos entre três e 24 meses de idade. Entre essas crianças com HC, 7,96% tiveram o diagnóstico confirmado entre um e dois anos de idade (tabela 3).
Tabela 3 Função tireoidiana segundo a faixa de idade no diagnóstico
| Idade no diagnósticoa | Casos | TNNb | Inicialb | Tratamentob | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | % | %Cum | TSH-fc | TSHc | T4Ld | TSHc | T4Ld | |||
| 0-1 | 168 | 49,56 | 49,56 | 6,40 | 14,30 | 1,40 | 14,30 | 1,36 | ||
| 1-2 | 58 | 17,11 | 66,67 | 6,18 | 11,40 | 1,30 | 12,80 | 1,26 | ||
| 2-3 | 32 | 9,44 | 76,11 | 6,75 | 9,20 | 1,35 | 11,75 | 1,22 | ||
| 3-4 | 8 | 2,36 | 78,47 | 6,56 | 7,94 | 1,21 | 11,66 | 1,37 | ||
| 4-5 | 10 | 2,95 | 81,42 | 6,27 | 8,21 | 1,39 | 12,03 | 1,17 | ||
| 5-6 | 10 | 2,95 | 84,37 | 5,85 | 6,77 | 1,36 | 11,32 | 1,21 | ||
| 6-12 | 26 | 7,67 | 92,04 | 6,50 | 6,71 | 1,36 | 11,45 | 1,26 | ||
| 12-24 | 27 | 7,96 | 100,00 | 6,30 | 6,53 | 1,41 | 12,50 | 1,24 | ||
n, número de casos; TNN, triagem neonatal; %Cum, frequência relativa acumulada.
aMeses.
bValores apresentados como mediana.
cµUI/mL.
dng/dL.
Discussão
Trata-se de um estudo com casuística expressiva, a partir da experiência de um serviço, entre poucos no Brasil,14,19,20 que usa um valor de corte de TSH-f inferior ao da maioria dos programas de TNN.
O uso de menor valor de corte do TSH-f na amostra analisada resultou em um aumento de 14,8 vezes da taxa de reconvocação, que seria 0,07% com o ponto de corte de 10 µUI/mL e foi 1,04% com o valor de 5 µUI/mL. Outro SRTN do Brasil apresentou taxa de reconvocação semelhante, 1,08%, adotou-se o valor de corte de 4,5 µUI/mL,14 enquanto Korada et al.,13 com valor de corte de 6 µUI/L, relataram taxa de reconvocação de 0,23%. Esses dados sugerem não haver relação direta entre os valores de corte usados na TNN para HC e as taxas de reconvocação, assim como concluiu Loeber21 através da análise da TNN de 37 países da Europa em 2004.
O uso de pontos de corte mais baixos, com consequente aumento do número de crianças reconvocadas, leva a custos mais elevados com a TNN, além de gerar ansiedade para pais e parentes de crianças sadias.18 Durante o período de estudo, crianças com TSH-f entre 5 e 10 µUI/mL foram submetidas a ao menos uma coleta de sangue venoso para avaliação da função tireoidiana e, após seguimento, cerca de 90% delas foram definidas como casos falsos positivos.
Entretanto, na avaliação desses seis anos de TNN com o valor de corte de TSH-f de 5 µUI/mL, foram diagnosticadas 339 crianças com HC que não seriam detectadas com o ponto de corte de 10 µUI/mL.
Outros programas de TNN também detectaram casos adicionais de HC com a redução do valor de corte, como observado no estudo de Barone et al.14 em que 63% dos 475 casos de HC encontrados apresentavam TSH-f entre 4,5 e 9,5 µUI/L e no de Korada et al.13 que confirmaram dois casos de HC dentre as 67 crianças a termo com TSH-f entre 6 e 10 µUI/L. Um dos SRTN do Estado de São Paulo, que reduziu o valor de corte de TSH-f entre 2005 e 2008, também detectou seis casos de HC entre as 1.181 crianças com TSH-f inicial entre 5 e 10 µUI/mL.20 Recentemente, Jones et al.17 observaram, entre os 304 casos de HC diagnosticados, 26 crianças com TSH-f entre 8 e 10 µUI/L na TNN.
Dessa forma, neste estudo, assim como em outros4,13-17 demonstrou-se que crianças com HC podem não ser detectadas com os pontos de corte mais altos usados habitualmente, esses casos adicionais justificam, em nossa opinião e na de outros autores, a redução no valor de corte de TSH-f.4,13
A análise da função tireoidiana desse grupo mostrou que foram detectadas crianças com TSH sérico superior a 20 µUI/mL, ou T4L abaixo do valor de referência, situação em que o tratamento imediato é preconizado.1
Ainda não é claro na literatura se pacientes com elevações discretas do TSH estão sob risco de alterações do desempenho cognitivo.4,5,8,22 Sugere-se que casos de distúrbios neurológicos que resultam em diminuição do aproveitamento escolar estejam relacionados a formas leves de HC não detectadas pela TNN, devido a valores de corte de TSH-f elevados.4,23 Estudo recente demonstrou que crianças com TSH-f entre os percentis 75 e 99,95 são mais propensas a ter baixo rendimento escolar quando comparadas com aquelas com TSH-f abaixo do percentil 75.24 Portanto, muitos defendem a tese de que, até que haja evidência de que não há risco de deficiência intelectual sem o uso de L-T4, o tratamento desses casos é preferível.4,25
Embora a maior parte do grupo tenha recebido o diagnóstico de HC e iniciado o tratamento precocemente, muitas crianças que permaneceram em seguimento em decorrência da não normalização dos valores de TSH se mostraram hipotireoidianas posteriormente, entre três meses e dois anos de idade.
Um fator possivelmente envolvido na confirmação tardia do HC é a amamentação, uma vez que o leite materno pode ser uma fonte exógena de T4, algumas vezes até mascara sinais clínicos de HC.26,27 Existe a chance de que, dada a habitual recomendação do aleitamento materno exclusivo até o sexto mês, algumas crianças com HC leve possam ter apresentado elevação mais pronunciada do TSH após o desmame ou redução do aleitamento materno. Outra possibilidade é serem decorrentes de defeitos de síntese que frequentemente demoram algum tempo para que o hipotireoidismo se defina, como já relatado.28
Os resultados deste estudo mostram que o uso do valor de corte de TSH-f de 5 µUI/mL na TNN permite a detecção de casos adicionais de HC e muitas dessas crianças somente tiveram o diagnóstico confirmado mais tardiamente. Considerando-se que, entre os diversos países e, até mesmo dentro de um mesmo país, não há uniformidade nos critérios diagnósticos e de seguimento, mais estudos são necessários para fornecer evidências para definição de um valor de corte ideal para o TSH-f e para estabelecimento de protocolos de diagnóstico e tratamento mais específicos.1,4,29 Baseados nos achados deste estudo, sugerimos o uso do valor de corte de 5 µUI/mL e o acompanhamento em longo prazo dessas crianças com o objetivo de detectar todos os casos de HC.