versão impressa ISSN 0101-2800
J. Bras. Nefrol. vol.36 no.4 São Paulo out./dez. 2014
http://dx.doi.org/10.5935/0101-2800.20140073
A tuberculose é uma doença infecciosa causada pelo Mycobacterium tuberculosis. Esta bactéria geralmente afeta os pulmões, mas pode acometer outros órgãos. A tuberculose é uma infecção frequente na população em geral, com prevalência de 169 por 100,000.1 Em pacientes transplantados, a tuberculose se torna uma infecção oportunista grave. A tuberculose ocorre, em média, 14 vezes mais frequentemente em pacientes transplantados do que na população geral2 e 50 a 100 vezes mais em áreas endêmicas.3,4 A prevalência da tuberculose em pacientes com transplante renal varia amplamente em diferentes partes do mundo. A prevalência é inferior a 1% nos países ocidentais, fica em torno de 3% a 4% na América do Sul e no Sudeste Asiático, de 4% a 6% nos países mediterrâneos e na China, e chega a quase 15% na Índia e Paquistão.5-10 A via de transmissão na população transplantada origina-se tipicamente na reativação de um foco latente de infecção. No entanto, a tuberculose também pode ser adquirida pelo contato com pessoas infectadas e, mais raramente, transmitida pelo doador.11-14
A elevada prevalência de tuberculose em pacientes transplantados é explicada pelo uso de imunossupressores.15 Estes medicamentos alteram a imunidade celular e bloqueiam mecanismos de defesa essenciais ao combate das infecções por micobactéria.12,15,16 O diagnóstico da tuberculose em pacientes transplantados renais é difícil17 e seu tratamento apresenta um alto risco de interações medicamentosas e toxicidade,5,11,12,15,18-21 o que aumenta o risco de disfunção e perda do enxerto.22 O objetivo deste estudo foi obter uma descrição clínica e laboratorial de pacientes transplantados diagnosticados com tuberculose e sua resposta ao tratamento durante o período de 2005 a 2013 no Hospital Pablo Tobón Uribe em Medellín-Colômbia, área endêmica de tuberculose.
Este trabalho é um estudo retrospectivo realizado no Hospital Pablo Tobón Uribe em Medellín-Colômbia, centro de referência terciário que atende uma população de quatro milhões de habitantes. Pacientes submetidos a transplante renal durante o período de 2005 a 2013 diagnosticados com tuberculose foram incluídos neste estudo. A infecção por tuberculose foi confirmada por histologia, testes moleculares ou cultura positiva para micobactéria. Todos os dados foram obtidos a partir dos prontuários e registrados em um banco de dados em Excel. Foram coletados dados demográficos como idade, sexo e etiologia da doença renal. Foram documentados fatores de risco associados à tuberculose tais como histórico de rejeição anterior diagnosticada por biópsia renal, terapia de indução utilizada no momento do transplante e medicação imunossupressora. Tratamento farmacológico, complicações associadas e tempo de tratamento para tuberculose foram registrados. Vários desfechos também foram avaliados, incluindo mortalidade e sobrevida do enxerto.
O software SPSS (versão 18) foi utilizado na análise estatística. A análise descritiva dos dados foi realizada por meio do cálculo das frequências e porcentagens das variáveis qualitativas. As variáveis quantitativas foram descritas como médias ou medianas e seu respectivo desvio padrão ou como quartis em função da distribuição dos dados identificada pelo teste de Shapiro Wills.
O presente estudo foi aprovado pela Comissão de Ética do Hospital Pablo Tobón Uribe. Foram também respeitados os padrões éticos para pesquisas com seres humanos previstos na Resolução 008430 de 1993 do Departamento de Proteção Social da República da Colômbia. Os pesquisadores se comprometeram a respeitar o sigilo e a privacidade das informações registradas nos prontuários. Este trabalho não incluiu intervenções tais como exame físico, exames laboratoriais ou a aplicação de tratamentos na população estudada e, portanto, não representou qualquer risco para os participantes.
Foram realizados 641 transplantes renais entre 2005 e 2013. PPD foi realizado em 570 pacientes (88,9%), dos quais 163 tiveram resultado positivo (≥ 5 mm). Isoniazida foi receitada para 234 pacientes (163 com PPD positivo e 71 para os quais não foi realizado o teste). Durante o período do estudo foram diagnosticados 12 casos de tuberculose. As características basais desses pacientes são apresentadas na Tabela 1. Todos os pacientes receberam transplante renal de doador falecido. Sete pacientes eram do sexo masculino e cinco do feminino. Dez pacientes (83,3%) receberam alemtuzumab (30 mg), seguido de três injeções de bolus de metilprednisolona endovenosa (500 mg no dia 1, 250 mg no dia 2 e 125 mg no dia 3). Os outros dois pacientes receberam timoglobulina e daclizumab como terapia de indução durante o transplante. Três pacientes (25%) apresentaram pelo menos um episódio de rejeição aguda antes da infecção. Esses pacientes foram tratados com metilprednisolona (500 mg por dia por via endovenosa durante três dias). A medicação imunossupressora foi ajustada em dois pacientes e o terceiro paciente foi submetido a plasmaferese. Seis pacientes (50%) apresentaram disfunção do enxerto antes do diagnóstico da tuberculose e níveis de creatinina superiores a 1,5 mg/dl.
Tabela 1 Características gerais
| Sexo | PPD* | Idade | Etiologia da DRC | Tipo de indução** | Tratamento de manutenção | Tempo entre transplante e tuberculose (meses) | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Masculino | 0 | 17 | Má formação | Alemtuzumab | Aza-Tac-Pred | 11 |
| 2 | Feminino | 1 | 34 | Glomerulopatia | Alemtuzumab | CyA-Pred | 12 |
| 3 | Feminino | 13 | 38 | Má formação | Thymoglobulin | MMF-CyA-Pred | 3 |
| 4 | Masculino | 0 | 33 | Glomerulopatia | Alemtuzumab | Aza-CyA-Pred | 2 |
| 5 | Masculino | 0 | 73 | Desconhecida | Alemtuzumab | Aza-CyA-Pred | 5 |
| 6 | Feminino | 0 | 68 | Glomerulopatia | Alemtuzumab | Aza-CyA-Pred | 59 |
| 7 | Feminino | 4 | 57 | Cistos renais | Alemtuzumab | Syr-Pred | 69 |
| 8 | Masculino | 6 | 38 | Diabetes | Alemtuzumab | MMF-Syr-Pred | 38 |
| 9 | Masculino | 3 | 48 | Glomerulopatia | Alemtuzumab | Aza-Tac-Pred | 7 |
| 10 | Masculino | 7 | 63 | Cistos renais | Alemtuzumab | CyA-Pred | 2 |
| 11 | Feminino | No data | 58 | Glomerulopatia | Daclizumab | MMF-CyA-Pred | 17 |
| 12 | Masculino | 5 | 73 | Glomerulopatia | Alemtuzumab | Tac-Pred | 2 |
*Todos os pacientes receberam injeções de bolus de metilprednisolona durante a indução.
**PPD: Teste tuberculínico antes do transplante renal. DRC: Doença renal crônica; Aza: Azatioprina; Tac: Tacrolimus; Pred: Prednisolona; CyA: Ciclosporina; Syr: Sirolimus. Tipo de indução: tratamento de indução realizado durante o transplante renal. Tratamento de manutenção: medicamento imunossupressor utilizado após transplante renal.
A idade no momento da infecção por tuberculose variou de 17 a 73 anos de idade, com mediana de 52,5 anos de idade (p25-75 = 35-66,8). O tempo médio entre transplante e diagnóstico variou de dois a 69 meses (mediana de nove meses, p25-75 = 2,3-32,8). O tempo entre início dos sintomas e diagnóstico foi de 10 a 102 dias (mediana de 25 dias, p25-75 = 17,3-30). Oito pacientes desenvolveram tuberculose no primeiro ano após o transplante.
Tuberculose pulmonar e disseminada foram as manifestações clínicas mais comuns da patologia (Tabela 2). Os órgãos e sistemas acometidos foram: pulmões, 75% (9); gânglios linfáticos, 16,6% (2); meninges, 16,6% (2); e tecido ósseo, 8,3% (1). Os achados da análise por imagens estão descritos na Tabela 3. Os sintomas mais comumente encontrados nos pacientes foram tosse (83,3%), febre prolongada (75%), cefaleia (33,3%), linfadenopatia (16,6%), diarreia (8,3%) e dor pleural (8,3%). Dez pacientes necessitaram de hospitalização por períodos de 14 a 72 dias.
Tabela 2 Características dos pacientes com tuberculose
| ID | Tipo de tuberculose | Método diagnóstico | Sensibilidade a HZRE | Tratamento Fase 1 | Tratamento Fase 2 |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Pulmonar | LB | Todos | HZRE | HR |
| 2 | Disseminada | LB | Todos | HZEM | HE |
| 3 | Pulmonar | LB | Todos | HZRE | HR |
| 4 | Linfinodal | Bx Linfonodo | Todos | HZEM | HE |
| 5 | Sistema nervoso central | LCR | Todos | HZRE | HR |
| 6 | Pulmonar | Bx Pleural | Todos | HZEM | HR |
| 7 | Pulmonar | LB | Todos | HZRE | HR |
| 8 | Disseminada | Bx Articulação | Todos | HZRE | HR |
| 9 | Disseminada | LCR | Todos | HZRE | HR |
| 10 | Pulmonar | LB | Todos | HZRE | HR |
| 11 | Pulmonar | LB | Sem dados | HZRE | HR |
| 12 | Disseminada | LB | Sem dados | HZRE | Óbito |
LB: Lavado broncoalveolar; LCR: Cultura de líquido cefalorraqueno; Bx: Biópsia; HZRE: Isoniazida, pirazinamida, rifampicina e etambutol; HZEM: Isoniazida, pirazinamida, etambutol e moxifloxacina; HR: Isoniazida, rifampicina; HE: Isoniazida, etambutol.
Tabela 3 Achados radiológicos
| 1 | Radiografia de tórax: pequena imagem radiopaca peri-hilar lobulada à esquerda. |
| TCAR: imagem de massa de linfadenopatia à esquerda na região peri-hilar comprimindo o principal brônquio esquerdo. Densidade aumentada do parênquima pulmonar na língula sem broncograma. Opacidade em vidro fosco adjacente e pequeno nódulo com nódulo satélite menor. | |
| 2 | Radiografia de tórax: imagem radiopaca do segmento apical do lobo direito inferior. |
| TC simples de tórax: área de partes moles localizada no lobo direito inferior medindo aproximadamente 58 x 42 mm, com pequena atelectasia satélite, opacidade em vidro fosco e espessamento septal periférico. Proeminência hilar direita causada por linfadenopatia. | |
| 3 | Radiografia de tórax: opacidade triangular se projetando por sobre o coração para atelectasia segmentar no lobo médio. |
| TCAR: imagem compatível com massa versus aglomerado linfonodal na região peri-hilar direita e regiões paratraqueal e pericarinal. Atelectasia do lobo médio. Calcificação do gânglio peri-hilar esquerdo. | |
| 4 | Radiografia de tórax: normal. |
| 5 | Radiografia de tórax: normal. |
| 6 | TCAR: imagem consolidada de lobo direito superior com broncograma aéreo e pequena cavitação versus bronquiectasia. Vários nódulos subcentimétricos podem ser observados próximos à opacidade. |
| 7 | TC de torax: infiltrados em vidro fosco em ambos os pulmões com imagens nodulares bilaterais. |
| 8 | TCAR: imagem consolidada dos dois ápices pulmonares com presença de nódulos calcificados. Bronquiectasia no lobo direito superior. |
| 9 | TCAR: imagem de nódulo de 1,6 cm no segmento superior do lobo direito inferior com contato pleural (granuloma). Linfadenopatia direita peri-hilar e presença de massa no mediastino à direita. |
| 10 | Radiografia de tórax: infiltrados intersticiais peri-hilares e pericárdicos reticulonodulares e micronodulares mais proeminentes do lado esquerdo. |
| 11 | Radiografia de tórax: imagem peri-hilar esquerda sugestiva de consolidação com componentes atelectásicos. |
| 12 | Radiografia de tórax: opacidades alveolares bilaterais sugestivas de insuficiência cardíaca descompensada. |
| TC com contraste: área em vidro fosco com nódulos acinares centrais e padrão de árvore em brotamento. |
TCAR: Tomografia computadorizada de alta resolução.
A primeira fase do tratamento consistiu de três meses de HZRE em 75% dos pacientes e HZME em 25% dos casos. Dez pacientes foram tratados por nove a 10 meses, um paciente recebeu seis meses de tratamento e outro paciente foi tratado por 18 meses (mediana de 10 meses p25-75 = 9-10). A segunda fase do tratamento foi realizada em 75% dos casos com isoniazida e rifampicina e em 25% dos pacientes com isoniazida e etambutol. Cinco pacientes (41,7%) apresentaram hepatotoxicidade associada ao uso de isoniazida e rifampicina.
Foram observadas infecção sistêmica concomitante por citomegalovírus e coinifecções de sífilis, candidíase e infecções invasivas por E. coli. Dois pacientes foram a óbito, o primeiro em decorrência de sepse após sete dias de tratamento e o segundo por conta de uma grave fístula broncopleural seis meses após o início do tratamento da tuberculose.
A função renal manteve-se estável durante o seguimento. Os níveis de creatinina medianos foram de 1,4 mg/dl (p25-p75 = 1,03-1,87) antes do diagnóstico, 1,25 mg/dl (p25-p75 = 0,9-1,57) após seis meses e 1,35 mg/dl (p25-p75 = 0,96 -1.7) após um ano de seguimento (Tabela 4). Durante o ano de seguimento, a mortalidade foi de 16,7%. Dos sobreviventes, um paciente sofreu rejeição aguda com perda do enxerto e retornou à terapia renal substitutiva. Dez pacientes (83,3%) completaram o tratamento da tuberculose com sucesso e não recidivaram até o momento da publicação do presente artigo.
Tabela 4 Evolução dos pacientes após seis meses e um ano de tratamento
| Paciente | Nível de creatinina no momento do diagnóstico (mg/dl) | Nível de creatinina após seis meses (mg/dl) | Nível de creatinina após um ano (mg/dl) | Necessidade de terapia renal substitutiva após um ano |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 0,9 | 0,9 | 0,8 | Não |
| 2 | 1,28 | 1,57 | 1,48 | Não |
| 3 | 1,89 | 1,25 | 1,73 | Não |
| 4 | 2,09 | 1,9 | 1,91 | Não |
| 5 | 1,17 | 0,94 | 1,06 | Não |
| 6 | 0,99 | 0,68 | 1 | Não |
| 7 | 0,9 | 1, 01 | 0,96 | Não |
| 8 | 1,8 | 4,4 | 10 | Sim |
| 9 | 1,5 | 1,44 | 1,65 | Não |
| 10 | 1,31 | 0,9 | 1,35 | Não |
| 11 | 1,9 | 1,56 | NA | Óbito |
| 12 | 1,76 | NA | NA | Óbito |
NA: Não se aplica.
A prevalência da tuberculose em um grupo de pacientes transplantados renais em um único centro foi de 1,87%. Este nível é mais baixo do que os relatados em outros estudos realizados na América do Sul por Marquez (2,8%), Biz (2,4%) e Matuck (4,5%).9,21 A baixa prevalência da tuberculose pode se dever à integração do teste tuberculínico ao nosso protocolo pré-transplante e ao fato de os pacientes com PPD maior ou igual a cinco milímetros receberem tratamento profilático com isoniazida. Além disso, os pacientes para os quais não foi possível realizar o PPD também receberam o tratamento preventivo por conta da elevada prevalência de tuberculose em nosso país. Este protocolo já foi aplicado com sucesso em outros estudos para diminuir a incidência da tuberculose após transplante renal.10 Por exemplo, uma meta-análise revelou que a profilaxia com isoniazida em pacientes com tuberculose latente, diagnosticados por PPD ou teste com interferon gama, melhora significativamente os níveis de prevenção da tuberculose em pacientes transplantados renais.22 Atualmente, a British Thoracic Society sugere que todos os pacientes em lista de espera para transplante devem ser triados para tuberculose latente. Pacientes com resultado positivo devem ser tratados com 300 mg de isoniazida profilática por seis meses.19 Alemtuzumab, utilizado como terapia de indução em 83,3% dos pacientes, também pode ter contribuído para a baixa incidência de tuberculose na população estudada. O alemtuzumab é um anticorpo monoclonal humanizado que leva a uma diminuição rápida e sustentada dos linfócitos T.6 Estudos anteriores demonstraram uma baixa incidência de infecção por micobactéria em pacientes induzidos com alemtuzumab.6
Na população estudada, a tuberculose ocorreu principalmente durante o primeiro ano após o transplante (66,6%), o que pode ser explicado por uma possível reativação de uma tuberculose latente não detectada. O tempo mediano até o aparecimento dos sintomas foi de nove meses, semelhantemente aos dados relatados em outros estudos realizados por Marques et al.9 (mediana de 6,53 meses), Lattes et al.23 (13 meses) e Lopez de Castilla et al.7 (11,2 meses). Por esta razão, a tuberculose deve ser considerada no diagnóstico diferencial dos pacientes com febre de origem desconhecida, especialmente durante o primeiro ano após o transplante renal.
No presente estudo, o tempo mediano entre início dos sintomas e diagnóstico foi 25 dias, observação semelhante aos dados publicados por Marques et al.9 e aos resultados encontrados na população geral.24 O diagnóstico tardio se deve às diferenças entre as manifestações clínicas da tuberculose observadas nos pacientes transplantados renais e na população em geral. A tuberculose em pacientes transplantados renais é caracterizada por sintomas inespecíficos e frequentes manifestações extrapulmonares,3 além de sintomas que não permitem sua diferenciação em relação a outras infecções.20 Em nosso estudo, a forma mais frequente de manifestação foi a tuberculose pulmonar (50%), seguido da disseminada (33,3%) e da extrapulmonar (16,6%). Radiografias de tórax ou TCAR sugeriram a presença de infecções oportunistas como tuberculose em todos os pacientes com complicações respiratórias. Este fato indica que os dois métodos diagnósticos citados são complementares e não excludentes.
Quatro medicamentos foram incluídos nos três meses da primeira fase do tratamento da tuberculose (HZRE na maioria dos pacientes). Dois medicamentos foram utilizados na segunda fase, que durou de seis a nove meses. Este tratamento é recomendado por diretrizes de práticas clínicas e já foi documentado em outros estudos.3,9 O uso de medicamento para tuberculose em pacientes transplantados renais por menos de nove meses foi associado a elevação da mortalidade.9 Um dos principais achados do presente estudo é que a hepatotoxicidade associada ao uso de isoniazida e rifampicina foi observada num percentual maior de pacientes do que em outros estudos.3,9,16 Portanto, o uso de fluoroquinolonas pode ser uma opção terapêutica para esses pacientes.
É igualmente importante considerar que as interações entre os medicamentos utilizados no combate à tuberculose e os imunossupressores, como a rifampicina, podem reduzir os níveis séricos de inibidores da calcineurina6,22 e aumentar o risco de rejeição do enxerto renal. Por este motivo, é importante monitorar os níveis séricos desses medicamentos e fazer os ajustes adequados. No presente estudo, a função renal permaneceu estável na maioria dos pacientes, e apenas um paciente sofreu rejeição aguda e, portanto, perdeu o órgão (8,3%). Esta incidência foi menor do que os resultados apresentados em outros estudos por Marquez et al.9 (44%) e Chen et al.3 (19%).
No presente estudo, a mortalidade associada à tuberculose foi de 16,7% - nível mais elevado do que os relatados por Marquez et al.9 (12%), Lattes et al.23 (9,1%) e Chen et al.3 (12,9%).
Em conclusão, verificamos que a tuberculose em pacientes transplantados renais se manifesta com sintomas variados e inespecíficos. A tuberculose pulmonar e disseminada foram os subtipos mais comuns, exigindo tratamentos mais prolongados. Esses tratamentos apresentaram alta toxicidade, alta mortalidade e elevadas taxas de rejeição e perda do enxerto. A tuberculose deve ser considerada quando o paciente apresenta síndrome febril de origem desconhecida, especialmente durante o primeiro ano após o transplante renal. Seu tratamento deve ser rigoroso e acompanhado criteriosamente.