Introdução

As microangiopatias trombóticas (MAT) apresentam manifestações extremamente diversas, podendo ser tanto adquiridas como herdadas e acometer pacientes adultos e pediátricos.¹ Processos patológicos por anemia hemolítica microangiopática (AHMA), trombocitopenia de consumo e trombose microvascular são características cardinais desta patologia, conhecida por levar a lesões em órgãos. Os achados mais comuns são injúria renal aguda e disfunção cerebral; lesões cardíacas, gastrointestinais e de outros órgãos podem também estar presentes.^1,2 As características histológicas incluem lesão vascular na forma de trombose arteriolar e capilar e alterações das paredes vasculares e superfícies endoteliais.^1-3

Algumas microangiopatias trombóticas primárias são classificadas em função de suas causas prováveis, tais como a púrpura trombocitopênica trombótica (PTT), MAT mediada pelo complemento, também conhecida como síndrome hemolítico-urêmica atípica (SHUa), síndrome hemolítico-urêmica mediada por toxina Shiga (SHU-TS), MAT mediada por medicamentos, MAT mediada pelo metabolismo e MAT mediada pela coagulação.¹ Muitos pacientes tem anemia hemolítica microangiopática e trombocitopenia como manifestações de doença de base (Tabela 1).^1,2

A síndrome hemolítico-urêmica atípica é uma MAT mediada pelo complemento causada pela ativação descontrolada da via alternativa dos componentes terminais do complemento.^1-4 Mortalidade e doença renal terminal (DRT) ocorrem em 33-40% dos casos de SHUa em fase aguda.⁴ Mesmo recorrendo a troca terapêutica ou transfusões de plasma, 65% de todos os pacientes tem ao menos uma das seguintes complicações no primeiro ano após o diagnóstico: necessidade de diálise, DRT ou óbito.^3,5

Terapia anti-complemento é uma importante ferramenta atualmente disponível para o manejo da SHUa.^1-9 O eculizumabe foi o primeiro anticorpo monoclonal humanizado recombinante anti-C5 a bloquear a via de ativação do componente terminal do complemento e preservar a via proximal.^1-9 Trata-se de um tratamento de primeira linha eficaz para a SHUa.^1-9 O presente artigo relata o caso de um tratamento bem-sucedido de SHUa com eculizumabe.

Relato de caso

Paciente do sexo feminino, 35 anos de idade, apresentouse com queixa de dispneia, náusea e oligúria iniciadas seis dias antes da internação. A paciente referiu sintomas semelhantes aos da gripe há 15 dias. Seu histórico clínico não continha registros dignos de nota. No momento da internação na unidade de urgência a paciente apresentava pressão arterial de 160/90 mmHg, frequência cardíaca de 120 bpm, frequência respiratória de 26 mrm, saturação de oxigênio ao ar ambiente de 94% e temperatura axilar de 36,5 °C. O exame físico identificou icterícia escleral, palidez nas mucosas e discreto edema bilateral de membros inferiores. A auscultação cardíaca e pulmonar estava normal. Os exames laboratoriais no momento da internação constam da Tabela 2.

A insuficiência renal aguda foi manejada com hemodiálise e o apoio clínico foi mantido. Os exames laboratoriais realizados para investigar hepatite, vírus da imunodeficiência humana, gravidez, fator antinuclear (FAN), Coombs direto, anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina, anticorpo anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), anticorpos anti-membrana basal glomerular, leptospirose IgG e PCR (reação em cadeia da polimerase) e culturas de fezes deram negativo. A dosagem quantitativa das frações do complemento (C3- Beta 1C e C4-Beta 1E) estava no intervalo da normalidade. O exame ultrassonográfico abdominal evidenciou morfologia renal normal, ecogenicidade difusa aumentada bilateral do parênquima renal e perda da diferenciação córtico-medular, sinais sugestivos de nefropatia parenquimatosa; o Doppler da artéria renal estava normal. O quadro clínico e laboratorial sugeria diagnóstico de microangiopatia trombótica. A investigação sequencial incluiu a atividade sérica da ADAMTS13 -desintegrina e metaloproteinase com domínio trombospondina tipo 1, membro 13 - e biópsia renal. O resultado da atividade da ADAMTS 13 foi 55% (valor de referência > 70%) e os achados histológicos da biópsia renal foram microangiopatia trombótica, presença de crescentes em dois dos treze glomérulos e ausência de dano túbulo-intersticial (Figuras 1 e 2). O exame de imunofluorescência revelou depósitos segmentares granulares e difusos de IgM nas alças dos capilares glomerulares. A análise para IgA, IgG e C3 deu negativo.

Figura 1 Glomérulo exibindo mesangiólise e alças periféricas contendo eritrócitos fragmentados e microtrombos luminais. Há proliferação do epitélio parietal com a formação incipiente de crescentes 

Figura 2 Arteríola exibindo intensa fragmentação de eritrócitos no lúmen e parece; sinais de degeneração mucinosa do meio. 

A propedêutica corroborou o estabelecimento do diagnóstico de SHUa. O tratamento foi iniciado com eculizumabe. Após profilaxia para doença meningocócica, a paciente iniciou o tratamento com eculizumabe 1200 mg semanais por quatro semanas, passando depois para 900 mg a cada 15 dias. Durante os primeiros meses de tratamento houve remissão hematológica completa e melhora contínua da função renal (Figura 3). A paciente cessou o tratamento dialítico e atualmente sua taxa de filtração glomerular está em 73,2 mL/min/1,73 m². O tratamento ambulatorial com eculizumabe continua, com 900 mg a cada 15 dias.

Figura 3 Melhora na função renal durante o tratamento. 

Discussão

Não existem critérios diagnósticos objetivos para SHUa, uma patologia que pode cursar com manifestações clínicas presentes em outras microangiopatias trombóticas.^1,10 O reconhecimento imediato de casos suspeitos é essencial para o manejo específico da SHUa, além de modificar o desfecho clínico do paciente.^4,10 Estudos recentes relatam que alguns dados laboratoriais podem predizer com precisão a atividade pré-tratamento da ADAMTS13 (desintegrina e metaloproteinase com domínio trombospondina tipo 1, membro 13), gravemente deficiente na maioria dos casos de PTT adquirida, o que ajuda na diferenciação entre SHUa e PTT.¹⁰ Contagem de plaquetas < 30 X 109/L e creatinina sérica ≤ 2,25 mg/dL foram associadas a deficiência grave da atividade da ADAMTS 13.¹⁰

É útil obter a atividade pré-tratamento da ADAMTS 13, já que esse dado ajuda no manejo correto da maioria dos pacientes. Contudo, este exame não pode ser utilizado isoladamente para orientar o tratamento.¹⁰ O atual manejo da SHUa consiste de troca terapêutica de plasma, eculizumabe e transplante hepático e renal.¹¹ Historicamente, a troca terapêutica de plasma é o método padrão para o tratamento de pacientes com SHUa, mas o procedimento proporciona apenas remissões hematológicas de curta duração, contudo com taxas ainda elevadas de doença renal terminal.^7,12,13 A troca de plasma é também uma opção terapêutica que pode causar graves morbidades ao paciente, tais como eventos adversos relativos a transfusão, além de normalmente exigir a colocação de um catéter venoso central, o que eleva as taxas de sepse e trombose nos pacientes submetidos ao procedimento.

Recentemente, a base fisiopatológica de várias doenças foi associada à desregulação da cascata dos complementos. O sistema dos complementos é atualmente reconhecido como um importante mediador das lesões por transplante. O bloqueio da cascata dos complementos pode surgir como uma opção para melhorar a taxa de sobrevida dos enxertos e receptores de transplantes renais. Algumas semelhanças patogenéticas com a SHUa indicam terapia anti-C5 como opção de tratamento para glomerulopatias C3.¹⁴

O eculizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que bloqueia os efeitos proinflamatórios e citolíticos da ativação dos componentes terminais do complemento. O medicamento se liga ao complemento C5, bloqueia a clivagem do C5 para C5b, impede a geração de C5a proinflamatório e o potencialmente lítico complexo C5b-9 (ataque a membrana).^1-4

A terapia anticomplemento com eculizumabe para SHUa conseguiu proporcionar remissão hematológica, promover a estabilização ou melhora da função renal com relato de casos de interrupção de diálise, elevar o número de pacientes com doença livre de eventos de MAT e reduzir mortalidade.^7,11,13 As reações adversas mais frequentemente relatadas com este tratamento foram cefaleia, hipertensão, tosse, infecções do trato respiratório superior, infecções do trato urinário, náusea, vômitos, diarreia, dor abdominal, anemia e leucopenia.^8,11 O tratamento com eculizumabe eleva o risco de infecções meningocócicas e a vacinação contra Neisseria meningitidis deve ser feita no mínimo duas semanas antes do início do tratamento. Os pacientes normalmente necessitam prontamente de terapia e podem precisar de duas semanas de antibioticoterapia.^8,11 A duração ótima do tratamento de longo prazo com eculizumabe ainda não foi definida.^7,8,10 A elevadíssima probabilidade de SHUa nesse caso, mesmo sem os laudos dos exames genéticos, nos orientam a iniciar o eculizumabe como tratamento de primeira linha sem plasmaferese prévia.¹⁵ A terapia anticomplemento precisa ser iniciada assim que possível para interromper a progressão da MAT e evitar danos irreversíveis aos órgãos do paciente, melhorando, assim, o seu prognóstico.^4,7,10,15

Em conclusão, o eculizumabe claramente modificou o curso clínico da patologia, com melhora das disfunções hematológicas e renais, sem efeitos adversos graves. A terapia anticomplemento foi um marco no manejo da SHUa e mais estudos devem ser realizados com eculizumabe como tratamento inicial para SHUa.