Introdução

Doença relacionada à IgG4 (IgG4RD) é uma síndrome inflamatório sistêmica recentemente descrita, que pode envolver vários órgãos e/ou determinar a elevação sérica total da IgG ou IgG4.^1,2 Sarles et al.³ foram os primeiros a descrever pacientes com pancreatite esclerosante e hiperglobulinemia, e sugeriram que o processo estava relacionado a uma doença autoimune. Doença relacionada à IgG4 pode comprometer o fígado, glândulas lacrimais, gânglios linfáticos, mediastino, mamas, meninges, olhos, pele, bexiga, trato gastrointestinal, e glândulas salivares. A nefrite tubulointersticial por IgG4 (NTIgG4) pode determinar disfunção renal e exibir fibrose estoriforme e infiltração por elevado número de células plasmáticas positivas para IgG4.^4-6 Aqui, os autores descrevem um novo caso de NTIgG4 e descrevem achados clínicos e morfológicas e critérios de diagnóstico deste raro acometimento.

Relato de caso

Paciente do sexo masculino, 72 anos, foi admitido no serviço do hospital com queixa clínica de astenia, perda de força, emagrecimento e anosmia. Ao exame físico, não foram identificadas alterações significativas. A história prévia incluiu diabetes mellitus tipo 2, e foi negativa para hipertensão, tabagismo e infecções urinárias. Dados laboratoriais incluíram anemia normocrômica (hemoglobina: 10,8 g/dL), linfocitose (62%), glicemia de 174 mg/dL, proteinúria (2,3 g/dia), elevação da creatinina (2,1 mg/dL), clearance de creatinina de 48 mL/min, proteínas totais iguais a 9,3 g/dL, albumina de 3,73 g/dl, IgG de 1,080 mg/dL, e IgA de 327 mg/dL.

Os testes de função hepática mostraram níveis normais. Fator reumatóide, anticorpos anticitoplasma de neutrófilos, anticorpo antimicrossomal, HIV, HCV e HBsAg estavam todos negativos. Imagens radiológicas do tórax identificaram linfadenopatia mediastinal e opacidades bilaterais focais, sugestivas de doença granulomatosa. A tomografia computadorizada do sistema nervoso central não revelou alterações significativas.

Ultrassonografia/tomografia computadorizada renal revelaram parênquima heterogêneo, com zonas difusas densas irregulares, áreas de fibrose nos polos superiores e hidronefrose. Não foram identificados sinais de doença urinária obstrutiva ou neoplasia. A biópsia renal mostrou denso infiltrado intersticial linfoplasmocitário (Figuras 1 e 2), com mais de 50 células plasmáticas por campo de alta potência, áreas irregulares fibroblásticas e fibrose colagenosa (Figura 3), tubulite focal e glomérulos normais. O exame por imunofluorescência revelou deposição granular leve de IgG e C3c na membrana basal tubular. A imunohistoquímica foi positiva para CD138, e cadeias leves lambda e kappa e IgG4 (cerca de quarenta e cinco células plasmáticas positivas para IgG4 por campo de alta potência/figura 4).

Figura 1 Nefrite tubulointersticial por IgG4: biópsia renal mostrando denso infiltrado inflamatório e fibrose, hematoxilina-eosina, 40x. 

Figura 2 Nefrite tubulointersticial por IgG4: parênquima renal exibindo denso infiltrado linfoplasmocitário intersticial e fibrose estoriforme, com glomérulos normais, hematoxilina-eosina, 100x. 

Figura 3 Nefrite tubulointersticial por IgG4: numerosas células plasmáticas em um campo de alta potência, hematoxilina-eosina, 400x. 

Figura 4 Nefrite tubulointersticial por IgG4: células plasmáticas positivas para IgG4 no interstício renal, polímero de estreptavidinaperoxidase, 200x. 

O nível sérico de IgG4 foi igual a 376 mg/dL (níveis de referência: 8-140 mg/dL). O diagnóstico da nefrite tubulointersticial por IgG4 foi então estabelecido. O paciente recebeu prednisolona 54 mg/dia (0,6 mg/Kg/dia) e controle rigoroso da glicemia com insulina, com melhora significativa dos sintomas. A proteinúria real correspondeu a 420 mg/dia e creatinina igual a 1,25 mg/L.

Discussão

A nefrite tubulointersticial é caracterizada pela infiltração inflamatória que afeta os túbulos e o interstício do parênquima renal, sem comprometer glomérulos e vasos.^1,2,5,6 A nefrite tubulointersticial tem duas formas principais de apresentação clínica: aguda, que se caracteriza por início súbito e rápido declínio da função renal, e crônica, que é caracterizada por diminuição lenta da função renal. Os fatores etiológicos mais comuns incluem a toxicidade de fármacos, distúrbios metabólicos, metais pesados, infecções e distúrbios de caráter imunológico.^1,2,5,6

A NT por IgG4é uma nefropatia intersticial recentemente descrita, que pode estar associada ao envolvimento de múltiplos órgãos, e alguns dados sugerem que a IgG4 pode ser relacionada a um distúrbio autoimune.^1,2,7,8 O diagnóstico de NT por IgG4 pode ser estabelecido com base na clínica, imagens radiológicas, exames laboratoriais e parâmetros morfológicas. A produção de IgG4 está associada à atividade de linfócitos T-helper do tipo 2 e desequilíbrios em IL4, IL13, IL10 e IL12.^1,2,7,8

Raissian et al.⁹ descreveram que os principais critérios diagnósticos para NT por IgG4 incluem: a) evidência histológica de nefrite tubulointersticial, exibindo inúmeras células plasmáticas, em que se encontram 10 células plasmáticas positivas para IgG4 em campos de alta potência nas zonas mais exuberantes, b) presença obrigatória de depósitos de imunocomplexos em uma nefrite tubulointersticial identificado por imunofluorescência, microscopia com imunohistoquímica ou por microscopia eletrônica, c) IgG4 sérico elevado ou níveis totais de IgG elevados, d) estudos de imagens que revelam pequenos nódulos corticais periféricos de baixa atenuação, envolvimento irregular dos rins, lesões arredondadas/em forma de cunha, ou hipertrofia renal difusa e, e) evidências de envolvimento de outros órgãos, tais como pancreatite autoimune, colangite esclerosante, sialadenite, aneurisma inflamatório da aorta, ou massa inflamatória em qualquer órgão.

A maioria dos pacientes que desenvolveram NTIgG4 são do sexo masculino, com uma idade média de 65 anos, com achados clínicos de doença renal crônica progressiva ou aguda.^2,5,9,10 Os dados clínicos incluem febre, fadiga, dor abdominal, proteinúria e anorexia.^2,5,10 A ressonância magnética pode revelar lesões de iso/hipossinal nos rins nas imagens ponderadas em T1 e áreas hipointensas em imagens ponderadas em T2.^8,10,11,12 Os níveis séricos de IgG4/IgG estão altos em aproximadamente 85% dos pacientes, que pode ser acompanhado por nível elevado de creatinina sérica e níveis reduzidos de C3, C4 ou CH50.^8,10,11,12

Ao exame macroscópico, o rim envolvido revela áreas brancas, firmes e homogêneas. A principal característica histológica da NT por IgG4 é a presença de mais de 10 células plasmáticas positivas para IgG4 por campo de alta potência nas áreas comprometidas; porém pode-se também encontrar mais de 30 células plasmáticas positivas para IgG4 por campo de alta potência.^2,7,9,11 Os achados histológicos também incluem infiltrado linfocítico, alguns eosinófilos e grau variado de fibrose. As células inflamatórias geralmente diminuem em número com o aumento da fibrose.^2,7,9,11

A fibrose intersticial é frequentemente zonal, determina a deposição de feixes de colágeno que rodeiam as células inflamatórias mononucleares, com demarcação clara entre áreas afetadas comprometidas e não, e é mais proeminente no centro do que nas zonas periféricas. É obrigatória essa correlação de dados de imagem com a biópsia renal devido a estes aspectos.^2,5,7,9,11

A tubulite linfoplasmocitária focal é frequente. Ocasionalmente os túbulos renais estão atróficos, com possibilidade de espessamento da membrana basal. As alterações glomerulares são inespecíficas, exceto em casos relacionados à glomerulonefrite membranosa.^7,6,9,11,13 Nenhuma alteração vascular específica está associada à NT por IgG4. Depósitos de IgG/IgG4 na membrana basal tubular em padrão granular são normalmente identificadas na NT por IgG4. As cadeias leves kappa e lambda também podem ser encontradas com coloração focal para C1q e IgM, e os depósitos na membrana basal tubular estão restritos às áreas afetadas.^1,2,5,8,11

A extensão das áreas de fibrose é acompanhada por maior deposição de IgG4 na membrana basal tubular. Técnicas de imunohistoquímica em cortes de parafina são fundamentais para quantificar a infiltração por células positivas para IgG4.^2,8,9,11,14 Raissian et al.⁹ propuseram três padrões para classificar o padrão de inflamação e a fibrose. O padrão A caracteriza-se por menos de 10% da fibrose intersticial sem processo expansivo. O padrão B apresenta fibrose intersticial expansiva e um infiltrado mononuclear intersticial mais intenso. O padrão C mostra uma fibrose rica em colágeno com células inflamatórias ocasionais. A microscopia eletrônica pode ser empregada para avaliar a deposição de colágeno entre fibroblastos. A Tabela 1 mostra alguns casos de NT por IgG4 encontrados na literatura internacional e comparável ao caso relatado.

O diagnóstico diferencial inclui nefrite lúpica, nefropatia diabética, glomerulonefrite associada a anticorpo citoplasmático contra neutrófilos, síndrome de Sjögren, pielonefrite crônica, glomerulonefrite membranosa, fibrose intersticial induzida por fármacos, lesões granulomatosas, e nefrite tubulointersticial idiopática.^{5,9,11,12,13,15} Os pacientes comprometidos com NT por IgG4 podem responder a corticosteróides/imunoterapia em cerca de 90% dos casos. Uma nova biópsia pode mostrar áreas de fibrose atenuadas e diminuição de infiltrados linfoplasmocitários.^{5,8,10,13,14,15}