Uromodulina: um novo biomarcador de função renal fetal?

Uromodulina: um novo biomarcador de função renal fetal?

Autores:

Thais Emanuelle Faria Botelho,
Alamanda Kfoury Pereira,
Patrícia Gonçalves Teixeira,
Eura Martins Lage,
Gabriel Costa Osanan,
Ana Cristina Simões e Silva

ARTIGO ORIGINAL

Brazilian Journal of Nephrology

versão impressa ISSN 0101-2800versão On-line ISSN 2175-8239

J. Bras. Nefrol. vol.38 no.4 São Paulo out./dez. 2016

http://dx.doi.org/10.5935/0101-2800.20160068

Introdução

As malformações dos rins e trato urinário correspondem a 20% de todas as anomalias fetais identificadas pelo ultrassom pré-natal.1 Dentre elas, as uropatias obstrutivas são as mais frequentes e representam a principal causa de doença renal crônica (DRC) na infância e adolescência.2

As uropatias obstrutivas são anomalias congênitas que resultam em obstrução parcial ou completa do fluxo de urina em algum nível do trato urinário. Caracterizam-se inicialmente pela dilatação das vias urinárias, a chamada hidronefrose, podendo ou não estar associada a outros achados ultrassonográficos, dependendo do tipo de obstrução.3 O diagnóstico pré-natal e tratamento precoces são capazes de prevenir ou adiar a perda crônica da função renal.4,5

Segundo o censo de 2013 da Sociedade Brasileira de Nefrologia,6 há, no Brasil, cerca de aproximadamente 100.397 pacientes de DRC em estágio final, dos quais 90,8% estão em tratamento hemodialítico e 9,2% em diálise peritoneal. Destes pacientes, 6% tem idade inferior a 18 anos. Um estudo colaborativo realizado em 13 centros médicos buscou analisar os registros de Transplante Renal Pediátrico no Brasil entre os anos de 2004 a 2013. Os dados referentes a 1751 transplantes realizados em pacientes menores de 18 anos mostraram que a etiologia mais comum dos transplantes eram as uropatias obstrutivas, 31% dos casos.7

Os parâmetros ultrassonográficos usados isoladamente não são suficientes para a avaliação completa da capacidade funcional dos rins no período fetal.8 Análises bioquímicas obtidas da urina fetal permitem esta avaliação, possibilitando o manejo correto e intervenções oportunas.9

O equilíbrio hidroeletrolítico é mantido pela placenta, logo, o estudo do soro fetal não contribui para análise da função renal intrauterina. Já a concentração de eletrólitos na urina fetal correlaciona-se diretamente com a função renal,10 e pode ser avaliada bioquimicamente a partir da 15ª semana de gestação, momento em que os rins já se encontram funcionantes.

Acredita-se que tais dosagens podem ser também realizadas no líquido amniótico, considerando que grande parte de sua composição é de urina fetal.11 A análise bioquímica da urina e do líquido amniótico tem sido realizada para avaliação intrauterina da função renal, entretanto, nenhum dos parâmetros avaliados possui acurácia comprovada como marcador de função renal fetal.12,13

Uromodulina ou proteína de Tamm-Hosfall

A proteína de Tamm-Hosfall (THP) foi descoberta em 1950 por Igor Tamm e Frank L. Horsfall Jr. e caracterizada como uma proteína presente na urina humana e de outros animais, capaz de inibir a hemoaglutinação viral.14 Em 1985, Muchmore & Decker15 isolaram uma proteína com a capacidade de inibir a proliferação de linfócitos T e monócitos. Por sua fonte de isolamento e atividade moduladora da resposta imune in vitro, denominaram-na de uromodulina. Dois anos depois, por meio de estudos com DNA complementar, pesquisadores identificaram a THP e a uromodulina como sendo proteínas idênticas.16

Rindler et al.17 mostraram que a uromodulina é uma proteína que possui uma âncora de glicosilfosfatidilinositol (GPI). A proteína madura contém 616 aminoácidos, incluindo 48 resíduos de cisteína que envolvem 24 pontes dissulfeto, importantes para a sua conformação (Figura 1).

Figura 1 Modelo estrutural da uromodulina urinária (área amarela) e sua âncora GPI (Fonte: Serafini-Cessi et al., 2003). 

Oito potenciais sítios de N-glicosilação também estão presentes. A estrutura da uromodulina contém ainda três fatores de crescimento epidérmico (EGF), além de um domínio de zona pelúcida (ZP). A região C-terminal da proteína inclui um estiramento de aminoácidos hidrofóbicos, que atuam como um sinal para a transpeptidase no retículo endoplasmático das células do segmento espesso do ramo ascendente da alça de Henle (TAL) - onde a uromodulina é produzida - fixar a âncora GPI pré-formada à proteína.

Após a adição, a proteína ligada à âncora é transportada para o complexo de Golgi, onde seus glicanos são processados, e, em seguida, a proteína é entregue à superfície luminal da célula e liberada na urina por clivagem proteolítica.18 Estudos ontogenéticos indicaram que a presença da uromodulina é intimamente relacionada com o desenvolvimento e maturação funcional da alça de Henle.19 Em condições normais, a uromodulina é a proteína excretada pelos rins em maiores volumes, a uma taxa de ~50 mg/dia, podendo este valor ser influenciado por muitos fatores, como o volume de urina, dieta e exercício.20

Estudos apontam as várias funções biológicas da uromodulina no sistema urinário. Acredita-se que, devido à sua produção nas células do TAL, a uromodulina desempenha papel nos processos de transporte de íons.21,22 Ela é também reconhecida por sua capacidade imunoreguladora ao interagir com diversos componentes do sistema imunológico23-25 e possui grande importância na defesa contra infecções do trato urinário, em especial as causadas por Escherichia coli.26-28 Além disso, atua na prevenção da formação de cálculos nos rins, reduzindo a agregação de cristais de cálcio.29

Mutações no gene que codifica a uromodulina (UMOD) têm sido associadas a várias doenças renais autossômicas dominantes.30,31 Cinquenta e oito mutações do gene UMOD já foram descritas na literatura.32 Presume-se que, nestas doenças, são produzidas proteínas defeituosas, que não serão liberadas na membrana celular. Estudos in vitro em células renais UMOD mutantes mostraram que a uromodulina fica retida intracelularmente,33,34 causando, posteriormente, danos às células do TAL.

Segundo Prajczer et al.35, a dosagem de uromodulina urinária apresentou valores reduzidos em pacientes com DRC, comparados a indivíduos saudáveis, e foi positivamente correlacionada com a taxa de filtração glomerular (TFG).

Zhou et al.36 verificaram correlação entre as dosagens da uromodulina urinária e a TFG em um follow-up em pacientes com nefropatia por IgA, com diminuição nos níveis de uromodulina de acordo com a progressão da doença. Estes achados estão de acordo com estudos anteriores, em que a proteína mostrou-se reduzida em várias doenças que afetam a função/integridade renal.37-40

Diante destas evidências, e a falta de estudos sobre a produção e liberação da uromodulina na vida fetal, este estudo teve por finalidade comprovar se a uromodulina é produzida durante a vida fetal e se esta proteína pode ser um biomarcador de função renal em fetos com malformações renais.

Objetivos

Verificar se a proteína uromodulina é produzida e eliminada pelos rins durante a vida fetal, analisando amostras de urina fetal e líquido amniótico, coletadas de fetos acompanhados pela equipe do Centro de Medicina Fetal do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG (CEMEFE/HC) e estabelecer correlações entre a dosagem de uromodulina e a osmolaridade, o marcador bioquímico de função renal utilizado pelo serviço.

Pacientes e métodos

Pacientes

No período de março de 2013 a março de 2015, foram selecionados 29 fetos portadores de doenças, entre 17 e 34 semanas de gestação, acompanhadas no CEMEFE/HC, os quais, de acordo com o protocolo do serviço, apresentavam indicação para realização de procedimentos invasivos sob visão ultrassonográfica.

Vinte e um fetos eram portadores de uropatia obstrutiva (Grupo 1) com indicação de coleta de urina para análise bioquímica da função renal (Figura 2). Oito fetos (Grupo 2) apresentavam anormalidades não nefrourinárias, com indicação, pelo protocolo do serviço, de coleta de líquido amniótico para fins de propedêutica genética ou infecciosa (Figura 2).

Figura 2 Fluxograma de acompanhamento do estudo. 

No grupo 1, o volume de líquido amniótico reduzido justificou a coleta apenas da urina fetal. No grupo 2, optou-se pela coleta do líquido amniótico por já ser esta amostra a utilizada no protocolo de acompanhamento desses fetos. O objetivo destas coletas foi não expor a paciente e o feto a riscos adicionais de procedimentos invasivos, além dos inerentes aos procedimentos sugeridos pelo protocolo de acompanhamento do serviço. No momento de cada procedimento, parte da amostra foi armazenada para a realização da dosagem da uromodulina.

Aspectos éticos

Este estudo foi aprovado no Comitê de Ética em Pesquisa da UFMG, e aprovado sob o CAAE 35559214.1.0000.5149. As gestantes foram informadas sobre o protocolo do estudo e as que aceitaram participar voluntariamente assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Elas foram acompanhadas até o parto e puerpério, conforme o protocolo habitual do CEMEFE, e foi resguardado o direito de recusa às gestantes em participar do estudo.

Os recém-nascidos com uropatias foram acompanhados na Unidade Neonatal do Hospital das Clínicas da UFMG e pela Unidade de Nefrologia Pediátrica da mesma instituição. Das 29 gestantes inicialmente incluídas no estudo, houve perda de acompanhamento de apenas duas, sendo estas excluídas da análise final.

Protocolo do estudo

As amostras de urina fetal (grupo 1) e de líquido amniótico (grupo 2) obtidas nos procedimentos foram centrifugadas a 4ºC, 300 g, durante 20 minutos e, posteriormente, congeladas em freezer a -80ºC, sendo encaminhadas para a análise no Laboratório Interdisciplinar de Investigação Médica da Faculdade de Medicina da UFMG. Os parâmetros bioquímicos analisados foram a determinação da osmolaridade e as dosagens de uromodulina e creatinina.

A dosagem de creatinina foi realizada com o objetivo de ajustar a concentração urinária de uromodulina à excreção urinária de creatinina, conforme recomendado para mensuração de marcadores em amostras de urina.41 Os resultados da concentração de uromodulina foram expressos em nanogramas de uromodulina por ml de urina ou líquido amniótico (ng de uromodulina/ml) ou em nanogramas de uromodulina por micrograma de creatinina urinária (ng de uromodulina/µg de creatinina). Os resultados da concentração de creatinina foram expressos em micrograma de creatinina por ml de urina (µg de creatinina/ml de urina).

Para análise da osmolaridade nas amostras de urina fetal, foi utilizado Osmômetro modelo OSMOMAT 030 (AUTOMATIC CRYOSCOPIC OSMOMETER), calibrado com o padrão de 300 mOsmol/Kg, do fabricante Gonatec GmbH. Foram considerados alteradas as amostras com valores acima de 210 mOsm/l,42 como já descrito no protocolo habitual do serviço.

A uromodulina foi dosada em amostras de urina fetal e líquido amniótico, utilizando-se kit ELISA para medição quantitativa de uromodulina humana. Foi utilizado o kit Biovendor RD191163200R Human Uromodulin ELISA, da empresa BioVendor - Research and Diagnostic Products.

Uma curva padrão foi construída plotando os valores de absorbância contra os valores de uromodulina nos padrões, e as concentrações das amostras não conhecidas foram determinadas usando esta curva padrão. A leitura da absorbância foi feita em leitor de ELISA (MOLECULAR DEVICES, USA). Por uma equação de reta foi feito o cálculo da concentração de uromodulina em cada amostra.

As concentrações de creatinina foram medidas nas amostras de urina fetal, com o uso do método de Jaffe modificado com Kit comercial da empresa Bioclin, conforme orientações do fabricante. Este método consiste em uma reação colorimétrica entre a creatinina e o ácido pícrico, cujo produto é amarelo-avermelhado. A absorbância do composto formado foi lida em leitor de ELISA (MOLECULAR DEVICES, USA) em comprimento de onda de 510 nm.

Os valores obtidos nas amostras foram relacionados aos valores obtidos no padrão, calculando-se, então, a equação da reta. De posse dela, interpolamos os valores de absorbância encontrados em cada amostra à equação, obtendo a quantidade de creatinina em determinado volume de urina.

Ressalta-se ainda que a determinação da osmolaridade na urina fetal é o exame realizado rotineiramente no CEMEFE para, em conjunto com os achados ultrassonográficos, volume de líquido amniótico e o aspecto do parênquima renal, auxiliar na definição do prognóstico da função renal fetal. Dessa forma, os resultados das análises bioquímicas da uromodulina e da creatinina foram comparadas entre dois grupos: fetos que tinham osmolaridade normal e fetos que tinham a osmolaridade alterada.

Análise estatística

A distribuição das varáveis foi avaliada pelo teste de Shapiro-Wilk. As variáveis paramétricas foram expressas como média e erro padrão da média, enquanto as variáveis não paramétricas foram expressas como medianas e intervalo interquartílico (Percentil 25 - Percentil 75).

Para as variáveis com distribuição paramétrica, foi usado o teste t de Student para dados não pareados e para as variáveis de distribuição não paramétrica utilizou-se o teste de Mann Whitney para comparação de medianas. O Teste de Correlação de Pearson foi utilizado para testar as correlações entre as seguintes variáveis:

Concentração de uromodulina x osmolaridade;

Concentração de uromodulina x concentração de creatinina;

Concentração de uromodulina corrigida pela creatinina x osmolaridade.

Foram considerados os seguintes valores para definir a intensidade da correlação:

0,70 positivo ou negativo indicou uma forte correlação;

0,30 a 0,70 positivo ou negativo indicou correlação moderada;

0 a 0,30 indicou fraca correlação.

Para os testes de hipóteses, o nível de significância p < 0,05 foi considerado significativo. As análises foram realizadas empregando-se o programa estatístico MINITAB versão 14.13 (MINITAB, STATE COLLEGE, PA, USA).

Resultados

Foram estudados 21 fetos, com idade gestacional de 24,4 ± 1,2 semanas e portadores de uropatia obstrutiva (grupo 1) e oito fetos, com idade gestacional de 26,4 ± 1,5 semanas e que não apresentavam uropatia obstrutiva (grupo 2). Não houve diferença significativa entre as idades gestacionais dos grupos 1 e 2.

Dezesseis dos 21 fetos portadores de uropatia obstrutiva (76%) tinham volume moderada ou acentuadamente reduzido do líquido amniótico. Apenas em cinco fetos do grupo 1 (24%) foi observado volume adequado de líquido amniótico. Em contrapartida, todos os fetos do grupo 2 possuíam volume normal de líquido amniótico.

Óbito durante o período neonatal ocorreu em cinco recém-nascidos do grupo 1 em decorrência de hipoplasia pulmonar. Nenhum recém-nascido do grupo 2 foi a óbito. A principal causa de uropatia obstrutiva no grupo 1 foi a válvula de uretra posterior (VUP), detectada em 19 dos 21 casos (90%).

As concentrações urinárias de uromodulina nos fetos do grupo 1 foram, em valores absolutos, de 399,4 (intervalo interquartílico 319,4 a 1139) ng/ml de urina fetal e em relação à creatinina dosada na mesma amostra de urina de 11,35 (intervalo interquartílico 7,1 a 35,7) ng/µg de creatinina urinária.

A osmolaridade da urina fetal foi medida em 19 dos 21 fetos do grupo 1, sendo de 206,7 ± 23,4 mOsm/l. Ao serem subdivididos em relação ao ponto de corte da osmolaridade urinária de 210 mOsm/l, ou seja, valores abaixo desse ponto são considerados normais, observou-se que dentre as 19 amostras de urina analisadas, a osmolaridade estava dentro dos valores de referência em 10 casos (52,6%) e alterada em 9 casos (47,4%).

A Figura 3 compara as concentrações urinárias de uromodulina, expressas em nanogramas (ng)/mililitros (ml) de urina, dos fetos com uropatias obstrutivas que apresentavam osmolaridade urinária abaixo de 210 mOsm/l (normal) versus os que possuíam valores alterados deste parâmetro. Houve diferença significativa nas concentrações urinárias absolutas de uromodulina nos dois subgrupos (1152 ± 282,1 ng/ml de urina nos fetos com osmolaridade normal versus 428,1 ± 44,1 ng/ml de urina nos fetos com osmolaridade alterada p = 0,01, Figura 3).

Figura 3 Comparação das concentrações de uromodulina nos fetos com osmalaridade (osm) urinária normal e alterada.* p = 0.01, teste T para dados não pareados. 

A mesma comparação utilizando as concentrações de uromodulina relacionadas à creatinina urinária nos dois subgrupos (osmolaridade normal versus osmolaridade alterada) não mostrou diferença estatisticamente significativa [11,3 (intervalo interquartílico 5,7 a 23,3) versus 13,3 (intervalo interquartílico 7,9 a 25,3) ng de uromodulina/µg de creatinina urinária, p = 0,77, teste de Mann Whitney)].

Foi encontrada uma correlação inversa, de intensidade moderada e significativa, entre a dosagem de uromodulina e a osmolaridade (Correlação de Pearson r = -0,675, p = 0,02). As correlações entre uromodulina versus creatinina e uromodulina corrigida pela creatinina versus osmolaridade não obtiveram valores estatisticamente significativos (dados não mostrados).

Por outro lado, as concentrações de uromodulina nas amostras de líquido amniótico (Grupo 2), provenientes dos fetos que não apresentavam comprometimento renal, apresentavam mediana de 1164 (intervalo interquartílico: 528,5 a 1348) ng/ml de líquido amniótico, enquanto a mediana na dosagem de uromodulina na urina fetal dos fetos com uropatia obstrutiva (Grupo 1) foi de 399,4 (intervalo interquartílico 319,4 a 1139) ng/ml de urina fetal.

Considerando que a composição do líquido amniótico é bastante semelhante à da urina fetal, foram comparadas as concentrações de uromodulina nestes dois fluidos. Apesar de os valores de uromodulina serem mais elevados nos fetos do grupo 2 em relação às concentrações urina dos fetos do grupo 1, tal diferença não foi estatisticamente significativa (p = 0,23, teste de Mann Whitney, Figura 4).

Figura 4 Comparação das concentrações de uromodulina na urina de fetos com uropatia obstrutiva (grupo 1) e no líquido amniótico de fetos sem uropatia obstrutiva (grupo 2). p = 0,23, teste de Mann Whitney. 

Discussão

Um dos principais desafios na abordagem pré-natal das uropatias obstrutivas é encontrar marcadores capazes de predizer com acuidade a função renal dos fetos. Esta informação permite estabelecer junto aos pais um plano terapêutico mais adequado, visando preservar a função renal até o momento do nascimento. Essas doenças se destacam pela prevalência e possibilidades de tratamento. Até o momento, não se encontrou um biomarcador que determine de forma eficaz e precoce a função renal pré-natal.

Neste estudo, a uromodulina foi dosada e quantificada em líquido amniótico e urina fetal, indicando que esta proteína é produzida e eliminada pelos rins desde a vida intrauterina. Batchelder et al.,43 em um estudo utilizando fetos de macacos Rhesus, encontraram a uromodulina sendo expressa nas células do TAL a partir do segundo trimestre de gestação.

O estudo da proteína de Tamm-Hosfall, ou uromodulina, apresenta dados desde a época de sua descoberta de que esta proteína possui inúmeras funções na fisiologia renal, proteção contra infecções do trato urinário e associação com doenças renais de origem genética. Sua dosagem na urina apresenta valores diminutos em indivíduos adultos com várias doenças nas quais há comprometimento da função renal.

A uromodulina foi também utilizada como um biomarcador em neonatos com injúria renal aguda (AKI). Ela apresentou níveis menores em pacientes com AKI em comparação com neonatos que não apresentavam lesão.44

De posse destas informações, o presente estudo comparou as dosagens de uromodulina em fetos com comprometimento renal (grupo 1) e fetos sem comprometimento renal (grupo 2). No grupo 2, os valores de uromodulina encontrados por ml de líquido amniótico foram maiores em relação aos do grupo 1, o que corrobora com os achados em adultos e neonatos em vários estudos da literatura atual, de que indivíduos com provável perda de função renal apresentam baixas dosagens de uromodulina.

Até agora, os baixos níveis de uromodulina encontrados têm sido quase sempre considerados uma consequência de danos nas células do TAL e se correlacionam com função renal reduzida.

O grupo cujas dosagens de uromodulina foram obtidas de urina fetal foram separadas de acordo com a osmolaridade encontrada em cada indivíduo, normal ou alterada, e a correlação entre estes dois marcadores foi inversa e estatisticamente significativa. Estes resultados mostram que a uromodulina se assemelhou à osmolaridade na determinação do diagnóstico da função renal dos fetos.

Os resultados obtidos mostram que a uromodulina apresentou valores reduzidos naqueles fetos que apresentavam grave comprometimento renal no período pré-natal, indicando possível lesão celular, comprometendo sua atividade excretora. A dosagem da uromodulina poderia se apresentar como um possível biomarcador químico de função renal nos fetos com uropatias obstrutivas graves, contribuindo para o diagnóstico precoce e melhor manejo em cada caso. Sua dosagem é possível não só na urina fetal, como em amostras de líquido amniótico.

Contudo, outros estudos com metodologia diferente e casuística maior - em que as dosagens da uromodulina possam ser obtidas em um mesmo fluido - devem ser realizados para se comparar o grupo com função renal preservada e o grupo com uropatias obstrutivas, e, assim, observar o comportamento da uromodulina.

Conclusões

A dosagem da uromodulina se mostrou possível e quantificável em amostras de urina fetal e em líquido amniótico, obtida com o uso de um teste ELISA para uromodulina humana. Todas as amostras submetidas ao teste foram lidas e dosadas quantitativamente pelo cálculo de absorbância da uromodulina.

Os níveis de uromodulina apresentaram correlação inversa significativa moderada com a dosagem da osmolaridade, e tal correlação se mostrou estatisticamente significativa.

Além disso, ocorreu uma tendência de redução dos valores urinários de uromodulina em fetos em que há comprometimento renal no pré-natal. Assim, valores elevados de uromodulina nas dosagens de urina fetal ou líquido amniótico podem significar uma função renal preservada.

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