Uso de Stent vs. Cirurgia de Revascularização Miocárdica em Multiarteriais e Doença de Tronco de Coronária Esquerda: Uma Metanálise de Estudos Randomizados com Avaliação de Subgrupos
Uso de Stent vs. Cirurgia de Revascularização Miocárdica em Multiarteriais e Doença de Tronco de Coronária Esquerda: Uma Metanálise de Estudos Randomizados com Avaliação de Subgrupos
Autores:
ARTIGO ORIGINAL
Arquivos Brasileiros de Cardiologia
versão impressa ISSN 0066-782Xversão On-line ISSN 1678-4170
Arq. Bras. Cardiol. vol.112 no.5 São Paulo maio 2019 Epub 21-Fev-2019
https://doi.org/10.5935/abc.20190027
Resumo
Fundamento:
A comparação entre a intervenção coronária percutânea (ICP) utilizando stents e cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) permanece controversa.
Objetivo:
Realizar uma revisão sistemática com metanálise da ICP utilizando stents vs. CRM em estudos clínicos randomizados.
Métodos:
Foram pesquisadas bases de dados eletrônicas para identificar estudos randomizados comparando a ICP com stents vs. CRM em multiarteriais e lesão de tronco de coronária esquerda desprotegida (LTCED). Foram encontrados quinze estudos, e seus resultados foram agrupados. As diferenças entre os estudos foram consideradas significativas com valor de p < 0,05.
Resultados:
Nos dados agrupados (n = 12.781), a mortalidade em 30 dias e o acidente vascular cerebral (AVC) tiveram menor incidência com a ICP (1% versus 1,7%, p = 0,01; 0,6% versus 1,7%, p < 0,0001); não houve diferença na mortalidade em um e dois anos (3,3% versus 3,7%, p = 0,25; 6,3% versus 6,0%, p = 0,5). A mortalidade em longo prazo favoreceu a CRM (10,6% versus 9,4%, p = 0,04), particularmente nos estudos realizados na era do stent farmacológico (SF) (10,1% versus 8,5%, p = 0,01). Nos diabéticos (n = 3.274), a mortalidade em longo prazo favoreceu a CRM (13,7% versus 10,3%; p < 0,0001). Em seis estudos de LTCED (n = 4.700) não houve diferença na mortalidade em 30 dias (0,6% versus 1,1%, p = 0,15), mortalidade em um ano (3% versus 3,7%, p = 0,18) e mortalidade em longo prazo (8,1% versus 8,1%) entre ICP e CRM; a incidência de AVC foi menor com a ICP (0,3% versus 1,5%; p < 0,001). Diabetes e um escore SYNTAX elevado foram os subgrupos que influenciaram de maneira mais adversa os resultados da ICP.
Conclusão:
Comparada à CRM, a ICP com stent apresentou menor mortalidade em 30 dias, maior mortalidade tardia e menor incidência de AVC. Diabetes e escore SYNTAX elevado foram os subgrupos que influenciaram de maneira mais adversa os resultados da ICP.
Palavras-chave: Revascularização Miocárdica/mortalidade; Intervenção Coronária Percutânea; Stents Farmacológicos; Stents; Vasos Coronários; Ensaio Clínico Controlado Aleatório; Metanálise
Abstract
Background:
Comparison between percutaneous coronary intervention (PCI) using stents and Coronary Artery Bypass Grafting (CABG) remains controversial.
Objective:
To conduct a systematic review with meta-analysis of PCI using Stents versus CABG in randomized controlled trials.
Methods:
Electronic databases were searched to identify randomized trials comparing PCI using Stents versus CABG for multi-vessel and unprotected left main coronary artery disease (LMCAD). 15 trials were found and their results were pooled. Differences between trials were considered significant if p < 0.05.
Results:
In the pooled data (n = 12,781), 30 days mortality and stroke were lower with PCI (1% versus 1.7%, p = 0.01 and 0.6% versus 1.7% p < 0.0001); There was no difference in one and two year mortality (3.3% versus 3.7%, p = 0.25; 6.3% versus 6.0%, p = 0.5). Long term mortality favored CABG (10.6% versus 9.4%, p = 0.04), particularly in trials of DES era (10.1% versus 8.5%, p = 0.01). In diabetics (n = 3,274) long term mortality favored CABG (13.7% versus 10.3%; p < 0.0001). In six trials of LMCAD (n = 4,700) there was no difference in 30 day mortality (0.6%versus 1.1%, p = 0.15), one year mortality (3% versus 3.7%, p = 0.18), and long term mortality (8.1% versus 8.1%) between PCI and CABG; the incidence of stroke was lower with PCI (0.3% versus 1.5%; p < 0.001). Diabetes and a high SYNTAX score were the subgroups that influenced more adversely the results of PCI.
Conclusion:
Compared with CABG, PCI using Stents showed lower 30 days mortality, higher late mortality and lower incidence of stroke. Diabetes and a high SYNTAX were the subgroups that influenced more adversely the results of PCI.
Keywords: Myocardial Revascularization/mortality; Percutaneous Coronary Intervention; Drug-Eluting Stents; Stents; Coronary Vessels; Randomized Controlled Trial; Meta-Analysis
Introdução
A intervenção coronária percutânea (ICP) com stent e a cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) são alternativas bem aceitas para o tratamento da doença arterial coronariana (DAC). Um grande número de estudos clínicos randomizados (ECRs) comparando os dois procedimentos foram publicados.1-23 Os estudos foram, em sua maioria, subdimensionados para avaliar desfechos isolados como morte, acidente vascular cerebral (AVC) e infarto agudo do miocárdio (IAM). Diversas metanálises foram subsequentemente realizadas, agrupando os resultados para superar essa limitação.24-31 A maior metanálise incluiu um número limitado de estudos na era do stent farmacológico (SF) e/ou incluiu também doença monoarterial e estudos na era do balão farmacológico. Em contrapartida, uma metanálise mais recente incluiu um menor número de estudos (apenas da era do SF), e avaliou um grupo específico de pacientes.28-32 O objetivo deste estudo foi realizar uma revisão sistemática de ECRs comparando stents (não farmacológicos e farmacológicos) vs. CRM em pacientes multiarteriais e/ou na lesão do tronco da coronária esquerda desprotegida (LTCED), agrupando dados sobre a mortalidade em diferentes períodos de tempo e utilizando análise de meta-regressão para avaliar subgrupos.
Métodos
Estratégias de busca
Estudos randomizados comparando a ICP com stent vs. CRM em pacientes multiarteriais e/ou com LTCED, publicados entre janeiro de 1990 e dezembro de 2017, foram pesquisados nas bases de dados MEDLINE, Cochrane e em referências bibliográficas publicadas sobre o assunto. Os termos de busca utilizados foram: “coronary stents” and “coronary artery bypass surgery” e “randomized controlled trial”.
Critérios de inclusão
Foram incluídos na revisão estudos clínicos que: fossem randomizados, comparassem a ICP com stent vs. a CRM, considerassem exclusivamente pacientes multiarteriais e/ou com LTCED, e tivessem um seguimento de pelo menos um ano. Não limitamos nossa pesquisa aos estudos com SF porque os stents não farmacológicos (SNF) ainda são usados com frequência em muitos países em desenvolvimento, observando que os estudos com SNF tinham a peculiaridade de avaliar pacientes com doença arterial coronariana menos complexa e que não há evidências definitivas de que os SNF são inferiores aos SF no desfecho mortalidade. A Figura 7 mostra o diagrama de fluxo da estratégia de pesquisa nos bancos de dados. Identificamos um total de 15 ECRs que satisfaziam os requisitos: AWESOM1, ERACI II,2,3 MASS II,4-6 SOS,7,8 ARTS,9,10 LE MANS,11 SYNTAX,12-14 CÁRDia,15 Boldriot et al.,16 PRECOMBAT,17,18 Va-Cards,19 FREEDOM,20 BEST,21 NOBLE22 e EXCEL.23 Três revisores (PJNA, ATA e JLAF) avaliaram a qualidade dos estudos utilizando a ferramenta Cochrane Collaboration.
Extração de dados
Dois revisores (JLAAF e PJNA) obtiveram os dados dos estudos, examinando resumos, resultados, tabelas, apêndices e figuras. Um terceiro autor (BAAF) verificou os resultados.
Os principais desfechos avaliados foram mortalidade, acidente vascular cerebral, infarto agudo do miocárdio (IAM) e nova revascularização. A mortalidade foi dividida em mortalidade precoce, mortalidade em um ano e mortalidade tardia. A mortalidade precoce foi definida como a porcentagem de mortes que ocorreram nos primeiros 30 dias após o procedimento, incluindo as mortes ocorridas depois da randomização mas antes do procedimento. A mortalidade tardia foi definida como a porcentagem de mortes relatadas na última publicação, depois de pelo menos três anos de seguimento. Para a incidência de AVC, foram considerados os eventos ocorridos até um ano após o procedimento. Em doze estudos foram obtidos os resultados em até 30 dias, em 2 estudos9,12 até um ano e para um deles21 esta observação não estava disponível. Para a incidência de infarto do miocárdio, consideramos o que foi relatado até um ano após o procedimento. O IAM foi relatado em 13 estudos.2-5-15 Nos dados agrupados não foram considerados os resultados do estudo NOBLE (Nordic-Baltic-British Left Main Revascularization Study) porque o mesmo excluiu o infarto do miocárdio perioperatório na maioria dos pacientes.
Uma nova revascularização foi dividida em qualquer forma de nova revascularização (ICP ou CRM) ou nova revascularização por procedimento alternativo (ICP para pacientes do grupo CRM ou CRM para os pacientes do grupo ICP).
Síntese de dados
As características dos pacientes dos estudos elegíveis foram obtidas através de uma média ponderada dos dados publicados. Para agrupar os resultados de mortalidade e acidente vascular cerebral, o numerador foi o número de eventos e o denominador o total de pacientes. O total de pacientes foi o número de pacientes efetivamente em seguimento, incluindo as mortes. Os estudos foram divididos em estudos da era SF e estudos da era SNF. Estudos que usaram os dois tipos de stents11,15 foram classificados como estudos da era SF. Foram avaliados separadamente os resultados de estudos de tronco de coronária esquerda e mortalidade tardia no subgrupo de diabéticos. Também foi feita uma análise de eventos cardíacos e cerebrovasculares adversos maiores (ECCAM), analisando as variáveis idade, sexo, presença de diabetes, escore SYNTAX e fração de ejeção comprometida em subgrupos com base nos dados publicados em cinco estudos. Os eventos adversos combinados incluíram morte, IAM e nova revascularização. Para agregar os desfechos de mortalidade e AVC, bem como de ECCAM (em subgrupos), foram considerados, sempre que possível, o número absoluto de eventos e de pacientes em seguimento. Caso contrário, as porcentagens foram transformadas em números absolutos.
Análise estatística
Foram medidos o risco relativo e a diferença de risco após agrupar os resultados de cada um dos desfechos. Para avaliar a significância estatística das diferenças entre o grupo SF e o grupo cirurgia, foi realizada uma metanálise pelo método de Mantel-Haenszel, com modelo de efeito randomizado. Foram calculadas a heterogeneidade dos estudos utilizando o teste Q de Cochran e a significância da medida de efeito meta-analítico através do teste Z. Finalmente, foi realizada uma análise de meta-regressão utilizando diabetes, idade, sexo, fração de ejeção e escore SYNTAX como fatores. As diferenças entre os resultados nos grupos ICP e CRM foram consideradas significativas se p < 0,05. As análises estatísticas foram realizadas utilizando-se o programa Review Manager (RevMan), versão 5.3 (Copenhague: The Nordic Cochrane Center, The Cochrane Collaboration, 2014) e o software SPSS for Windows v. 23, IBM Inc. Para representar a heterogeneidade dos estudos, foram construídos gráficos em floresta (forest plots). A diferença de risco foi utilizada para construção desses gráficos, pois é um índice mais estável. A possibilidade de viés da publicação foi avaliada por inspeção visual de gráficos de funil (funnel plots).
Resultados
Características de estudos
Os estudos (tabela 1) incluíram um total de 12.781 pacientes (6.382 no grupo CRM e 6.399 no grupo ICP). Todos os estudos foram considerados de qualidade A ou B em termos de randomização adequada, ocultação adequada e inexistência de viés de seleção, embora não em termos de realização adequada. Em todos os estudos, os grupos ICP e CRM foram semelhantes, com a exceção do estudo VaCards, onde o grupo ICP apresentou maior incidência de revascularização prévia (na maioria dos casos uma ICP prévia) e maior porcentagem de pacientes com fração de ejeção <55%. A média de idade dos pacientes foi de 64 anos; 74% eram do sexo masculino; 42% eram diabéticos; 28% fumantes; 64% hipertensos; 34% apresentavam angina instável; a fração de ejeção média foi de 58%. Com exceção do estudo AWESOME, todos os estudos tenderam a excluir pacientes com CRM prévia. O escore SYNTAX médio foi 26. De acordo com o número de vasos comprometidos, 20% eram biarteriais, 43%, triarteriais e 37% tinham LTCED (isoladamente ou associada a doenças de outros vasos). No grupo CRM, pelo menos um enxerto arterial foi utilizado em 90% dos pacientes. Nos estudos da era do SNF, a cirurgia foi executada quase sempre com a técnica de circulação extracorpórea (CEC); nos estudos da época, a técnica sem CEC com SF foi utilizada em 28% dos pacientes. Algumas características dos estudos merecem destaque: o estudo ERACI II incluiu mais de 90% dos pacientes com angina instável. O estudo AWESOME incluiu apenas pacientes com alto risco cirúrgico; o MASS II incluiu predominantemente angina estável e tinha um braço clínico; o estudo LE MANS utilizou SF e SNF, reservando os SF para o tronco de coronária esquerda com diâmetro de referência < 3,8 mm; o estudo CARDia usou inicialmente o SNF, e avaliou apenas pacientes diabéticos multiarteriais; o estudo SYNTAX avaliou a obstrução do tronco de coronária esquerda e doença multiarterial, utilizando SF de primeira geração (TAXUS); os estudos FREEDOM e VaCards avaliaram exclusivamente pacientes diabéticos multiarteriais; o estudo BEST avaliou pacientes multiarteriais e utilizou apenas stents farmacológicos eluidores de everolimus; o estudo de Boudriot et al. avaliou a obstrução do tronco de coronária esquerda utilizando apenas stents farmacológicos eluidores de sirolimus; o estudo EXCEL avaliou obstrução do tronco de coronária esquerda e utilizou apenas stents farmacológicos eluidores de everolimus; o estudo NOBLE avaliou obstrução do tronco de coronária esquerda e utilizou principalmente stents eluidores de biolimus.
Tabela 1 Visão geral dos estudos clínicos
| Estudo | Origem | Período de recrutamento | Número de pacientes | Extensão da doença | Características | Angina instável (%) | Fração de Ejeção média (%) | Cirurgia sem circulação extracorpórea (%) | Diabéticos (%) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| AWESOME | América do Norte (EUA) | 1995-2000 | 454 | Doença biarterial e triarterial | SNF. CRM prévia incluída | 36 | 45 | 0 | 32 |
| ARTS | Internacional | 1997-2000 | 1205 | Doença biarterial e triarterial | SNF. Predominância de doença biarterial | 30 | 61 | 0 | 21 |
| ERACI II | América do Sul (Argentina) | 1996-1998 | 450 | Doença biarterial e triarterial | SNF. Predominância de angina instável | 92 | ND | 0 | 17 |
| SOS | Europa e Canadá | 1995-1999 | 988 | Doença biarterial e triarterial | SNF. Predominância de doença biarterial | 33 | ND | 3 | 15 |
| MASS II | América do Sul (Brasil) | 1995-2000 | 408 | Doença biarterial e triarterial | SNF. Braço clínico | 36 | 65 | 0 | 30 |
| LEMANS | Europa (Polônia) | 2001-2004 | 105 | Lesão do tronco da coronária esquerda e doença triarterial | SNF e SFSF se LM < 3.8 | 32 | 53 | 0 | 25 |
| SYNTAX | Europa e EUA | 2005-2007 | 1800 | Lesão do tronco da coronária esquerda e doença triarterial | SF (Taxus) | 28 | ND | 15 | 35 |
| CARDia | Europa (Reino Unido) | 2002-2007 | 510 | Doença biarterial e triarterial | SNF and SF. Apenas diabéticos | 22 | 59 | 31 | 100 |
| Boudriot et al | Europa (Alemanha) | 2003-2009 | 201 | Lesão do tronco da coronária esquerda | SF (Sirolimus) | ND | ND | 46 | 30 |
| PRECOMBAT | Ásia (Coréia) | 2003-2009 | 600 | Lesão do tronco da coronária esquerda | SF (Everolimus) | 45 | 60 | 64 | 42 |
| FREEDOM | Internacional | 2005-2010 | 1900 | Doença biarterial e triarterial | SF. Apenas diabetes | 30 | 65 | 19 | 100 |
| VaCards | América do Norte (EUA) | 2006-2010 | 198 | Doença biarterial e triarterial | SF. Apenas diabéticos | ND | ND | ND | 100 |
| BEST | Ásia (Coréia) | 2008-2013 | 880 | Doença biarterial e triarterial | SF. (Everolimus) | 42 | 59 | 64 | 45 |
| EXCEL | Internacional | 2010-2014 | 1905 | Lesão do tronco da coronária esquerda | SF. (Everolimus) | 37 | 57 | 29 | 25 |
| NOBLE | Europa | 2008-2015 | 982 | Lesão do tronco da coronária esquerda | SF (Biolimus) | 18 | 60 | 16 | 18 |
AWESOME: Angina with extremely severe outcomes; ERACI II: Argentine randomized study: coronary angioplasty with stenting versus coronary bypass surgery in patients with multivessel disease; MASS II: Medicine, Angioplasty, or Surgery Study; ARTS: Arterial Revascularization Therapies Study; SOS: Stent or Surgery trial. SYNTAX: Synergy between PCI with Taxus and Cardiac Surgery; CARDia: Coronary artery revascularization in diabetic; Le Mans: Left main stenting; FREEDOM: Future Revascularization Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus; Va-Cards: Coronary Artery Revascularization in Diabetes in VA Hospitals; BEST: Bypass Surgery and Everolimus-Eluting Stent Implantation in the Treatment of Patients with Multivessel Coronary Artery Disease; PRECOMBAT: Premier of Randomized Comparison of Bypass Surgery versus Angioplasty Using Sirolimus-Eluting Stent in Patients with Left Main Coronary Artery Disease; EXCEL: Coronary Artery Bypass Surgery for Effectiveness of Left Main Revascularization; NOBLE: Nordic-Baltic-British Left Main Revascularization Study. Boldriot et al: J Am Coll Cardiol. 2011; 57: 538-545. SF: stent farmacológico; SNF: stent não-farmacológico.
Desfechos
Os resultados estão resumidos nas Figuras 1 a 6. Com relação à mortalidade em 30 dias, os resultados favoreceram a ICP (1% vs. CRM 1,7% p = 0,01), mas os estudos mostraram uma heterogeneidade geral moderada (I2=49%). A heterogeneidade foi particularmente mais elevada nos estudos da era dos SNF (I2= 83%) e pode ser atribuída aos resultados significativamente inferiores da cirurgia nos estudos ERACI II e AWESOME. A incidência de AVC foi menor com a ICP (0,6% vs. CRM 1,7%, p < 0,0001), com os estudos mostrando baixa heterogeneidade (I2= 0). Não houve diferença na mortalidade até um ano (ICP 3,3% vs. CRM 3,7%, p = 0,25) ou em até dois anos (ICP 6,3% vs. CRM 6,0%, p = 0,5). A mortalidade em longo prazo mostrou uma tendência ao favorecimento da CRM (10,6% vs. 9,4%, p = 0,04), com estudos mostrando heterogeneidade moderada (I2= 25%). As diferenças foram significativas nos estudos da era SF (10,1% vs. 8,5%, p = 0,01). Após a exclusão do estudo FREEDOM (que incluía apenas pacientes diabéticos), a diferença global na mortalidade em longo prazo entre ICP e CRM tornou-se não significativa (10,2% vs. 9,4%, p = 0,17). A incidência de infarto do miocárdio foi menor com a CRM (ICP 6,4% vs. CRM 5,3% em um ano e ICP 8,8% vs. CRM 6,7% após três anos ou mais), mas os estudos mostraram alta heterogeneidade.
Figura 1 Stent vs. CRM: mortalidade em 30 dias (topo) e acidente vascular cerebral (base). O tamanho das caixas é proporcional ao número de pacientes do estudo. As barras representam 95% de intervalo de confiança. Os diamantes representam a síntese dos resultados. SF: estudos da era stent farmacológico. SNF: estudos da era stents não-farmacológicos. CRM: cirurgia de revascularização do miocárdio. ARTS: Arterial Revascularization Therapies Study; AWESOME: Angina with extremely severe outcomes; ERACI II: Argentine randomized study: coronary angioplasty with stenting versus coronary bypass surgery in patients with multi-vessel disease; MASS II: Medicine, Angioplasty, or Surgery Study; SOS: Stent or Surgery trial; BEST: Bypass Surgery and Everolimus-Eluting Stent Implantation in the Treatment of Patients with Multi-vessel Coronary Artery; Boldriot, estudo de Boldriot et al: J Am Coll Cardiol. 2011; 57: 538-545. CARDia: Coronary artery revascularization in diabetic; LE MANS: Left main coronary artery stenting; EXCEL: Coronary Artery Bypass Surgery for Effectiveness of Left Main Revascularization; FREEDOM: Future Revascularization Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus; NOBLE, Nordic-Baltic-British Left Main Revascularization Study; PRECOMBAT: Premier of Randomized Comparison of Bypass Surgery versus Angioplasty Using Sirolimus-Eluting Stent in Patients with Left Main Coronary Artery Disease; SYNTAX: Synergy between PCI with Taxus and Cardiac Surgery; Va-Cards: Coronary Artery Revascularization in Diabetes in VA Hospitals.
Figura 2 STENT versus CABG: Mortalidade em 1 ano (topo) e mortalidade tardia (base). O tamanho das caixas é proporcional ao número de pacientes do estudo. As barras representam 95% de intervalo de confiança. O diamante representa a síntese dos resultados. SF: estudos da era stent farmacológico. SNF: estudos da era stents não farmacológicos. CRM: cirurgia de revascularização do miocárdio. ARTS: Arterial Revascularization Therapies Study; AWESOME: Angina with extremely severe outcomes; ERACI II: Argentine randomized study: coronary angioplasty with stenting versus coronary bypass surgery in patients with multi-vessel disease; MASS II: Medicine, Angioplasty, or Surgery Study; SOS: Stent or Surgery trial; BEST: Bypass Surgery and Everolimus-Eluting Stent Implantation in the Treatment of Patients with Multi-vessel Coronary Artery; Boldriot, estudo de Boldriot et al: J Am Coll Cardiol. 2011; 57: 538-545. CARDia: Coronary artery revascularization in diabetic; LE MANS: Left main coronary artery stenting; EXCEL: Coronary Artery Bypass Surgery for Effectiveness of Left Main Revascularization; FREEDOM: Future Revascularization Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus; NOBLE, Nordic-Baltic-British Left Main Revascularization Study; PRECOMBAT: Premier of Randomized Comparison of Bypass Surgery versus Angioplasty Using Sirolimus-Eluting Stent in Patients with Left Main Coronary Artery Disease; SYNTAX: Synergy between PCI with Taxus and Cardiac Surgery; VaCards: Coronary Artery Revascularization in Diabetes in VA Hospitals.
Figura 3 Stent vs. CRM: Infarto agudo do miocárdio em um ano (topo) e após três ou mais anos (base). O tamanho das caixas é proporcional ao número de pacientes do estudo. As barras representam 95% de intervalo de confiança. O diamante representa a síntese dos resultados. SF: estudos da era stent farmacológico. SNF: estudos da era de stents não farmacológicos. CRM: cirurgia de revascularização do miocárdio. ARTS: Arterial Revascularization Therapies Study; AWESOME: Angina with extremely severe outcomes; ERACI II: Argentine randomized study: coronary angioplasty with stenting versus coronary bypass surgery in patients with multi-vessel disease; MASS II: Medicine, Angioplasty, or Surgery Study; SOS: Stent or Surgery trial; BEST: Bypass Surgery and Everolimus-Eluting Stent Implantation in the Treatment of Patients with Multi-vessel Coronary Artery; Boldriot, estudo de Boldriot et al: J Am Coll Cardiol. 2011; 57: 538-545. CARDia: Coronary artery revascularization in diabetic; LE MANS: Left main coronary artery stenting; EXCEL: Coronary Artery Bypass Surgery for Effectiveness of Left Main Revascularization; FREEDOM: Future Revascularization Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus; NOBLE, Nordic-Baltic-British Left Main Revascularization Study; PRECOMBAT: Premier of Randomized Comparison of Bypass Surgery versus Angioplasty Using Sirolimus-Eluting Stent in Patients with Left Main Coronary Artery Disease; SYNTAX: Synergy between PCI with Taxus and Cardiac Surgery; VaCards: Coronary Artery Revascularization in Diabetes in VA Hospitals.
Figura 4 Stent vs. CRM na lesão do tronco de coronária esquerda: mortalidade em um ano (topo) e mortalidade em longo prazo (base). O tamanho das caixas é proporcional ao número de pacientes do estudo. As barras representam 95% de intervalo de confiança. O diamante representa a síntese dos resultados. LTCED: lesão do tronco de coronária esquerda desprotegida. CRM: cirurgia de revascularização do miocárdio. LE MANS: Left Main coronary artery stenting study; SYNTAX LEMANS: subgoupo de LTCED do estudo SYNTAX (Synergy between PCI with Taxus and Surgery); PRECOMBAT: Premier of Randomized Comparison of Bypass Surgery versus Angioplasty Using Sirolimus-Eluting Stent in Patients with Left Main Coronary Artery Disease; EXCEL: Coronary Artery Bypass Surgery for Effectiveness of Left Main Revascularization; NOBLE: Nordic-Baltic-British Left Main Revascularization Study. Boldriot: Boldriot et al: J Am Coll Cardiol. 2011; 57: 538-545.
Figura 5 Stent vs. CRM: diferença de risco de resultados de desfechos adversos combinados maiores (ECCAM) em longo prazo em subgrupos. O tamanho das caixas é proporcional ao número de pacientes do estudo. As barras representam 95% de intervalo de confiança. O diamante representa a síntese dos resultados. CRM: cirurgia de revascularização do miocárdio. LEE: Lee et al, J Am Coll Cardiol Intv 2016; 9:2481–9 (Meta-análise de dados individuais do paciente dos estudos SYNTAX, PRECOMBAT and BEST); EXCEL: Coronary Artery Bypass Surgery for Effectiveness of Left Main Revascularization; FREEDOM, Future Revascularization Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus. A fração de ejeção baixa foi definida como <50% no estudo EXCEL e como < 40% nos estudos FREEDOM e LEE.
Figura 6 Stent versus CRM: nova revascularização (topo) e nova revascularização por procedimento alternativo (base). O tamanho das caixas é proporcional ao número de pacientes do estudo. As barras representam 95% de intervalo de confiança. O diamante representa a síntese dos resultados. SF: estudos da era stent farmacológico. SNF: estudos da era stents não farmacológicos. CRM: cirurgia de revascularização do miocárdio. ARTS: Arterial Revascularization Therapies Study; AWESOME: Angina with extremely severe outcomes; ERACI II: Argentine randomized study: coronary angioplasty with stenting versus coronary bypass surgery in patients with multi-vessel disease; MASS II: Medicine, Angioplasty, or Surgery Study; SOS: Stent or Surgery trial; BEST: Bypass Surgery and Everolimus‑Eluting Stent Implantation in the Treatment of Patients with Multi-vessel Coronary Artery; Boldriot, estudo de Boldriot et al: J Am Coll Cardiol. 2011; 57: 538-545. CARDia: Coronary artery revascularization in diabetic; LE MANS: Left main coronary artery stenting; EXCEL: Coronary Artery Bypass Surgery for Effectiveness of Left Main Revascularization; FREEDOM: Future Revascularization Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus; NOBLE, Nordic-Baltic-British Left Main Revascularization Study; PRECOMBAT: Premier of Randomized Comparison of Bypass Surgery versus Angioplasty Using Sirolimus-Eluting Stent in Patients with Left Main Coronary Artery Disease; SYNTAX: Synergy between PCI with Taxus and Cardiac Surgery; Va-Cards: Coronary Artery Revascularization in Diabetes in VA Hospitals.
Figura 7 Diagrama do Fluxo do Estudo. ECR: estudo controlado randomizado; CRM: cirurgia de revascularização do miocárdio; ADA: artéria descendente anterior esquerda; ICP: intervenção coronária percutânea.
Em 6 estudos que avaliaram a LTCED (n = 4700), não houve diferença na mortalidade em 30 dias (0,6% vs. 1,1%, p = 0,15) entre ICP e CRM, mas a incidência de AVC foi significativamente menor após a ICP (0,3% vs. 1,1%, p = 0,007). Não houve diferença na mortalidade em um ano (3% vs. 3,7%, p = 0,18) ou na mortalidade em longo prazo (8,1% vs. 8,1%) entre ICP e CRM. Nove estudos (n = 4394) relataram mortalidade em longo prazo em diabéticos (AWESOME, ARTS, ERACII, MASS II, SOS, SYNTAX, CARDia, FREEDOM e BEST). Após o agrupamento dos resultados, a CRM foi associada com mortalidade significativamente menor em longo prazo (13,7% vs. CRM 10,3%, p < 0,0001). Depois de excluir os pacientes diabéticos desses nove estudos, a diferença global na mortalidade em longo prazo entre ICP e CRM deixou de ser significativa (9,2% versus 9,2%).
Os dados referentes à nova revascularização são mostrados na figura 5. A superioridade da cirurgia sobre a ICP foi consistente em todos os 15 estudos. No entanto, se considerarmos o risco de uma nova revascularização por procedimento alternativo, houve uma tendência à superioridade da ICP nos estudos ARTS e em todos os estudos da era dos SF.
Resultados dos subgrupos
Cinco estudos forneceram resultados da incidência em longo prazo de eventos adversos combinados (morte, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral) em subgrupos. Em três deles (SYNTAX, PRECOMBAT e BEST), os resultados foram obtidos através da metanálise colaborativa de Lee et al.24 (Figura 4). Os dados agrupados mostraram que a CRM, em comparação com a ICP, foi associada a uma menor incidência de ECCAM (18,4% vs. 14,4%, p < 0,0001). Os subgrupos nos quais a ICP apresentou piores resultados, quando comparados com a CRM por análise de meta-regressão, foram: presença de diabetes (23% vs. 17,5, p < 0,0001) e escore SYNTAX elevado (22,7 vs. 16,3%, p = 0,001). Não houve diferença entre a ICP e a CRM em não-diabéticos (14,1% versus 12,3%, p = 0,11), pacientes com escore SYNTAX baixo (14,1% vs. 13,3%, p = 0,4) e pacientes com LTCED (14,7% vs. 14,1% p = 0,5). Pacientes idosos e o sexo feminino influenciaram de forma menos significativa os resultados. A disfunção ventricular esquerda não influenciou os resultados. A Figura 5 mostra que o valor meta-ajustado de p para diabetes foi de 0,03 (ajustado para idade ou sexo) e 0,09 (ajustado para o escore SYNTAX). A mesma figura mostra que o valor meta-ajustado de p para o escore SYNTAX foi de 0,03 (ajustado para diabetes).
Discussão
Que seja de nosso conhecimento, essa metanálise é a visão geral mais abrangente e atualizada de estudos randomizados que compararam os stents coronarianos (SF e SNF) vs. a CRM. É também a única grande metanálise da era stent que avaliou a mortalidade em diferentes momentos (em até 30 dias, um ano e após três ou mais anos de seguimento). Outra peculiaridade da presente metanálise foi a análise estatística de meta-regressão de subgrupos.
A superioridade da ICP considerando a mortalidade no período de 30 dias está de acordo com o registro do Estado de Nova York33 (New York State Registry) e com a metanálise de Palmerini et al.32 Essa superioridade deve ser vista com cautela, considerando a heterogeneidade dos estudos, e não deve ser estendida a pacientes com escore SYNTAX elevado, considerando a curva de mortalidade do estudo de Cavalcante et al.30 A diferença significativa favorecendo a ICP, encontrada na incidência de AVC, é um achado relevante. Um estudo recente mostrou que, após a morte (peso relativo 0,23), o AVC é o evento mais temido pelos pacientes (peso relativo 0,18), sendo considerado mais importante que a longevidade (peso relativo 0,17), infarto do miocárdio (peso relativo 0,14) e risco de nova revascularização (peso relativo 0,11).34 A falta de diferença na mortalidade intermediária foi um achado esperado, tendo sido relatado em quase todos os estudos.
A tendência de superioridade da cirurgia na mortalidade em longo prazo foi demonstrada em outras metanálises,26,29,31 e provavelmente está relacionada à maior porcentagem de diabéticos em estudos recentes. Nossos resultados de mortalidade em longo prazo (HR 1,13) foram semelhantes aos resultados de Smit el al.26 (HR 1,11) e Lee et al.29 (HR 1,18). Eles foram muito menos desfavoráveis à ICP do que aqueles relatados por Benedetto et al. (HR 1.5).31 A razão para isto é que Benedetto et al. excluíram a LTCED (que apresentou resultados semelhantes de mortalidade com os dois métodos de revascularização) e estudos de SNF (que envolveram pacientes com DAC menos complexa), não incluíram o estudo AWESOME e incluíram dois anos de resultados do estudo VaCards. Outra razão para os resultados comparativos significativamente piores da ICP com stent na metanálise de Benedetto et al. foi que os diabéticos representaram 66% da população estudada. Recentemente, uma análise conjunta de um banco de dados individual de 11 estudos foi publicada por Head et al.,35 e seus resultados gerais são semelhantes aos nossos. Pequenas diferenças podem ser explicadas pelo fato de que eles incluíram resultados tardios do estudo VaCards, e não incluíram os estudos AWESOME, CARDia, Boldriot e LEMANS.
A LTCED foi, por muito tempo, uma indicação de classe III para ICP, mas esse conceito começou a mudar depois que quatro estudos mostraram resultados semelhantes em relação à mortalidade.11,12,16,17 No entanto, as diretrizes da AHA/ACC (American College of Cardiology/American Heart Association) aceitaram a ICP somente como indicação de classe IIA ou IIB para LTCED e, ainda assim, apenas para pacientes com alto risco cirúrgico. No presente estudo, encontramos resultados semelhantes na mortalidade, enquanto a incidência de AVC foi menor, favorecendo a ICP. Nossos achados são semelhantes aos do estudo colaborativo de Head et al. e à metanálise de Palmerini et al.32 Esse estudo forneceu também resultados de mortalidade em subgrupos, mostrando que em pacientes com escores SYNTAX baixos, havia uma tendência a maior mortalidade em longo prazo com a CRM (HR 0,68, IC 0,43-1,08; p = 0,09); pacientes com escore SYNTAX intermediário apresentaram resultados semelhantes (HR 1,16; IC 0,51-264, p = 0,49). Portanto, acreditamos que as indicações de ICP para LTCED nas diretrizes da AHA/ACC podem ser modificadas no futuro próximo.
Pacientes diabéticos são um desafio atual para a ICP. Uma doença aterosclerótica mais difusa é uma possível explicação para os piores resultados comparativos da ICP nessa população. Nossos resultados sugerem que ainda há uma superioridade da cirurgia sobre a ICP em relação à mortalidade em longo prazo, mesmo na era dos SF. Existe a hipótese de que a maior mortalidade da ICP em relação à CRM em pacientes diabéticos possa ser atribuída à presença de lesões mais complexas em pacientes diabéticos e, não ao distúrbio metabólico. O fato de que na análise do subgrupo dos resultados de ECCAM (Figura 5), o valor meta-ajustado foi de 0,09 (ajustado para o escore SYNTAX) apoia essa hipótese.
Esta revisão não teve como objetivo comparar os resultados dos SNF e SF por várias razões: nos estudos com SNF, os pacientes apresentaram lesões angiográficas menos complexas (média de 2,3 stents por paciente nos estudos ARTS e SOS versus 3,8 stents por paciente nos estudos SYNTAX, FREEDOM, BEST, PRECOMBAT e CARDia), com uma pequena porcentagem de pacientes diabéticos. Em contrapartida, os tratamentos médicos adjuvantes e os resultados da cirurgia para os pacientes com falha na ICP também evoluíram. Mas os bons resultados comparativos da ICP nos estudos da era SNF sugerem que, para pacientes com lesões menos complexas, ou pacientes com angina instável (estudo ERACI II) ou alto risco cirúrgico (estudo AWESOME), a ICP inicial é uma boa alternativa à CRM.
Em relação aos eventos adversos maiores compostos, a análise de subgrupos mostrou que o diabetes e um escore SYNTAX elevado foram os fatores mais importantes para influenciar negativamente os resultados da ICP. A presença de disfunção ventricular esquerda não influenciou os resultados, mas o número de pacientes com esse achado foi pequeno. Um escore SYNTAX alto foi um fator de risco independente para desfechos adversos, mesmo quando ajustado para a presença de diabetes, mas a diabetes não foi um fator de risco independente para desfechos adversos quando ajustado para o escore SYNTAX.
Na presente revisão, apesar da clara superioridade da CRM no desfecho de uma nova revascularização, é possível perceber a melhora progressiva dos resultados da ICP. Isso foi particularmente impressionante quando consideramos o desfecho “nova revascularização por procedimentos alternativos”, no qual houve uma tendência à superioridade da ICP na era dos SF.
As evidências apresentadas aqui devem ser utilizadas como informação aos pacientes, ajudando-os na escolha da forma mais adequada de revascularização em pacientes multiarteriais e aqueles com LTCED. Alguns pacientes podem preferir a ICP para evitar a maior morbidade e mortalidade em curto prazo da cirurgia. Outros pacientes podem colocar maior ênfase na superioridade da cirurgia na mortalidade em longo prazo. No entanto, a ICP utilizando SF de segunda geração ainda pode ser considerada uma alternativa à CRM, com resultados de mortalidade semelhantes, para pacientes com LTCED de baixa ou intermediária complexidade (escore SYNTAX < 33). Este também pode ser o caso de pacientes multiarteriais com lesões de baixa complexidade (escore SYNTAX <23). Para todos os outros pacientes, particularmente os diabéticos, a cirurgia continua sendo a melhor forma de revascularização. Existe a possibilidade de que os SF de segunda geração e uma estratégia mais funcional, utilizando a reserva de fluxo fracionada e evitando revascularizações desnecessárias, melhorem os resultados comparativos da ICP no futuro. Os resultados de um ano do estudo SYNTAX II36 sugerem que isso de fato ocorrerá; no entanto, espera-se um seguimento em longo prazo, um estudo randomizado com revascularização miocárdica atual é necessário.
O presente estudo apresenta limitações importantes. É uma metanálise de dados publicados e não uma metanálise colaborativa com acesso a dados individuais de pacientes. A inclusão dos estudos da era SNF também pode ser criticada. Também deve-se observar que a mortalidade em 30 dias e a mortalidade tardia apresentaram heterogeneidade moderada, reduzindo a robustez de nossos resultados. Por outro lado, nossos achados aplicam-se apenas aos pacientes para os quais a revascularização pode ser realizada por qualquer método, sem alto risco cirúrgico, sem histórico de revascularização cirúrgica prévia, com fração de ejeção normal ou quase normal e com os procedimentos realizados em instituições de excelência.
Conclusão
A ICP com stent quando comparada à CRM foi associada à uma tendência de redução de mortalidade em 30 dias, mortalidade semelhante em um ano, menor incidência de AVC em até um ano e tendência a maior mortalidade em longo prazo. Não houve diferença de mortalidade em longo prazo em não-diabéticos e em pacientes com LTCED. Em termos de desfechos adversos combinados, o escore SYNTAX e a diabetes foram os fatores mais importantes a serem considerados na escolha entre os dois métodos de revascularização.