Utilidade do Índice de Perfil de Doadores de Rins (KDPI) para prever a sobrevida do enxerto em uma coorte do Sul do Brasil

Utilidade do Índice de Perfil de Doadores de Rins (KDPI) para prever a sobrevida do enxerto em uma coorte do Sul do Brasil

Autores:

Natália Petter Prado,
Cynthia Keitel da Silva,
Gisele Meinerz,
Roger Kist,
Valter Duro Garcia,
Elizete Keitel

ARTIGO ORIGINAL

Brazilian Journal of Nephrology

versão impressa ISSN 0101-2800versão On-line ISSN 2175-8239

J. Bras. Nefrol., ahead of print Epub 11-Maio-2020

http://dx.doi.org/10.1590/2175-8239-jbn-2018-0263

Introdução

O doador de critérios expandidos (DCE) tem sido utilizado em muitos centros médicos, confrontando o dilema de aceitar órgãos para aloenxerto com sobrevida esperada menor ou descartando os órgãos e mantendo o paciente em diálise com um risco considerável de mortalidade enquanto aguarda doador padrão1-3. A definição de DCE da Rede Unida para Compartilhamento de Órgãos (UNOS) de 2001 foi desenvolvida como uma variável binária, para avaliar o risco de perda do enxerto, no entanto, nem todos os DCE têm o mesmo risco. Tentando melhorar a estimativa dos resultados de DCE, foi desenvolvido um índice, a saber, o Índice de Perfil de Doadores de Rins (KDPI), que é uma medida numérica que combina 10 fatores associados a doadores. Esse índice é descrito como uma medida percentual em que valores mais altos estão associados a piores resultados4,5. Desde 2014, o KDPI tem sido usado no sistema de alocação de rim dos EUA (KAS). O objetivo principal do KDPI é a implementação do conceito de “correspondência de longevidade” no KAS. Candidatos com longevidade pós-transplante estimada mais longa (pontuação EPTS igual ou inferior a 20%) receberão prioridade dos rins de doadores com um KDPI de até 20%; por outro lado, acredita-se que os doadores com KDPI ≥ 85% sejam equivalentes a um DCE e são considerados rins de alto risco5. No Brasil, não existe uma equação que quantifique o risco com base em nosso perfil de doadores. O objetivo do nosso estudo foi avaliar o perfil de doadores falecidos de rim usando a calculadora KDPI em comparação com a definição anterior de DCE da UNOS e a aplicabilidade para prever uma função renal de cinco anos e a sobrevida do enxerto em nossa amostra.

Pacientes e Métodos

Este foi um estudo de coorte retrospectivo. A amostra foi composta por todos os receptores de transplante renal de doador falecido sequencialmente transplantados de janeiro de 2009 a maio de 2013 com acompanhamento até maio de 2018. Os critérios de inclusão foram receptores de rins, adultos com pelo menos três meses de acompanhamento. Foram excluídos os transplantes renais (TRs) combinados com transplantes de outros órgãos e todos os casos sem os dados necessários para calcular os escores do KDPI. Foram coletados dados clínicos de nosso banco de dados local de transplantes e prontuários médicos, incluindo características demográficas basais de doadores e receptores, características de transplantes e acompanhamento clínico, retorno à diálise e óbito. Este estudo foi realizado seguindo os princípios estabelecidos pela Declaração da Associação Médica Mundial de Helsinque e foi submetido e aprovado pelo Conselho de Ética Institucional.

Nosso sistema de alocação renal seguiu a pontuação de compatibilidade com o antígeno leucocitário humano (HLA) como variável importante de peso. O teste de compatibilidade (crossmatch) foi realizado para todos os transplantes por citotoxicidade e citometria de fluxo. Nossos critérios de aceitação de doadores mais velhos seguiram a definição UNOS de DCE associada aos resultados da biópsia pré-implante. Os critérios de biópsia incluíram DCE, lesão renal aguda e anormalidades na macroscopia.

Para fins de análise, os doadores foram classificados pelo critério UNOS anterior6 e pelo KDPI, utilizando a fórmula disponível no site da OPTN (https://optn.transplant.hrsa.gov/resources/allocation-calculators/kdpi-calculator)5. O KDPI foi agrupado com base em sua faixa de comparação, ou seja, 0-20% para os 20% dos melhores doadores e ≥ 85% para os doadores equivalentes aos DCE no KAS dos EUA. A faixa intermediária entre 21 e 59% correspondeu aos doadores de critérios padrão (DCP), enquanto a faixa de 60 a 84% incluiu os DCE e DCP sobrepostos.

Nossa amostra não envolveu nenhum doador com morte cardíaca, porque a lei brasileira não permite. A função tardia do enxerto foi definida como a necessidade de pelo menos uma sessão de diálise na primeira semana após o transplante renal. Os anticorpos específicos contra doadores (AED) foram considerados para intensidade média de fluorescência acima de 1000 na triagem sérica pré-transplante em todos os receptores. A definição de episódio de rejeição aguda foi comprovada por biópsia. O regime imunossupressor não difere entre DCP e DCE (anti-CD 25, tacrolimus, ácido micofenólico e prednisona). A terapia de indução com globulina antitimócito foi utilizada na presença de AED, painel de reatividade de anticorpos (PRA) acima de 50% e tempo de isquemia fria> 24 horas. A falha do enxerto foi definida como retorno à diálise, re-transplante preventivo ou óbito com enxerto funcional. A sobrevida do enxerto, a sobrevida do enxerto censurada por óbito e a TFG (taxa de filtração glomerular) após um, três e cinco anos pós-transplante foram os resultados avaliados. A TFG foi estimada pela fórmula (CKD-EPI)7 e comparada entre as faixas de pontuação do KDPI.

Análise estatística

As variáveis ​​qualitativas são apresentadas como frequência e porcentagem. As variáveis ​​quantitativas com distribuição normal são relatadas como média e desvio padrão (DP), ou intervalo de confiança de 95% (IC95%). As diferenças entre os escores médios foram analisadas pelo teste-t de Student ou ANOVA. A sobrevida atuarial do enxerto foi calculada pelos métodos de Kaplan-Meier e log-rank. A avaliação do risco de perda do enxerto foi realizada pelas análises uni e multivariada de Cox e mostradas como taxas de risco (HRs) com IC de 95%. Na análise multivariada, incluímos apenas as variáveis ​​com valor de p <0,05 na análise univariada. Também realizamos as curvas ROC (característica operacional do receptor) para avaliar a capacidade preditiva do KDPI em estimar a falha do enxerto censurada pelo óbito. O valor definido como ponto de corte foi determinado pelo máximo do índice de Youden (J = sensibilidade + especificidade - 1). Um valor de p <0,05 foi considerado estatisticamente significativo. A análise estatística foi realizada usando o SPSS V 23.08.

Resultados

Durante o período do estudo, foram realizados 744 transplantes de rim de doador falecido, dos quais 589 transplantes preencheram os critérios de inclusão. Foram excluídos os receptores com idade inferior a 18 anos (n = 126) e os transplantes renais combinados com outros órgãos sólidos (n = 29). Os dados demográficos estão exibidos na Tabela 1.

Tabela 1 Dados clínicos e demográficos. 

Variável N total = 589
Receptor masculino 344 (58.4%)
Idade do receptor (anos) 49.6 ± 12.5 (18–87)
Doença de base
Hipertensão 98 (16.6%)
Diabetes Mellitus 88 (14.9%)
Doença renal policística 84 (14.3%)
Glomerulonefrite crônica 58 (9.9%)
Outras 70 (11.9%)
Desconhecido (rins contraídos) 191 (32.4%)
Número do transplante
Primeiro 527 (89.5%)
Dois ou mais 62 (10.5%)
Receptor positive para HCV 57 (9.7%)
Painel Classe I
Zero 256 (43.4%)
1 a 10 148 (25.1%)
11 a 50 115 (19.5%)
51 a 80 35 (6%)
Superior até 80 35 (6%)
Painel Classe II
Zero 275 (46.7%)
1 a 10 150 (25.5%)
11 a 50 113 (19.2%)
51 a 80 29 (4.9%)
Superior até 80 22 (3.7%)
Incompatibilidade (n = 564)
Zero 17 (3%)
1 a 3 382 (67.7%)
4 a 6 165 (29.3%)
Presença de AED 98 (16.6%)
Cruzamento Positivo para Fluxo B (n = 463) 21 (4.5%)
Rejeição Aguda (n = 588) 79 (13.4%)
Tempo de Isquemia Fria (horas) 23.75 ± 6.67
Função Retardada do Enxerto (n = 419) 273 (65%)
Implante Duplo de Rins 21 (3.6%)
Idade do Doador (anos) 46.2 ± 17.2 (1–79)
Doador masculino 358 (60.8%)
Doador positive para HCV 20 (3.4%)
DCE segundo critérios UNOS (binário) 214 (36.3%)
KDPI
Médio (95% CI) 63.1 (60.8–65.3)
Mediano 69
Doador local (n = 460) 325 (55.2%)
Indução
Sem indução 114 (19.4%)
IL-2Ri (Basiliximab) 314 (53.3%)
GAT (Timoglobulina) 158 (26.9%)
GAT + Plasmaferese + IV
Imunoglobulina
2 (0.3%)
Plasmaferese + Rituximabe 1 (0.1%)
Manutenção de protocolo de
imunossupressão
FK + Micofenolato + Prednisona 552 (93.7%)
CyA + Micofenolato + Prednisona 24 (4.1%)
Outros 13 (2.2%)

IC: intervalo de confiança; HCV: vírus da hepatite C; AED: anticorpo específico o doador; KDPI: Índice do Perfil do Doador de Rim; DCE UNOS: Doador de critério expandido definido pela UNOS (Rede Unida para o Compartilhamento de Órgãos); IL-2-i: interleucina 2 – inibidor do receptor; GAT: globulina antitimócito; FK: tacrolimus; CyA: ciclosporina.

Os transplantes renais de DCE pelos critérios anteriores da UNOS foram de 36,3% e 28,8% apresentaram KDPI ≥ 85%. O KDPI médio foi de 63,1 (IC 95%: 60,8-65,3). Ao comparar os doadores de acordo com os critérios KDPI e UNOS, todos os KDPIs inferiores a 60 foram considerados doadores de critérios padrão (DCP) e todos os KDPI que igualaram ou excederam 95% foram considerados DCE. Houve uma sobreposição de DCP e DCE no KDPI entre 60 e 95% (Figura 1).

Figura 1 Contagem dos doadores segundo critérios do KDPI e DCE (UNOS).Nota: KDPI: Índice do Perfil de Doador de Rim; (EDC UNOS) DCE UNOS: Doador de Critérios Expandidos definidos pela United Network for Organ Sharing. 

A idade média do receptor (anos) nas categorias KDPI foi de 0 a 20: 44,79 (IC 95%: 41,1 a 48,4); 21-59: 45,45 (IC 95%: 43,6-47,2); 60-84: 49,96 (IC95%: 48,2-51,7) e ≥ 85: 55,2 (IC95%: 53,6-56,8). Houve uma diferença significativa na idade do receptor entre o KDPI ≥ 60 e ≥ 85 quando comparado ao KDPI <60 (p = 0,002 e p <0,001, respectivamente). Não houve diferença significativa ao comparar a idade do receptor com o KDPI entre 0-20 e 21-59%.

A sobrevida global do enxerto de acordo com o KDPI está demonstrada na Figura 2. Houve uma sobrevida do enxerto significativamente menor em 5 anos para o KDPI ≥ 85% (59,6%) quando comparada aos outros intervalos (KDPI 0-20: 80,1%; KDPI 21- 59: 79,9% e KDPI 60-84: 73,9%; p <0,001). Houve 82 mortes no período do estudo. As principais causas foram infecção (n = 49), cardiovascular (n = 13) e neoplasia (n = 7). As causas do retorno à diálise (n = 70) foram imunológicas (n = 36), infecção (n = 18), cirúrgicas (n = 3), recorrência da doença original (n = 2) e outras (n = 11). Nove enxertos tiveram não funcionamento primário.

Figura 2 Sobrevida do enxerto segundo os intervalos do KDPI.Nota: KDPI: Índice do Perfil de Doador Renal. 

Houve também uma sobrevida do enxerto censurada ao óbito em cinco anos significativamente menor no KDPI ≥ 85 (78,6%); KDPI 0-20: 89,8%, KDPI 21-59: 91,6% e KDPI 60-84: 83,0%; p = 0,006 (Figura 3).

Figura 3 Sobrevida do enxerto cesurada por óbito segundo intervalos do KDPI.Nota: KDPI: Índice do Perfil do Doador Renal. 

A ASC-ROC para perda do enxerto foi de 0,577 (IC 95%: 0,514-0,641; p = 0,027). O KDPI de 71% apresentou a melhor sensibilidade (55,7%) e especificidade (55,7%). O KDPI de 85% apresentou sensibilidade de 39% e especificidade de 73% para perda de enxerto censurada pela morte em 5 anos.

A função renal em 1 e 5 anos de acompanhamento foi significativamente menor com KDPI maior (p <0,002) (Figura 4).

Figure 4 Função renal a 1 e 5 anos após o transplante segundo intervalos do KDPI.Nota: GFR: Taxa de Filtração Glomerular (mL/min/1.73m2); KDPI: Índice do Perfil do Doador de Rim; CKD-EPI: Colaboração Epidemiológica - Doença Renal Crônica. *p<0.02 para todos os grupos comparados entre si. 

A análise univariada para o risco de perda do enxerto censurado por óbito é apresentada na Tabela 2. Para cada ponto incremental do KDPI, houve um risco aumentado de 1,1% (HR 1,01; IC 95% 1,003-1,020 p = 0,011) do risco de perda do enxerto em 5 anos. Os rins de DCE definidos pelos critérios da UNOS apresentaram risco 207% maior de perda de enxerto quando comparados aos DCP (p = 0,001). A presença de AED também esteve associada a um risco aumentado (HR 2,48; IC95% 1,54-3,99; p <0,001). Entre 98 receptores com AED, 36 (36,7%) morreram ou retornaram à diálise em 5 anos após o transplante, em comparação com 123 (25,3%) entre 487 sem AED. A comparação cruzada da citometria de fluxo de células T pré-transplante foi negativa em todos os receptores; no entanto, 21 apresentaram crossmatch positivo no fluxo de linfócitos B. O último foi um fator de risco para perda do enxerto (HR 2,64; IC95% 1,13-6,17; p = 0,002). O PRA classe II acima de 80% aumentou o risco de perda do enxerto (HR 3,24; IC95% 1,41-7,41; p = 0,005). Para cada hora adicional de tempo de isquemia fria, o risco de perda do enxerto foi aumentado em 6% (TIF medido em minutos: HR 1.001; IC 95% 1,00-1,001; p = 0,032). A idade do receptor e a função tardia do enxerto não foram fatores de risco significativos para a perda do enxerto.

Tabela 2 Análises univariada e multivariada para o risco de perda de enxerto censurada por óbito em 5 anos. 

N* Univariada Multivariada
HR CI (95%) p HR CI (95%) p
KDPI 79/589 1.01 1.00–1.02 0.011 1.011 1.003–1.020 0.008
TIF (min) 76/564 1.001 1.000–1.001 0.032 1.000 1.000–1.001 0.161
AED 78/585 2.48 1.54–4.00 0.000 2.77 1.69–4.54 < 0.001
RACB 79/588 1.85 1.14–3.01 0.013 1.73 1.04–2.86 0.034
PRA II (%) 78/586
Zero 272
1–10 150 1.37 0.79–2.40 0.264 1.24 0.69–2.22 0.478
11–50 113 1.67 0.93–2.98 0.086 1.42 0.76–2.67 0.274
51–80 29 0.61 0.14–2.56 0.498 0.40 0.09–1.80 0.236
> 80 22 3.24 1.42–7.42 0.005 1.75 0.65–4.71 0.265
DCE UNOS 79/589 2.07 1.33–3.22 0.001
Idade Rec 589 1.00 0.98–1.02 0.964
FRE 419 0.88 0.50–1.55 0.662
PRA I (%) 586
Zero 272 0.070
1–10 150 0.62 0.32–1.20 0.154
11–50 113 1.37 0.79–2.39 0.262
51–80 29 0.83 0.29–2.35 0.730
> 80 22 1.98 0.95–4.14 0.069

HR: razão de risco; IC: intervalo de confiança; KDPI: Índice de Perfil do Doador de Rim; TIF: tempo de isquemia fria; AED: anticorpo específico do doador; RACB: rejeição aguda comprovada por biópsia; PAR painel de anticorpos reativos; ECD UNOS: Doador de Critérios Estendidos segundo a Rede para Compartilhamento de Órgãos; Idade Rec: idade do receptor; FRE: função retardada do enxerto.

*Desfecho/Sob risco.

A análise multivariada também é mostrada na Tabela 2. PRA Classe II e TIF perderam significância (p = 0,350 e 0,161, respectivamente). KDPI (HR 1,00; IC95% 1,00-1,02; p = 0,008), AED (HR 2,77; IC95% 1,69-4,54; p <0,001) e episódio de rejeição aguda (HR 1,73; IC95% 1,04-2,86; p = 0,034) permaneceram como fatores de risco independentes e significativos para a perda de enxerto censurada por óbito em 5 anos.

Os critérios UNOS anteriores não foram incluídos na análise multivariada, porque estão fortemente correlacionados com o KDPI; assim, as 4 variáveis ​​dos critérios UNOS para DCE foram incluídas no KDPI.

Discussão

Em nossa coorte, 36,3% dos transplantes renais eram de DCE, que correspondiam aos critérios da UNOS, e 28,8% tinham KDPI ≥85%. Em comparação, um estudo nos EUA encontrou 17,3% de DCE e 9,7% de KDPI> 85%9, enquanto um estudo espanhol mostrou 41,9% de DCE e 35% de KDPI ≥ 85%10. Um estudo sul-brasileiro de 346 transplantes renais encontrou 30,6% de DCE11. Estudos de outras regiões brasileiras apresentaram 9,4% (Ceará) e 16,5% (São Paulo) de transplantes utilizando DCE12,13. Em nossa amostra, 45% dos transplantes renais foram alocados de outros estados do Brasil. Isso significa uma maior aceitabilidade de DCE do nosso estado quando comparado a outros estados do Brasil, semelhante ao modelo espanhol10,12,13.

Nosso estudo demonstrou uma considerável sobreposição na distribuição do KDPI entre as categorias SCD e ECD também observadas por Rao et al. e Woodside et al. Essa sobreposição estava na faixa de KDPI entre 60 e 95%4,14. O KDPI representa uma melhoria substancial na escala e na interpretabilidade em relação à classificação menos precisa da SCD versus ECD. Foi desenvolvido para melhorar a alocação de órgãos e diminuir o descarte renal. Nossa amostra de aloenxertos de ECD apresentou perda de enxerto com HR de 2,07 em 5 anos, quando comparada com MSC. Molnar et al. e Reeves-Daniel apresentaram FC de 1,82 e 1,45, respectivamente15,16. Estudos americanos relataram um risco relativo de 1,7 a 1,77 para perda de enxerto em transplantes de DCE17-19. Mezrich et al. apresentaram HR igual a 1,49 (IC95% 0,98-2,27) de falha do enxerto e morte de pacientes para receptores de rim de DCE (não significativo para receptores entre 40 e 59 anos)20. A justificativa para o uso de DCE é o efeito benéfico quando comparado aos pacientes que permanecem na lista de espera, principalmente aqueles com mais de 40 anos e com diabetes, que provavelmente não sobreviveriam a longos períodos de espera3,21-23.

Em nosso estudo, cada incremento de 1% do KDPI foi associado de forma independente ao risco de perda de 1% do enxerto aos 5 anos nas análises univariada e multivariada. Arias-Cabrales et al. encontraram aumento de 3% no risco de perda do enxerto para cada incremento de KDPI10. Gandolfini et al. observaram valores mais altos de KDPI associados a piores resultados do enxerto em uma coorte italiana de 442 rins marginais alocados como transplante renal único ou duplo24. Woodside et al. encontraram uma sobrevida do enxerto semelhante para DCE e DCP em cada faixa de KDRI14. Outros autores também mostraram uma relação entre maior KDPI, risco de falha do enxerto e morte do receptor25-27. O KDRI já foi validado na população holandesa28. Na Espanha, o KDPI e o KDRI foram validados para DCE29.

Apesar dos resultados aceitáveis ​​de sobrevida do enxerto, as taxas de descarte aumentaram nos EUA, especialmente para rins com alto KDPI. De 2012 a 2014, 18,3% dos rins disponíveis para transplante foram descartados. As taxas de descarte aumentaram 50,6% para KDPIs> 80% e 71,6% para KDPI> 95%30. Na Europa, a taxa de descarte foi de 14% no mesmo período31. Essa diferença pode ser parcialmente devida ao “medo de sinalizar” pior enxerto e sobrevida do paciente nos relatórios específicos do programa sobre transplante renal nos EUA; esses programas de baixo desempenho podem sofrer uma penalidade27. Em 2017, no Brasil, estimamos uma taxa geral de descarte de rim de 30% e não há registro do índice de risco de doadores32.

Lehner et al. observaram uma redução da TFG à medida que o KDPI aumentou (65,8, 60,4, 46,1 e 35,2 mL/min/1,73 m2 para KDPI <20, 21-34, 35-85 e> 85%, respectivamente). A taxa de redução foi semelhante nos diferentes grupos durante o acompanhamento; no entanto, incluíram uma TFG de 0 mL/min/1,73 m2 para pacientes com perda do enxerto26. Em nosso estudo, também observamos uma taxa de filtração glomerular mais baixa em diferentes grupos de KDPI, mas incluímos na análise apenas enxertos funcionais. Não foi observada diminuição da TFG em 5 anos, provavelmente devido ao fato de que os pacientes com pior função do enxerto perderam o enxerto antes dos 5 anos, portanto, menos pacientes tiveram a TFG medida aos 5 anos.

Os outros fatores de risco independentes para perda do enxerto, ou seja, AED e episódios de rejeição aguda, foram definidos em outros estudos33-37.

O tempo médio de isquemia fria (TIF) foi de cerca de 24 horas, semelhante a outros estudos no Brasil38,39, mas superior a relatos dos EUA (14,2 a 17,9 h)40 e da Europa (18 h) (41, 42). Em nossa amostra, 21,3% dos transplantes apresentaram TIF superior a 24 h, o que pode contribuir para o alto índice de FRE (63,5%). Essa taxa de FRE é semelhante à obtida em outros estudos brasileiros, variando de 54,2% a 70,8%11-13,43, mas muito superior à apresentada em estudos internacionais33,40,44,45. O TIF e o FRE não foram fatores de risco independentes para perda do enxerto, mas poderiam ter contribuído para a taxa muito alta de rejeição aguda em nossa amostra.

O potencial do nosso estudo está na inclusão de um grande número de receptores renais, enquanto ser um relato retrospectivo de um único centro foi sua limitação.

O poder preditivo do KDPI em nossa amostra foi moderado com uma ASC-ROC de 0,577 (0,514-0,641; p = 0,027), semelhante a resultados da literatura (C Estatística = 0,60 nos EUA). Portanto, não é preciso o suficiente para estimar com alta confiança a qualidade dos doadores com pontuações próximas no KDPI. Além disso, o KDPI não inclui outros fatores de risco de doadores relacionados a resultados como biópsias pré-implante e alterações anatômicas renais (danos, lesões ateroscleróticas e cistos). O KDPI também não inclui a probabilidade de transmissão de câncer e infecção, exceto a hepatite C. Em nossa amostra, não houve doador com morte cardíaca, porque em nosso país não é permitido.

Conclusão

Em nosso estudo, 36,6% dos doadores de rim foram classificados como DCE e 28,8% apresentaram KDPI ≥ 85%. Houve uma sobreposição de DCE/DCP com escores KDPI entre 60 e 95%. Todos os escores do KDPI acima de 95% foram considerados como DCE.

O escore KDPI mostrou uma precisão moderada para prever a sobrevida do enxerto em 5 anos. Para cada ponto de incremento de KDPI, houve um risco aumentado de perda de enxerto de 1%. As variáveis ​​imunológicas dos receptores foram mais precisas para prever a sobrevida do enxerto.

A TFG foi significativamente menor para escores mais altos de KDPI em um e cinco anos após o transplante. A calculadora KDPI está disponível gratuitamente on-line e não causa nenhum atraso na alocação renal. Parece ser uma ferramenta útil para ajudar na alocação de órgãos, embora tenha sido desenvolvida com base apenas na população norte-americana.

Idealmente, deve haver uma equação baseada em doadores brasileiros para aplicar em nossa população.

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