Utilização do rituximabe como tratamento para o lúpus eritematoso sistêmico: avaliação retrospectiva

Utilização do rituximabe como tratamento para o lúpus eritematoso sistêmico: avaliação retrospectiva

Autores:

Roberta Ismael Lacerda Machado,
Morton Aaron Scheinberg,
Maria Yvone Carlos Formiga de Queiroz,
Danielle Christinne Soares Egypto de Brito,
Maria Fernanda Brandao de Resende Guimarães,
Raquel Altoé Giovelli,
Eutilia Andrade Medeiros Freire

ARTIGO ORIGINAL

Einstein (São Paulo)

versão impressa ISSN 1679-4508versão On-line ISSN 2317-6385

Einstein (São Paulo) vol.12 no.1 São Paulo jan./mar. 2014

http://dx.doi.org/10.1590/S1679-45082014AO2706

INTRODUÇÃO

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma enfermidade crônica, multissistêmica, de etiologia autoimune. Ele se caracteriza por inflamação do tecido conjuntivo e pela presença de autoanticorpos antinucleares (ANA), em particular anticorpos anti-DNA de dupla cadeia (dsDNA), e apresenta manifestações clínicas variáveis, sendo progressiva e potencialmente fatal, se não tratado.(1)

A produção de autoanticorpos contribui para o desenvolvimento de LES por meio da indução de células imunes mediadas por hipersensibilidade do tipo III, tipo II e citotoxicidade dependente de anticorpos. A deposição de anticorpos pode instruir as células imunes inatas para a produção de citocinas como o interferon alfa (IFNα), fator de necrose tumoral (TNF) e interleucinas (IL).(2)

Um aspecto imunológico fundamental no LES é a participação das células B na atividade da doença. Experimentalmente, viu-se que, se essas células fossem removidas de “modelos de lúpus” de camundongos, por meio de manipulação genética ou anticorpo terapia, a cadeia de reações imunológicas era largamente suprimida, inclusive as anomalias induzidas pelas células T.(3,4) As células B podem regular outras células B, células T e células dendríticas, além de produzir diversas citocinas, incluindo IL-4 e IL-10. Apesar do envolvimento dos linfócitos B no LES ainda não ser totalmente conhecido, sabe-se que sua participação é fundamental na imunopatogenia dessa doença.(5)

O rituximabe (RTX) é um anticorpo monoclonal quimérico contra o CD20, um antígeno expresso nas células B, que foi utilizado, pela primeira vez, em 1997, para o tratamento dos linfomas não Hodgkin.(6) Em 2006, teve aprovação concedida para o tratamento da artrite reumatoide, em combinação com metotrexato, para os pacientes não responsivos à terapêutica com agentes anti-TNF.(7)

O uso do RTX no LES teve seu primeiro caso relatado em 2009; desde então, é utilizado off-label em alguns casos específicos de doenças autoimunes, demonstrando eficácia.(6)

OBJETIVO

Relatar a experiência obtida com o uso do rituximabe em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico em três instituições nacionais e demonstrar, por meio da observação clínica, que seu uso pode constituir uma nova opção terapêutica.

METÓDOS

O presente estudo é uma análise retrospectiva composta por uma amostra aleatória de 17 pacientes portadores de LES, atendidos em Serviços de Reumatologia presentes em três cidades brasileiras: no Hospital da Universidade Federal da Paraíba, em João Pessoa (PB); no Hospital Israelita Albert Einstein, em São Paulo (SP); e na Santa Casa de Misericórdia em Vitória (ES).

Os critérios de inclusão utilizados para a seleção da amostra foram: ser portador de LES com diagnóstico confirmado segundo os critérios do American College of Rheumatology, de 1997;(8) ter ausência ou ineficiência de resposta clínica às medicações previamente utilizadas para tratamento do LES; apresentar eventos adversos relacionados às medicações usadas anteriormente, idade entre 18 a 60 anos e estar em uso de RTX.

Os pacientes foram classificados de acordo com o acometimento clínico que motivou o uso do imunobiológico, sendo formados os seguintes grupos: renal, hematológico, osteoarticular e pulmonar. Entretanto, alguns pacientes se enquadraram simultaneamente em mais de um grupo.

O tratamento foi realizado administrando-se aos pacientes doses de 1g de RTX, com repetição da infusão em um intervalo de 15 dias. Os dados foram coletados por meio de revisão de prontuários, por uma ficha de coleta de dados, que os agrupou nos tempos 0, 30, 60 e 90 dias após a primeira infusão.

As variáveis dependentes foram: hemoglobina, leucócitos, plaquetas, creatinina, ureia e proteinúria de 24 horas. As variáveis independentes foram gênero, idade e cor da pele.

A resposta clínica total foi definida como a normalização dos parâmetros clínicos e laboratoriais. A resposta parcial foi definida como uma melhora nos parâmetros quando estes foram comparados ao tempo inicial, contudo não atingindo ainda a normalidade. Resposta ausente foi estabelecida quando não houve melhora do quadro clínico do paciente, houve piora ou óbito após o tratamento sugerido.

O algoritmo de análise dos dados foi direcionado pela estatística descritiva utilizando a distribuição de frequência e medidas de tendência central, como medianas. Todas as variáveis foram analisadas por meio do Excel Word 2010, em uma planilha uniformizada.

O projeto teve o apoio do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq, CAAE: 0027.0.126.000-08).

RESULTADOS

A amostra do estudo contou com a participação de 17 pacientes, sendo 15 do gênero feminino. A média das idades dos pacientes foi de 36,21 anos com desvio padrão de 10,77 e mediana de 34,5.

A frequência para cada grupo de acometimentos clínicos foi: três pacientes com acometimento pulmonar, dois osteoarticular, cinco hematológico, quatro renal e três com associação de hematológico e renal.

A resposta ao RTX, de acordo com o órgão/sistema acometido, está representada no quadro 1.

Quadro 1 . Grupos ordenados de acordo com órgão/sistema e resposta ao rituximabe 

O tipo de resposta clínica ao tratamento foi classificado como ausente, parcial ou completa, e está representado na figura 1.

Figura 1 . Resposta clínica ao uso do rituximabe nos pacientes portadores de lúpus eritematoso sistêmico, de acordo com órgão/sistema acometimento 

No grupo pulmonar, havia três casos: um com pneumonite lúpica com resposta completa ao RTX e os outros dois com resposta parcial, sendo um com serosite pleural e outro com pneumopatia intersticial.

A resposta clínica do grupo com acometimento apenas hematológico, que cursou com plaquetopenia e anemia, foi completa e significativa em todos os casos.

No grupo com comprometimento renal, havia quatro casos, dos quais três apresentaram glomerulonefrite do tipo membranoproliferativa, sendo dois com resposta parcial e uma ausente e, ainda, um caso apresentou síndrome nefrótica, respondendo completamente ao tratamento.

No grupo renal e hematológico havia três pacientes: um com nefrite e leucopenia, um com anemia hemolítica, nefrite membranoproliferativa e plaquetopenia (ambos obtiveram resposta ausente), e um caso com plaquetopenia, anemia e nefrite (que apresentou resposta completa tardia).

O grupo osteoarticular teve dois casos de poliartrite severa, com limitações significativas da mobilidade dos pacientes.

Não houve relatos de efeitos colaterais relacionados com a medicação.

DISCUSSÃO

A quantidade de medicamentos utilizados em enfermidades reumatológicas tem aumentado muito nos últimos anos. Atribui-se isso à introdução de medicações específicas, que atuam diretamente nos eventos do processo inflamatório, estando envolvidas várias moléculas, dentre elas as citocinas e os receptores celulares, o que configura a chamada “terapia biológica”.

A terapêutica do RTX no LES já conta com relatos de séries de casos com resultados satisfatórios.(9) Publicações recentes têm confirmado o papel do RTX no tratamento de diversas manifestações sistêmicas do LES, com melhora dos parâmetros clínicos de artrites, serosites, nefrites, anemias hemolíticas e plaquetopenias, além de recuperação dos parâmetros sorológicos e dos indicadores de atividade de doença, permitindo, assim, reduzir ou suspender medicações, como corticosteroides e outros imunossupressores.(9,10) Apesar de ainda não haver esquemas de aplicações e doses consensuais, o mais utilizado, na prática clínica, é o esquema introduzido por Edwards et al. para artrite reumatoide.(11) No estudo de Vital et al., com 39 pacientes, o RTX se mostrou eficaz no LES, e a resposta clínica foi relacionada com o número de células B, tendo como variáveis preditivas de desfechos a depleção dos linfócitos B e a repopulação, utilizando a citometria de fluxo de alta sensibilidade na avaliação desses pacientes.(12)

No presente estudo, entre os pacientes portadores de acometimento renal, não foi constatada melhora clínica substancial após o tratamento com RTX. No entanto, van Vollenhoven et al. demonstraram melhora da atividade histológica em duas pacientes com nefrite lúpica, refratárias ao uso de ciclofosfamida e que receberam RTX.(13) O mesmo havia sido relatado anteriormente por Leandro et al., que descreveram a experiência de um serviço de referência com o uso de RTX em seis pacientes com LES e nefrite refratária ao tratamento convencional, relatando bons resultados em cinco deles.(14)

A depleção de linfócitos B pode interferir na produção de anticorpos patológicos contra antígenos eritrocitários e plaquetários, o que poderia justificar uma melhora significativa no acometimento hematológico nos casos de LES tratado com RTX. Muitos autores já haviam demonstrado essa eficácia:(15-18) Landeiro et al., por exemplo, descreveram que todos os pacientes de seu estudo que apresentavam citopenias autoimunes obtiveram benefício com o uso do RTX.(19) No nosso estudo, os cinco pacientes com manifestações hematológicas também obtiveram resposta completa positiva após o uso do RTX.

Este estudo, apesar da amostra pequena, foi capaz de corroborar os resultados obtidos por Scheinberg et al. em um trabalho retrospectivo com pacientes portadores de doenças autoimunes refratárias a corticoterapia em altas doses, mas que responderam satisfatoriamente ao uso do RTX.(20)

Correlacionando o impacto do RTX nas manifestações por sistemas com trabalhos anteriores, podemos observar que os dois pacientes com artrite severa obtiveram resposta clínica completa com o uso da terapêutica, concordando com a publicação de Edward et al.(11). O acometimento pulmonar é raro no LES e corresponde a 3 a 13% das complicações, contudo o quadro clínico é bastante severo e resistente a terapêutica convencional.(21) Lim et al. descreveram o primeiro caso de pneumonite intersticial em paciente com LES tratado com RTX e obtiveram melhora dos sintomas e dos testes de função pulmonar, além da diminuição da dose da prednisona no acompanhamento desses pacientes.(22)

No presente estudo, os três pacientes com acometimento pulmonar responderam clinicamente ao RTX. Observou-se, ainda, um caso com pneumonite intersticial, que obteve resposta completa, além de um caso de pneumonite e outro de serosite, que obtiveram respostas parciais ao tratamento.

Martínez-Martínez e Abud-Mendonza relataram o caso de uma jovem paciente com acometimento pulmonar, com hemorragia alveolar difusa recorrente, que teve benefício com a terapêutica com RTX.(23) Existem diversos estudos recentes que evidenciaram resultados semelhantes aos apresentados.(24)

Nessa avaliação retrospectiva, o uso de RTX não foi associado a efeitos adversos relacionados à infusão, devido ao pré-tratamento realizado. A avaliação dos efeitos colaterais em pacientes com LES que receberam RTX é dificultada pela possibilidade desses efeitos também poderem ser causados pela própria doença ou pelo uso concomitante de outros imunossupressores.(25)

Atesta-se, porém, uma considerável controvérsia quando estudos randomizados não apontam resultados superiores do uso do RTX, mesmo quando a prática clínica mostra dados positivos. Merrill et al. analisaram 257 pacientes, que foram distribuídos aleatoriamente, numa proporção de 2:1, para receber RTX (1.000mg) ou placebo nos dias 1, 15, 168 e 182. O tratamento adjuvante ao RTX foi uniformemente distribuído entre azatioprina, micofenolato mofetil e metotrexato. Não foram observadas diferenças entre o placebo e o RTX, destacando-se apenas um efeito benéfico do RTX nos subgrupos afro-americanos e hispânicos. A segurança e a tolerabilidade foram semelhantes em pacientes que receberam placebo e aqueles recebendo RTX.(26)

Rovin et al. estudaram a eficácia e a segurança do RTX em um estudo randomizado, duplo-cego e placebo-controlado em pacientes com nefrite lúpica tratados concomitantemente com micofenolato e corticosteroides. Foram avaliados 144 pacientes, sendo estes randomizados 1:1 para receber RTX (1.000mg) ou placebo nos dias 1, 15, 168 e 182. Foram realizadas biópsias renais na semana 52. Embora a terapia com RTX tenha levado a reduções mais acentuadas dos níveis de anti-dsDNA e C3/C4, não se observaram melhores resultados clínicos após 1 ano de tratamento. As combinações de RTX com micofenolato e corticosteroides não resultaram em qualquer sinal de segurança adicional e nem em resultados inéditos.(27)

Levantamento dos pacientes que receberam RTX para nefrite lúpica realizado por Díaz-Lagares et al. consistiu em 164 pacientes com o diagnóstico de nefrite lúpica confirmada por meio da biópsia, sendo 145 mulheres e 19 homens, com idade média de 32,3 anos. O RTX foi administrado em combinação com corticosteroides em 162 pacientes e agentes imunossupressores em 124 pacientes; destes, 58 foram tratados com ciclofosfamida e 55 com micofenolato. No 6º e 12º mês, as taxas foram, respectivamente, de 27% e 30% de resposta completa; 37% e 40% de resposta parcial; e 36% e 30% de nenhuma resposta. Observou-se melhora significativa na proteinúria de 24 horas (4,41g de base versus 1,31g pós-tratamento; p=0,006), albumina sérica (2,8g de base versus 3,6g pós-tratamento; p<0,001) e relação proteinúria/creatininúria (de 421,94g de base/mmol para 234,98g de base/mmol pós-tratamento; p<0,001). Uma melhora significativa da resposta foi encontrada em pacientes com o tipo III de nefrite lúpica em comparação com aqueles com tipo IV e V (p=0,007 e 0,03, respectivamente). A síndrome nefrótica e a insuficiência renal, no momento da administração do RTX, previu uma pior resposta (p=0,001 e 0,024, respectivamente). Neste estudo, o RTX demonstrou ser uma opção eficaz para pacientes com nefrite lúpica, especialmente aqueles refratários ao tratamento padrão ou que experimentam um novo surto após tratamento imunossupressor intensivo.(28)

Em recente editorial, Scheinberg discute a controvérsia entre os resultados obtidos por meio de estudos randomizados no uso do RTX na nefrite lúpica e a prática clínica, sugerindo que, ao invés de ser falha da medicação, talvez seja falha no desenho do protocolo. Ele destacou-se que a heterogeneidade das formas de apresentação do LES, a gravidade e a influência de etnia dificultam o delineamento de estudos clínicos, impedindo, dessa forma, a viabilização de estudos com amostras maiores e significância estatística para novas terapias. Além disso, muitos desses estudos excluem indivíduos com manifestações mais graves, renais e do sistema nervoso central, para não expor esses pacientes a possíveis riscos.(29)

Limitações do estudo

A principal limitação deste estudo encontra-se em seu modelo retrospectivo. No entanto, deve-se considerar que contém um número razoável de casos e que fornece uma visão da utilização dessa terapêutica em LES na prática clínica, assim como uma revisão da literatura, sugerindo que o RTX pode trazer benefícios aos pacientes com LES, com tolerabilidade boa e efeitos colaterais brandos.

CONCLUSÃO

Os autores visaram, com a divulgação destes resultados, contribuir para a utilização de tratamentos eficazes para os pacientes com lúpus eritematoso sistêmico refratários ao uso de medicamentos convencionais, buscando novas alternativas de tratamento, que possam garantir melhor qualidade de vida a eles.

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