Valor da progesterona no dia do hCG em relação à taxa de gravidez de pacientes submetidas às técnicas de reprodução assistida
Valor da progesterona no dia do hCG em relação à taxa de gravidez de pacientes submetidas às técnicas de reprodução assistida
Autores:
ARTIGO ORIGINAL
Einstein (São Paulo)
versão impressa ISSN 1679-4508versão On-line ISSN 2317-6385
Einstein (São Paulo) vol.15 no.3 São Paulo jul./set. 2017
http://dx.doi.org/10.1590/s1679-45082017ao4091
INTRODUÇÃO
Os resultados das técnicas de reprodução assistida (TRA) dependem tanto de fatores relacionados às características clínicas das pacientes, quanto do desenvolvimento e da clivagem dos embriões.(1)
Neste processo, a busca de preditores do sucesso de TRA de alta complexidade, como a fertilização in vitro (FIV) e a injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), é essencial, por possibilitar transferência embrionária única com taxa de gravidez aceitável, reduzindo os riscos relacionados com as gestações múltiplas.(2)
Diversos estudos(3-5) relataram que o nível sérico aumentado da progesterona em TRA de alta complexidade dosado no dia da administração de hormônio coriônico gonadotrófico (hCG) piora os resultados reprodutivos.
Este maior nível de progesterona, mesmo na comparação do desencadeamento da ovulação com hCG em relação ao agonista de hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), também afeta negativamente a taxa de gravidez,(6) fato que corrobora a importância de sua avaliação.
Considera-se o valor ≥1,0ng/mL como aumento prematuro de progesterona ou luteinização precoce.(7,8) Este aumento correlaciona-se com maior resposta à estimulação ovariana controlada (EOC), maior número de oócitos capturados e altos níveis de estradiol (E2).(9) O maior nível de E2 estimularia as células da granulosa a produzirem mais progesterona, mas em nível insuficiente para desencadear a ovulação.(10)
Apesar de o uso rotineiro de TRA permitir um melhor conhecimento dos ciclos, a luteinização precoce ocorre em aproximadamente 5 a 50% dos casos.(11-13)
O aumento da progesterona poderia ter um efeito negativo tanto no ovário, considerando a maturação oocitária, fertilização e clivagem embrionária,(12-16) quanto na inadequada decidualização do endométrio.(17)
Em relação ao valor, há uma proposta de considerar até 1,5ng/mL para pobres respondedoras, 1,75ng/mL para respondedoras intermediárias, e 2,25ng/mL para altas respondedoras.(18) Os extremos de níveis de progesterona também foram associados com má evolução gestacional.(19)
Assim, a identificação do valor de progesterona para definir a transferência embrionária, visando à melhoria das taxas de gravidez e considerando a carência de estudos em uma população com grande miscigenação étnica como a brasileira, justifica a importância deste estudo.(20)
OBJETIVO
Avaliar o valor de progesterona dosada no dia do hormônio coriônico gonadotrófico que prediz melhores taxas de gravidez em pacientes submetidas às técnicas de reprodução assistida.
MÉTODOS
Estudo transversal com avaliação de 1.200 prontuários eletrônicos de pacientes submetidas às TRA de agosto de 2014 até junho 2016 no Instituto Ideia Fértil aprovado no Comitê de Ética da Faculdade de Medicina do ABC, com parecer: 676.628, CAAE: 31010214.3.0000.0082.
Excluíram-se 286 pacientes, devido à falta de informações nos prontuários, totalizando 914 mulheres selecionadas.
A progesterona foi analisada pelo Elecsys 1010 Immunoanalyzer (Roche, Indianapolis, EUA) apenas no dia da aplicação do hCG, uma vez que a não dosagem no início do ciclo é protocolo local. Em caso de valor de progesterona >1,7ng/mL, todos os embriões formados foram criopreservados para posterior transferência.
As características avaliadas das pacientes foram idade, infertilidade (primária ou secundária), tabagismo, índice de massa corporal (IMC), contagem de folículos antrais total (CFTA), número de folículos >14mm, número de oócitos em metáfase I (MI) e metáfase II (MII), número de embriões formados e uma variável denominada “resposta ao tratamento”, definida pelo número de folículos >14mm, dividido pela CFAT e multiplicado por 100, a fim avaliar, em percentagem, uma estimativa da qualidade do processo de EOC.
Após investigação inicial, definiu-se o protocolo de EOC utilizando-se receptor de hormônio folículo-estimulante (FSHr; Puregon® ou Gonal®, 100UI, 150UI ou 200UI) e antagonista de GnRH (ORGALUTRAN®) ou agonistas de GnRH (protocolos longo e curto) considerando características clínicas, CFAT e particularidades das pacientes, conforme protocolo do local. Para desencadear a ovulação, administrou-se hCG (Ovidrel®). Após 35 horas, foi realizada punção ovariana, e iniciou-se suporte lúteo com progesterona micronizada via vaginal (600mg ao dia).
Para a análise estatística, consideraram-se os Grupos A e B, respectivamente, em relação ao fato de não engravidar ou ter engravidado após TRA.
As variáveis qualitativas foram avaliadas por frequências absoluta e relativa e utilizou o teste χ2; variáveis quantitativas, por medianas, percentis 25 e 75%, intervalo de confiança (IC) e teste de Shapiro-Wilk e Mann-Whitney. Determinaram-se a sensibilidade e a especificidade pela curva característica de operação do receptor (ROC - Receiver Operating Characteristic), com razão de verossimilhança e nível de confiança 95%. O programa estatístico utilizado foi o Stata® 11.0.
RESULTADOS
As características clínicas dos grupos estão na tabela 1.
Tabela 1 Caracterização dos dados clínicos das pacientes avaliadas
| Características clínicas | Grupo A n (%) | Grupo B n (%) |
|---|---|---|
| Infertilidade do casal | ||
| Primária | 441 (73,6) | 248 (78,7) |
| Secundária | 158 (26,4) | 67 (21,3) |
| Antecedente de aborto espontâneo | ||
| Sim | 69 (11,5) | 40 (12,7) |
| Não | 530 (88,5) | 275 (87,3) |
| Tabagismo | ||
| Sim | 40 (6,7) | 21 (6,7) |
| Não | 559 (93,3) | 294 (93,3) |
| IMC | ||
| <25kg/m2 | 356 (59,4) | 185 (58,7) |
| ≥25kg/m2 | 243 (40,6) | 130 (41,3) |
| Mediana (p25-75) | ||
| Idade (anos) | 37 (33-40) | 35 (31-38) |
| Tempo de infertilidade (anos) | 3 (2-5 ) | 3 (2-5) |
| Menarca | 13 (12-14) | 13 (12-14) |
Grupo A: mulheres que não engravidaram após técnica de reprodução assistida; Grupo B: mulheres que engravidaram após técnica de reprodução assistida.
IMC: índice de massa corpórea.
A descrição dos resultados dos tratamentos de alta complexidade está na tabela 2. Foram considerados dados da EOC, como CFAT, número de folículos >14mm no dia da punção ovariana e resposta ao tratamento, além de dados do procedimento e da evolução laboratorial, como MI, MII e número de embriões que evoluíram até a transferência ou criopreservação.
Tabela 2 Parâmetros clínicos laboratoriais dos tratamentos de reprodução assistida
| Dados laboratoriais | Grupo A (Média±DP) | Grupo B (Média±DP) |
|---|---|---|
| Dados da EOC | ||
| CFAT | 8,16±4,98 | 10,36±6,41 |
| Folículos >14mm | 6,11±3,85 | 7,2±4,32 |
| Resposta ao tratamento (%) | 92,14±67,28 | 82,72±58,92 |
| Dados laboratoriais | ||
| MI | 0,44±0,94 | 0,61±2,01 |
| MII | 4,31±3,35 | 5,09±3,52 |
| Número de embriões | 1,85±1,86 | 3,30±2,24 |
Grupo A: mulheres que não engravidaram após técnica de reprodução assistida; Grupo B: mulheres que engravidaram após técnica de reprodução assistida.
DP: desvio padrão; EOC: estimulação ovariana controlada; CFAT: contagem de folículos antrais total; MI: número de oócitos em metáfase I; MII: número de oócitos em metáfase II.
Em relação aos resultados reprodutivos, a taxa de gravidez total foi 34,6%. A avaliação desta taxa, considerando o número de mulheres por faixa etária em pacientes menores <35 anos, entre 35 e 38 anos, e >38 anos, foi, respectivamente, 155 (42,3%), 126 (38,7%) e 36 (16,1%), com p<0,001.
Os valores das medianas de progesterona nos Grupos A e B foram, respectivamente, 0,7ng/dL (IC95%: 0,65-0,71) e 0,69ng/dL (IC95%: 0,6-0,8), com p=0,110.
Nas pacientes com IMC <25kg/m2, 356 (65,8%) do Grupo A apresentaram a mesma mediana de progesterona (0,7ng/dL) em relação ao Grupo B, constituído por 185 (34,2%) pacientes, com p=0,056. Do mesmo modo, pacientes com IMC ≥25kg/m2 apresentaram a mesma mediana de progesterona (0,63ng/dL) tanto no Grupo A, constituído por 243 (65,2%) pacientes, quanto no Grupo B, com 130 (34,8%) pacientes, com p=0,407.
O valor da progesterona de 1,3ng/dL obtido pela curva ROC foi o mais representativo preditor de gravidez devido à sensibilidade de 4,78%, especificidade de 84,18%, acurácia de 56,72%, razão de verossimilhança positiva de 0,301, razão de verossimilhança negativa de 1,131 e área sob a curva de 0,460 (IC95%: 0,421-0,498), conforme a figura 1.
IC95%: intervalo de confiança de 95%.
Figura 1 Curva característica de operação do receptor da capacidade preditiva da progesterona em relação a taxa de gravidez
DISCUSSÃO
O valor de progesterona de 1,3ng/dL, apesar de excluir aproximadamente 84% das pacientes que não engravidariam com TRA, inclui apenas, e de modo aproximado, 5% daquelas que engravidaram. Tal fato questiona sua utilização.
Não há consenso sobre o valor ideal da dosagem da progesterona para transferência embrionária.(21) Porém, uma análise com mais de 4.000 ciclos demonstrou que valores >1,5ng/mL reduzem a taxa de gravidez.(22)
As tentativas de selecionar grupos para definir o melhor valor de progesterona são comuns. Por exemplo, ciclos apenas com antagonistas de GnRH e valor de progesterona ≤1,5ng/mL obtiveram taxa de gravidez aceitável apenas para respondedores normais (6 a 18 oócitos), mas não para hiperrespondedoras (>18 oócitos).(23) Uma revisão sistemática e uma metanálise com mais de 60 mil ciclos concluíram que o valor alto de progesterona diminui a taxa de gravidez na transferência de embriões à frescos, mas não nos descongelados.(24)
A transferência de embriões descongelados é uma prática já utilizada em muitos serviços por considerar que um endométrio hiperestimulado, típico da EOC no mesmo ciclo, afetaria a implantação embrionária.(25) Espera-se que a redução do valor de progesterona adotado de 1,7ng/mL aumente o número de transferências destes embriões, e que isto melhore os resultados positivos.
Entretanto, o novo valor de progesterona de 1,3ng/mL sugere uma reflexão sobre seu uso.
Primeiramente, ressalta-se o fato de ser um valor obtido pela análise de pacientes brasileiras, e isto poderia incentivar pesquisas nacionais sobre o tema. Porém, há contradições sobre sua adoção, conforme anteriormente citado, pois incluiu apenas e aproximadamente 5% das pacientes que engravidaram.
A mudança do valor da progesterona empiricamente adotado e baseado em populações internacionais de 1,7 para 1,3ng/dL, considerando a população nacional estudada, possibilita excluir a maioria das pacientes que não engravidariam. Assim, com custo aceitável, há uma tentativa em evitar abortos com melhora na taxa de gravidez por transferência. Adicionalmente, estimula-se a busca de novos preditores gestacionais.
A diminuição da taxa de gravidez, conforme o avançar da idade, está de acordo com a literatura e sugere a efetividade dos tratamentos.(26,27)
Como fatores limitantes do estudo, não se avaliaram separadamente os protocolos antagonista ou agonista de GnRH e as doses de gonadotrofinas utilizadas. A falta de uma pormenorização nas avaliações é um viés. No entanto, o número expressivo de pacientes minimiza as diferenças entre os grupos.
O maior benefício desta pesquisa foi o reajuste do valor da progesterona dosado no dia do hCG, baseado nos próprios resultados, para definir a transferência embrionária no mesmo ciclo no local do estudo. Isto poderia oferecer uma melhoria dos resultados também em outros centros de reprodução humana que tratam pacientes em nosso país.
CONCLUSÃO
O valor de progesterona no dia do hormônio coriônico gonadotrófico até 1,3ng/dL difere do empiricamente adotado no local do estudo (1,7ng/dL). Apesar da baixa sensibilidade deste exame permitir questionamentos sobre sua real importância, considera-se a permanência de sua utilização, associada com a busca de novos preditores de gravidez, fundamentais para uma melhoria na taxa de gravidez por transferência única embrionária.