Delineamento, critérios de inclusão e critérios de exclusão

Estudo multicêntrico observacional e transversal, no qual foram admitidas crianças sadias de 3 a 12 anos de idade de cor branca, negra ou parda. A seleção das crianças foi realizada por meio de um questionário padronizado, elaborado pelos pesquisadores, que continha questões específicas sobre doenças respiratórias com base no questionário da American Thoracic Society/Division of Lung Diseases, denominado ATS-DLD-78-C.⁷ Esse instrumento é formalmente recomendado para uso em estudos epidemiológicos e foi adaptado e previamente validado para uso no Brasil.⁷

Os critérios de exclusão foram os seguintes: idade gestacional menor do que 37 semanas, baixo peso ao nascer (< 2.500 g), sinais e sintomas de doença respiratória crônica, sibilância recorrente (três ou mais episódios), doença cardíaca, escoliose, história de cirurgia torácica ou doença que impedisse a manobra expiratória forçada.

Formação do banco de dados de espirometria

Os dados foram obtidos de forma prospectiva multicêntrica em 16 cidades brasileiras (dados primários) e de bancos de dados de espirometria gerados em outros estudos realizados com crianças sadias da mesma faixa etária (dados secundários).

O banco de dados primário foi composto por dados obtidos prospectivamente seguindo estritamente o protocolo do estudo. Os participantes deste braço do estudo foram recrutados nas cidades de Belo Horizonte (MG), Blumenau (SC), Campinas (SP), Curitiba (PR), Foz do Iguaçu (PR), Niterói (RJ), Porto Alegre (RS), Recife (PE), Ribeirão Preto (SP), Rio de Janeiro (RJ), Salvador (BA), São Luiz Gonzaga (RS) e Sete Lagoas (MG).

O banco de dados secundário foi composto por dados espirométricos obtidos de crianças sadias com idades entre 3 e 12 anos de idade recrutadas em outros estudos desde que os critérios de inclusão e o controle de qualidade fossem semelhantes aos determinados no protocolo original. Esses dados foram obtidos nos centros urbanos de São Paulo (SP), Porto Alegre, Caxias do Sul e Rio Grande (RS). Os bancos de dados foram cedidos pelos pesquisadores colaboradores para sua inclusão na presente análise. Por fim, os bancos de dados primário e secundário foram combinados em um único banco de dados após a confirmação, por regressão linear múltipla, de que a origem dos dados não apresentava efeito significativo nas variáveis CVF, VEF₁, VEF₁/CVF e FEF_25-75%.

Espirometria e antropometria

Foram coletados os dados referentes a sexo, data de e peso ao nascimento e declaração de raça ou cor. A definição da cor da pele ou raça (branca, parda ou negra) foi feita por autodeclaração.

O peso e a estatura foram verificados no dia do teste de função pulmonar. Para a avaliação antropométrica, foram utilizadas balanças digitais com precisão de 100 g e estadiômetros com precisão de 1 mm. As medidas de estatura foram feitas em triplicata, sendo registrada a moda das três medidas. As manobras expiratórias máximas foram obtidas com espirômetros Koko PFT Spirometer (nSpire Health Inc., Longmont, CO, EUA), de acordo com protocolos da American Thoracic Society e da European Respiratory Society.^1,8 Os resultados da espirometria foram registrados em uma planilha eletrônica juntamente com os dados clínicos e antropométricos.

Controle de qualidade

As curvas fluxo-volume e os resultados foram examinados primeiramente pelos pesquisadores de cada centro no momento da coleta e rejeitados caso não atingissem os critérios de aceitação e reprodutibilidade descritos previamente.¹ As curvas espirométricas também foram revisadas por dois pesquisadores antes da inclusão no banco de dados consolidado. Por fim, dados espirométricos com valores extremos, definidos como diferenças entre o previsto pelas novas equações e o valor observado superiores a quatro desvios-padrão foram considerados extremos e excluídos pela alta possibilidade de representarem erros técnicos ou de digitação.

Análise estatística

Os dados demográficos, antropométricos e espirométricos foram transferidos para o ambiente de computação R, onde foram realizados os cálculos estatísticos.⁹

Transformações logarítmicas foram realizadas nas variáveis de função pulmonar, assim como nas de altura e idade para corrigir a não linearidade das relações e para estabilizar a variância.

As equações de referência para as variáveis CVF, VEF₁, relação VEF₁/CVF, FEF_25-75% e razão FEF_25-75%/CVF foram geradas por regressão quantílica, permitindo a estimativa do valor previsto (percentil 50) e do limite inferior da normalidade (percentil 5). Para o cálculo do escore z foram geradas equações por regressão linear múltipla. Os modelos foram gerados usando como variáveis independentes a estatura, a idade, o sexo e a cor. As comparações das variáveis de função pulmonar entre indivíduos com distintas classificações de cor de pele foram feitas por regressão linear múltipla, usando as variáveis de função pulmonar como variável dependente, ajustando para altura e idade e testando a significância estatística da variável cor da pele no modelo. O mesmo procedimento foi utilizado para comparar os bancos de dados primário e secundário.

Também comparamos os resultados obtidos com os valores previstos pelas equações das diretrizes da SBPT,² que propõem a mesma equação para todas as crianças, independentemente da cor da pele. Na comparação com as equações de GLI,⁴ aplicamos as equações denominadas Caucasian para os de cor branca, black para os de cor negra e other/mixed para os de cor parda. A análise estatística dessas comparações entre os valores observados e os previstos foi realizada com o teste não paramétrico de Mann-Whitney para amostras emparelhadas. As análises estatísticas descritivas e os modelos de regressão linear foram realizados com a linguagem e o ambiente de computação estatístico R.⁹ Adicionalmente, foram usados os pacotes quantreg e ggplot2 para gerar os modelos de regressão quantílica e para os gráficos, respectivamente.

Ética

Os pais ou responsáveis legais autorizaram a realização da espirometria e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido ou o termo de assentimento. O presente estudo teve aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (Protocolo no. 09/04787) e subsequente aprovação dos comitês de ética em pesquisa de cada centro participante. Os colaboradores que compartilharam seus bancos de dados consentiram na sua utilização para a geração dos valores de referência.

Comparação da função pulmonar entre os bancos de dados primário e secundário

Usando modelos de regressão linear múltipla ajustados para idade, sexo, cor e estatura, não foram detectadas diferenças significativas entre os dados primários e secundários para as variáveis CVF, VEF₁, VEF₁/CVF e FEF_25-75%.

Comparação da função pulmonar em crianças negras, brancas e pardas

Após ajuste para estatura e idade usando um modelo de regressão linear múltipla, as crianças brancas apresentaram valores significativamente maiores para CVF e VEF₁ do que as crianças negras e pardas. As crianças negras e pardas não apresentaram diferenças significativas entre si para CVF (p = 0,582), VEF₁ (p = 0,561), relação VEF₁/CVF (p = 0,900) e FEF_25-75% (p = 0,925). Isso posto, as análises comparativas subsequentes e a geração das equações foram feitas para crianças brancas e para crianças negras e pardas reunidas em um único grupo.

As crianças negras e pardas apresentaram CVFs significativamente menores do que as crianças brancas, com médias (IC95%) de −4,7% (−6,3% a −3,1%; p < 0,001) e −3,2% (−4,8% a −1,6%; p < 0,01), respectivamente, para meninas e meninos. A mesma diferença foi observada para VEF₁: −4,3% (−5,8% a −2,8%; p < 0,0010) e −2,2% (−3,8% a −0,7%; p < 0,050) para meninas e meninos, respectivamente. Para as variáveis FEF_25-75% e relação VEF₁/CVF, a cor da pele não atingiu significância estatística e, portanto, não foi usada como variável preditora para essas variáveis nas equações. Para a variável razão FEF_25-75%/CVF, as crianças negras e pardas apresentavam valores mais altos do que crianças brancas (p < 0,001 para ambos os sexos).

Geração das equações de valores previstos

As equações para os valores previstos e para o limite inferior da normalidade foram geradas separadamente para indivíduos do sexo feminino e masculino e estão apresentadas na Tabela 2. As variáveis utilizadas para o cálculo do logaritmo de CVF e VEF₁ foram os logaritmos naturais de altura e de idade e a cor, sendo considerado o valor um (1) para crianças negras e pardas e zero (0) para crianças brancas. Para o cálculo do logaritmo do FEF_25-75% foram usados os logaritmos naturais de altura e idade. No cálculo do valor previsto da relação VEF₁/CVF utilizou-se apenas o logaritmo da altura já que idade e cor não foram significativos nos modelos. No modelo da variável razão FEF_25-75%/CVF foram significativos apenas o logaritmo da estatura e a cor. O coeficiente de correlação ajustado das equações oscilou entre 0,83 e 0,85 para CVF e VEF₁ em ambos os sexos. Como referência, são apresentadas as representações bidimensionais da relação de VEF₁ e de CVF com a estatura, estratificadas por sexo e cor da pele (Figura 1), assim como da relação de VEF₁/CVF e de FEF_25-75% com a estatura, estratificadas por sexo (Figura 2). As equações para o cálculo do escore Z estão apresentadas no suplemento online (Tabela S1).

Figura 1 Variáveis de função pulmonar vs. estatura em crianças brancas e crianças negras e pardas do sexo masculino (A e B) e feminino (C e D), mostrando o percentil 50 (linha espessa) e o percentil 5 (linha fina) para VEF₁ (A e C) e CVF (B e D). 

Figura 2 Relação VEF₁/CVF (A) e FEF_25-75% (B) vs. estatura em crianças brancas e crianças negras e pardas do sexo masculino e feminino, mostrando o percentil 50 (linha espessa) e percentil 5 (linha fina). 

Comparação dos resultados com as equações da SBPT e GLI

As comparações entre os valores observados no estudo com os valores previstos nas equações da SBPT² e GLI⁴ estão apresentadas na Tabela 3. Os valores previstos pela SBPT² subestimam significativamente a CVF e o VEF₁ em comparação com a presente amostra. A amplitude média dessa diferença alcança 12,5% e 10,2% na CVF em meninas e meninos brancos (p < 0,001 para ambos), equivalente a 230 mL e 205 mL respectivamente. Para VEF₁ a diferença foi de 9,7% (157 mL) e 5,6% (101 mL) nas crianças brancas do sexo feminino e masculino, respectivamente (p < 0,001 para ambos).

Em crianças negras e pardas as diferenças entre os valores previstos pela SBPT² e os observados na presente amostra são menores, mas também expressivas. Os valores de CVF foram 134 mL e 181 mL maiores em nossa amostra do que o previsto pela equação da SBPT.² Para meninas e meninos, respectivamente, as diferenças foram de 132 mL e 192 mL (p < 0,001 para todas as comparações). Em crianças negras as diferenças entre os valores observados e previstos pela SBPT² para VEF₁ foram menores e não atingiram significância estatística. A relação VEF₁/CVF foi aproximadamente 0,04 pontos menor em meninos e 0,02-0,03 pontos menor em meninas em nossa amostra do que o previsto pela equação da SBPT². Aplicando-se os limites inferiores de normalidade de 0,83 e 0,81 na relação VEF₁/CVF em meninos e meninas, conforme proposto pela SBPT,² classificam-se como “anormal” 14,6% e 4,9% da amostra, respectivamente.

A equação internacional da GLI⁴ também subestima a função pulmonar das crianças brasileiras, sendo que as maiores diferenças ocorreram em crianças negras, nas quais o VEF₁ observado foi 17,3% (262 mL) e 14,9% (249 mL) maior do que o previsto para meninos e meninas, respectivamente (p < 0,001 para ambos). Crianças negras apresentaram um escore Z médio para VEF₁ de 1,32 em meninos e de 1,16 em meninas. Em meninos e meninas de cor parda o escore Z do VEF₁ também está significativamente elevado, com valores médios de 0,75 e 0,60, respectivamente. Em crianças brancas o escore Z médio para CVF foi de 0,10 em meninos e 0,16 em meninas. Em crianças negras e pardas, respectivamente, esse foi de 1,13 e 0,99 em meninos e de 0,61 e 0,48 em meninas. A comparação entre a relação VEF₁/CVF observados em nossa amostra com os a dos valores previstos pela GLI⁴ também mostra discrepâncias que variam de 0,011 (não significativa) a 0,017 (p < 0,05). Os escores Z médios da amostra foram de 0,32 e 0,33 em meninas e meninos brancos e de 0,22 e 0,25 em meninas e meninos negros e pardos.

A Tabela 4 apresenta a comparação entre os valores de limite inferior da normalidade propostos pelas equações quantílicas geradas no presente estudo e pela GLI.⁴ A diferença na CVF e no VEF₁ foi pequena em crianças brancas, mas se ampliou significativamente em crianças negras e pardas. O limite inferior da normalidade da relação VEF₁/CVF prevista pela GLI⁴ também foi significativamente menor do que o previsto pelas equações propostas no presente estudo e está apresentado no material suplementar (Figura S2).