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As terapias genéticas podem ser usadas para curar HIV?

As terapias genéticas podem ser usadas para curar HIV?

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A ciência médica está começando a licenciar e usar drogas e procedimentos que alteram o código genético dentro das células do corpo e corrigem o “código ruim” que pode dar origem a doenças como câncer e doenças autoimunes.

Como o HIV é uma doença que resulta de um vírus que insere esse “código ruim” em nossos genes, essas terapias podem ser usadas para cortar esse código e efetuar uma cura.

Isso foi o que os participantes da Conferência da Sociedade Internacional de AIDS sobre Ciência do HIV (IAS 2021) do mês passado ouviram no workshop sobre a cura do HIV.

Discussão atual sobre a cura do HIV

O workshop foi aberto com duas palestras introdutórias do professor Hans-Peter Kiem, presidente de terapia genética do Fred Hutchinson Cancer Research Center, em Seattle, nos EUA (‘Fred Hutch’) e, em uma apresentação conjunta, do Dr. Jennifer Adair e Dr. Cissy Kityo do Joint Clinical Research Center (JCRC) em Kampala, Uganda.

A última palestra foi um sinal de reconhecimento de que, embora as perspectivas para a medicina genética sejam mais brilhantes do que nunca, seus gastos e sofisticação não se encaixam bem com a epidemiologia global do HIV.

Doença que afeta, principalmente, as comunidades mais pobres e desfavorecidas do mundo.

Apesar disso, Fred Hutch e JCRC embarcaram em um programa de pesquisa conjunto para desenvolver nos próximos anos um tratamento de terapia genética para o HIV que poderia ser ampliado de forma realista para uso em ambientes de baixa renda.

A pioneira em pesquisa de cura do HIV, Dra Paula Cannon, da Universidade do Sul da Califórnia, presidindo a sessão, disse: “Após várias décadas de esforços e falsos começos, as terapias genéticas agora são promissoras para doenças que antes eram intratáveis”.

Cura HIV: pesquisas apontam que duas pessoas ficaram curadas

Hans-Peter Kiem reconheceu o papel fundamental da defesa da comunidade no apoio à pesquisa de cura, observando que seu projeto.

O defeatHIV, foi um dos primeiros beneficiários de uma doação do Martin Delaney Collaboratories, em homenagem ao célebre ativista de tratamento dos EUA que morreu em 2009.

O outro fator que deu impulso à pesquisa da cura do HIV foi, é claro, o anúncio de que alguém havia sido curado. Timothy Ray Brown, cuja eliminação do HIV foi anunciada pela primeira vez em 2008 e que veio a público em 2010.

Ele morreu em 2019 de leucemia cujo tratamento levou à cura do HIV, mas já tinha 13 anos de vida pós-HIV. Timothy sobreviveu o suficiente para conversar com Adam Castillejo, a segunda pessoa curada do HIV, e encorajá-lo a se apresentar também.

Como foi o processo até a cura desses paciente?

As histórias de Timothy e Adam mostraram que o HIV pode ser curado, e com uma forma grosseira de terapia genética também.

Pacientes com câncer, ambos receberam transplantes de medula óssea de doadores cujas células T não tinham o gene para o receptor CCR5, que é necessário para quase todas as infecções pelo HIV.

Mas houve apenas duas curas por dois motivos:

  • Primeiro: o transplante de medula óssea é um procedimento muito arriscado. Envolve a exclusão e a substituição de todo o sistema imunológico de pacientes já doentes.

    Em 2014, o médico de Brown, Gero Hutter, relatou que Timothy Ray Brown era apenas um dos oito pacientes em que o procedimento havia sido tentado, mas que todos os outros haviam morrido.
  • Segundo lugar: os doadores de medula óssea compatíveis são difíceis de encontrar. E restringi-los a 1% ou mais de pessoas que não possuem o receptor CCR5, todos eles de ascendência do norte da Europa, significa que muito poucas pessoas poderiam se beneficiar dessa abordagem.

    A tentativa de transplante com células T que não carecem de CCR5, na esperança de que a substituição do sistema imunológico por células de uma pessoa sem câncer também se livre de seu HIV. De qualquer maneira, produziu períodos temporários de HIV indetectável fora da terapia, mas o vírus sempre volte.

É possível curar mais pacientes com HIV?

As curas de Brown e Castillejo, como transplantes, eram chamadas de “alogênicas”. O que significa que as células resistentes ao HIV vieram de outra pessoa.

Melhor seriam os transplantes “autogênicos”. Nesses casos, as células do sistema imunológico são retiradas de uma pessoa com HIV, geneticamente alteradas no laboratório para torná-las resistentes ao HIV e depois reintroduzidas.

Este tipo de procedimento escrito para aidsmap já em 2011 pelo advogado de tratamento Matt Sharp, que passou por um.

O que precisa saber sobre a cura do HIV através de terapias gênicas?

O repertório de terapias gênicas não se restringe à deleção de CCR5. A terapia genética é imensamente versátil e pode ser usada de várias maneiras.

Em vez de usar a terapia genética para tornar as células resistentes ao HIV, poderia reparar diretamente genes defeituosos nas células por meio de tecnologia de recortar e colar, como CRISPR/Cas9.

Isso já está sendo usado em testes para algumas condições genéticas, como fibrose cística e anemia falciforme. Dado que as células infectadas pelo HIV também são “defeituosas”. Isso no sentido de que contêm comprimentos de DNA estranho que não deveriam estar lá, elas são passíveis da mesma edição molecular.

Os primeiros ensaios produziram resultados promissores. Mas o desafio, como tem sido em muitas terapias genéticas, é garantir que as células contendo DNA sejam quase totalmente eliminadas.

Uma maneira de fazer isso não é excluir o DNA do HIV das células infectadas, mas preferencialmente matar as próprias células criando as chamadas células T “receptores de antígeno quimérico” (CAR).

Estes são linfócitos T cujos genes foram modificados para que seus receptores usuais, como CD4 ou CD8, sejam substituídos por receptores sintonizados muito especificamente com antígenos (proteínas estranhas ou incomuns) exibidos por células infectadas e células cancerígenas.

Terapias com células CAR já estão licenciadas

Algumas terapias com células CAR já estão licenciadas para câncer. O problema com o HIV é que as células do reservatório não exibem antígenos imunoestimulantes em suas superfícies.

Isso significa que as células T CAR teriam que ser usadas juntamente com medicamentos como inibidores de PD-1. Inibidores que impedem que as células recuem para sua fase de reservatório quiescente. Essa abordagem foi demonstrada na IAS 2021.

Algumas outras abordagens podem ser usadas para produzir vacinas ou curas. Uma é a engenharia de células B para que produzam anticorpos amplamente neutralizantes.

Uma maneira de ‘ajustá-los’ para fazer isso, chamada segmentação germinativa, também foi discutida na IAS 2021. Mas se conseguirmos gerar células B que possam fazer isso, poderíamos, em teoria, editar diretamente seus genes para torná-los fazer a mesma coisa.

A outra maneira é induzir as células a produzir antígenos virais ou partículas semelhantes a vírus às quais o sistema imunológico reage. Os cientistas trabalham nessa técnica há 20 anos e ela triunfou no ano passado quando as vacinas da Pfizer e Moderna contra o vírus SARS-CoV-2 tiveram mais de 90% de sucesso na supressão da COVID-19 sintomática.

Essas vacinas não são “engenharia genética” no sentido de alterar o genoma das células. Em vez disso, eles introduzem um produto da ativação genética nas células. O RNA mensageiro que é produzido quando os genes são “lidos” e que é enviado para o resto da célula para instruí-la a produzir proteínas.

No entanto, como o HIV é mais variável e menos imunogênico que o SARS-CoV-2, a vacina induzida pelo RNA teria que ser algo que se parecesse muito mais com um vírus inteiro do que apenas a proteína de pico induzida pelas vacinas Pfizer e Moderna.

Se existisse, tal vacina poderia ser usada tanto terapeuticamente quanto na prevenção. Estimulando uma reação imune às células infectadas pelo HIV ativadas. A Moderna anunciou que agora retomará a pesquisa de vacinas contra o HIV em que estava trabalhando quando o COVID-19 chegou.

Então, encontramos a cura?

O problema com todos estes procedimentos mais suaves é que se provou difícil substituir todas as células sensíveis ao HIV por células resistentes ou sensibilizadas ao HIV.

Embora o ‘enxerto’ ocorra, significando que as células autólogas não são rejeitadas pelo corpo e são capazes de estabelecer uma população por algum tempo (em alguns experimentos com animais, substituindo até 90% das células imunes nativas), eventualmente as células imunes inalteradas tendem a vencer porque as células introduzidas não possuem o reservatório profundo de células de reposição.

Quais os custos de investir em terapias genéticas?

Como mencionado acima, embora a medicina genética mostre uma enorme promessa, a complexidade e o custo de suas técnicas significam que, atualmente, é improvável que beneficie a maioria das pessoas que realmente precisam dela.

Hans-Peter Kiem disse que atualmente cerca de 60 milhões de pessoas têm condições que podem se beneficiar da terapia genética.

A grande maioria deles tem HIV (37 milhões) ou hemoglobinopatias – doenças de malformação do sangue, como anemia falciforme e talassemia, que também estão concentradas no mundo de baixa renda (20 milhões).

Jennifer Adair disse que as terapias gênicas já foram licenciadas para doenças como talassemia, atrofia muscular espinhal, linfoma de células T e uma forma de infecção precoce. cegueira inicial. Elafoi uma das primeiras pesquisadoras a propor a colaboração em terapias gênicas para HIV com institutos africanos,

Mas eles são surpreendentemente caros. A etiqueta de “droga mais cara do mundo” vai, dependendo da fonte que você lê, para Zynteglo ou Zolgensma.

O primeiro é um medicamento genético que corrige a beta-hemoglobina malformada e licenciado nos EUA para talassemia. Já o segundo é um medicamento licenciado na Europa e dado a crianças para corrigir o gene defeituoso que resulta em atrofia muscular espinhal.

Ambos custam cerca de £ 1,8 milhão para uma única dose. O preço não se deve apenas ao custo da engenharia complexa usada para fabricá-los, mas porque são usados ​​para tratar doenças raras e, portanto, têm um mercado pequeno.

O que é preciso?

Atualmente, a necessidade de tecnologia para projetar células geneticamente modificadas autogênicas é, no mínimo, ainda mais cara e complexa do que a necessária para introduzir células alogênicas.

Pode envolver cerca de dez funcionários e um espaço de trabalho de 50 metros quadrados por paciente.

Recentemente, foi disponibilizada uma chamada “terapia genética em uma caixa”. Ela pode reduzir a área necessária para produzir células geneticamente modificadas autógenas de 50 para menos de um metro quadrado e a equipe precisa de um ou dois. É uma ‘engenharia genética em um tiro’. Uma terapia semelhante a um vetor ou vacina de RNA que pode ser introduzida como uma injeção e produz as mudanças genéticas necessárias dentro do corpo.

Sem se intimidar com os desafios, os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA estão colaborando com a fundação Bill e Melinda Gates para trabalhar em um programa combinado de terapia genética para HIV e anemia falciforme. Já que algo que funciona para um pode ser adaptado para trabalhar com o outro.

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