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Associação entre o uso antecedente de estatina e diminuição da mortalidade em pacientes hospitalizados com Covid-19 | Colunistas

Associação entre o uso antecedente de estatina e diminuição da mortalidade em pacientes hospitalizados com Covid-19 | Colunistas

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Imagem de perfil de Maria Fernanda Lima

As estatinas representam, atualmente, a classe de fármacos mais utilizada para o tratamento das dislipidemias, uma doença metabólica caracterizada pela elevação dos níveis de colesterol de baixa densidade (LDL-c), triglicérides e/ou pela diminuição dos níveis de colesterol de alta densidade (HDL-c) no plasma. O controle dessas taxas até alcançar os níveis desejados é o que tem demonstrado maior benefício na prevenção e diminuição de mortalidade cardiovascular na população geral. Desse modo, tendo em vista a alta prevalência dessa condição na população, é factual que uma determinada parcela dos pacientes hospitalizados com infecção por SARS-CoV-2 faziam uso antecedente de estatina. Sendo assim, este texto tem por objetivo discorrer sobre a associação entre esse uso e a redução da mortalidade em pacientes hospitalizados com Covid-19.

Fisiopatologia da Covid-19

A Covid-19 é uma infecção viral causada pelo vírus causador da síndrome respiratória aguda grave, denominado SARS-CoV-2, que pode apresentar uma variedade de sinais e sintomas, que vão desde leves e moderados a intensos e críticos, podendo levar ao óbito. Em decorrência disso, o prognóstico é muito difícil de ser feito, já que cada paciente pode apresentar um quadro clínico diverso e ainda intensidade e/ou gravidade diferentes. 

A severidade da Covid-19 parece ter uma estrita relação com o processo inflamatório induzido no indivíduo, tendo em vista que o desenvolvimento da inflamação promove a elevação de várias proteínas plasmáticas na corrente sanguínea, como a IP-10 (quimiocina induzida por interferon) e a amiloide sérica A (SAA). Em um estudo de caso-controle, conduzido com 150 pacientes infectados com SARS-CoV-2 e 50 pacientes saudáveis recrutados nos hospitais de isolamento de Port Said, Egito, durante o período de abril de 2020 até junho do mesmo ano, essas duas proteínas foram dosadas no sangue desses indivíduos e os resultados mostraram que tanto a IP-10 como a SAA aumentaram de maneira significativa quando comparados os soros de pacientes com Covid-19 e os de pessoas saudáveis. Os níveis plasmáticos dessas proteínas também foram mais altos em pacientes graves ou críticos quando comparados com pacientes leves e moderados, evidenciando o papel da inflamação na fisiopatologia e na gravidade da infecção pelo novo coronavírus.

Ademais, o SARS-CoV-2 leva a uma lesão endotelial com ativação de monócitos, gerando um aumento da expressão de fator tecidual, e posterior ativação da via extrínseca da coagulação. A inflamação gerada por esse processo promove a redução de anticoagulantes naturais, como TFPI (Tissue factor pathway inhibitor), antitrombina (AT) e proteína C, e o “recrutamento” de neutrófilos, que atuam na ativação das plaquetas e da via intrínseca da coagulação, culminando no estado pró-trombótico característico da Covid-19.

Farmacologia das estatinas

As estatinas são inibidores seletivos e competitivos da enzima hidroxi-metil glutaril coenzima A redutase (HMG-CoA redutase), que atuam a partir da ligação com o sítio ativo dessa enzima, com o qual têm afinidade, promovendo a inibição da síntese do colesterol. Essa inibição induz uma resposta fisiológica que resulta no aumento da atividade dos receptores de LDL na superfície celular com consequente aumento da absorção e do catabolismo do colesterol de baixa densidade e redução dos níveis de colesterol circulante. Contudo, apesar de sua ação hipolipemiante ser a mais amplamente reconhecida, à medida que foram sendo cada vez mais usados em um grande número de pacientes, percebeu-se que os efeitos desses fármacos iam além da redução dos níveis de colesterol e lipoproteínas.

Esses efeitos, denominados pleiotrópicos, caracterizam-se por atividades secundárias das estatinas, como melhora da disfunção endotelial, aumento da biodisponibilidade do óxido nítrico, efeitos antioxidantes, propriedades anti-inflamatórias e estabilização das placas ateroscleróticas, dentre as quais se destacam a atividade antitrombótica e anti-inflamatória como principais responsáveis pelos benefícios proporcionados pelo uso antecedente desses medicamentos em pacientes infectados pelo SARS-CoV-2.

Primeiramente, em relação à atividade anti-inflamatória, esses fármacos parecem inibir a atividade da integrina e reduzir a expressão de moléculas de adesão e quimiotáticas, que desempenham um papel importante no processo inflamatório. Outra hipótese que pode explicar um possível efeito protetivo seria a de que as estatinas atuariam na inibição da via da MYD88, proteína que resulta em inflamação exagerada e está associada a pior prognóstico em caso de infecção por outros coronavírus. Já em relação à ação antitrombótica, os possíveis mecanismos envolvidos incluem os efeitos das estatinas sobre fatores pró-trombóticos, como a redução do dímero D, fator VIII, inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 e níveis de fator tecidual, bem como a diminuição da agregação plaquetária e o aumento da expressão de trombomodulina.

Contudo, dados derivados de outros estudos sugerem uma possível relação entre níveis baixos de colesterol e piora da infecção pelo SARS-CoV-2, além de mostrarem que as estatinas podem aumentar a abundância da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2), podendo contribuir parcialmente para a entrada do vírus na célula e o aumento do risco de infectividade. Dessa forma, a suspensão ou a continuidade do uso das estatinas em pacientes hospitalizados infectados pelo novo coronavírus se tornou um questionamento entre os profissionais de saúde.

Benefícios do uso antecedente de estatina em pacientes hospitalizados com Covid-19

Os efeitos pleiotrópicos das estatinas anteriormente mencionados contribuíram e ainda contribuem para a realização de estudos que buscam averiguar outras situações nas quais o uso desses medicamentos possa ser instituído, visando o benefício da população. Um desses estudos de grande importância, ao avaliar 10.541 pacientes hospitalizados com Covid-19, desde setembro de 2020, em 104 hospitais dos Estados Unidos e inscritos no Registro de Doenças Cardiovasculares da American Heart Association (AHA), sugere que o uso antecedente de estatinas pode reduzir não só a gravidade, mas também a mortalidade da Covid-19 em pacientes hospitalizados.

Nesse estudo, os pacientes com história de doença cardíaca ou hipertensão arterial que usaram uma estatina isolada ou associada a um anti-hipertensivo antes da hospitalização apresentaram probabilidade significativamente menor de morrer e os resultados indicaram associação entre o uso de estatinas antes da admissão hospitalar e uma redução de mais de 40% na mortalidade por Covid-19. Isso se deve, sobretudo, aos efeitos pleiotrópicos, sobretudo, anti-inflamatórios e antitrombóticos, dessa classe de fármacos.

Atualmente, apesar das evidências de que concentrações mais baixas de colesterol estão associadas a um curso mais grave de Covid-19, ainda não existem evidências claras de que as estatinas possam piorar o prognóstico e de que seu uso deve ser suspenso em pacientes com Covid-19, exceto quando ocorrem elevações importantes das enzimas hepáticas, rabdomiólise ou risco de vida atribuído ao medicamento. Ademais, o estudo mencionado tem implicações clínicas importantes que reforçam as recomendações da American Heart Association (AHA) de que não só é seguro manter o uso desses medicamentos, mas essa manutenção também pode reduzir substancialmente o risco de morte por Covid-19 por meio da ação dessas drogas na redução dos mecanismos pró-inflamatórios e pró-trombóticos que caracterizam os casos mais graves dessa doença. Contudo, ainda não há indícios que estabeleçam o uso desses medicamentos especificamente para prevenir complicações da infecção pelo SARS-CoV-2.

Conclusão

A fisiopatologia da Covid-19 parece ter uma estrita relação com o processo inflamatório induzido no indivíduo e no estabelecimento de um estado pró-trombótico. As estatinas atuam nesse processo através de seus efeitos pleiotrópicos, principalmente, de sua atividade antitrombótica, agindo sobre os fatores pró-trombóticos, e anti-inflamatória, inibindo a atividade da integrina e da via da MYD88 e reduzindo a expressão de moléculas de adesão e quimiotáticas, que desempenham um papel importante no processo inflamatório. Atualmente, apesar das evidências de que concentrações mais baixas de colesterol estão associadas a um curso mais grave de Covid-19, ainda não existem evidências claras de que as estatinas possam piorar o prognóstico e de que seu uso deve ser suspenso em pacientes com Covid-19. Desse modo, diante das evidências supracitadas, apesar de não existirem indícios que estabeleçam o uso desses medicamentos especificamente para prevenir complicações da infecção pelo SARS-CoV-2, não só é seguro manter o uso desses medicamentos, mas essa manutenção também pode reduzir substancialmente o risco de morte por Covid-19 por meio da ação dessas drogas na redução dos mecanismos pró-inflamatórios e pró-trombóticos que caracterizam os casos mais graves dessa doença.

Autora: Maria Fernanda Lima

Instagram: @fxrnandasouza

O texto acima é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto

Referências

10 COISAS QUE VOCÊ PRECISA SABER SOBRE DISLIPIDEMIA – https://www.endocrino.org.br/10-coisas-que-voce-precisa-saber-sobre-dislipidemia/

Beneficial Cardiovascular Pleiotropic Effects of Statins – https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/01.CIR.0000131517.20177.5a?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

Efeito protetor das estatinas na covid-19: um novo estudo – https://portugues.medscape.com/verartigo/6506661

Estatinas e COVID-19: Suspender ou não Suspender? Eis a Questão! – https://www.scielo.br/j/abc/a/MVnrpLKzrkghgvzckb9YXSp/?lang=pt

ESTATINAS: EFEITOS PLEIOTRÓPICOS – https://revistas2.uepg.br/index.php/biologica/article/view/4056/2840

Farmacocinética das estatinas – https://www.scielo.br/j/abc/a/7mJTwzrRhPhHsBvDsxDmRSb/?lang=pt

Fenômenos Tromboembólicos na Covid-19 – http://covid-19.cremesp.org.br/?p=1010

Hypolipidemia is associated with the severity of COVID-19 – https://www.lipidjournal.com/article/S1933-2874(20)30078-7/fulltext

Interferon-γ-induced protein 10 (IP-10) and serum amyloid A (SAA) are excellent biomarkers for the prediction of COVID-19 progression and severity – https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320521000047?via%3Dihub