História Clínica
Paciente, feminino, 29 anos.
Queixa principal: fraqueza em membros e fraturas há dois meses.
História da moléstia atual: paciente buscou atendimento sob a premissa de estar sentindo fraqueza nos membros, se machucar com facilidade, o que incluiu diversas fraturas nos últimos dois meses, ganho de peso e aumento da pressão. Relata que há algum tempo, tem “ficado doente” com mais frequência. A paciente teve dificuldade em conseguir atendimento especializado e por isso passou semanas sem o diagnóstico. Quando perguntada sobre antecedentes médicos, conta que fora diagnosticada como portadora de diabetes mellitus em uma clínica do bairro onde mora, três dias atrás. Nega o uso de remédios, insulina ou quadro parecido na família.
Exame Físico
Geral: acúmulo de gordura ao redor do rosto e do tronco, com perda de massa muscular nos membros. Presença também de acne facial e pele escurecida.
Abdome: presença de estrias cutâneas violáceas.
Exames Complementares
O médico que a atendeu, solicitou um hemograma, níveis de cortisol e ACTH.
Em conjunto, foi necessário um teste de supressão com dexametasona, esteroide sintético que, como o cortisol, inibe a produção de CRH e de ACTH, utilizando uma taxa maior que 1mg.
Com a chegada dos exames, foi solicitada uma tomografia de crânio para avaliar a glândula hipofisária, porém foi inconclusivo. Com o uso de PET/CT, evidenciou-se a presença de um microadenocarcinoma de hipófise.
Discussão
Análise dos exames
HBO, paciente acometida por Doença de Cushing, foi diagnosticada com o auxílio de exames complementares de radiologia- PET SCAN. Esse exame pauta a sua funcionalidade na avaliação das taxas fisio-metabólicas gerais. Como o seu foco é a função de uma determinada estrutura, e não o seu detalhamento anatômico, geralmente, associa-se à tomografia computadorizada, para obter-se qualquer minúcia morfológica (PET-TC).
O PET SCAN utiliza, como marcador, uma substância radioativa, denominada 18-Fluorodesoxiglicose, a qual é constituída de Glicose taxada com 18-F. Como o supradito carboidrato é a matéria prima do metabolismo energético de qualquer órgão do corpo humano, toda formação orgânica terá um determinado fluxo de uso de glicose, que, no exame, aparecerá graduada em cores (mais frias àqueles em pouco consumo; mais quentes àqueles em alto consumo).
Ao exame, HBO apresentou elevadas taxas de consumo de glicose em região de fosse hipofisária, com, no entanto, área de normofluxo à glândula pituitária. Ao realizar conjugação à TC, pôde-se observar presença de massa arredondada, projetando-se para fora da sela túrcica, correspondente à região de hiperfluxo observada no PET-SCAN.
Como diagnóstico provável, pensou-se num provável carcino-adenoma hipofisário. Cânceres são, de uma maneira simplória, um conjunto celular que, ao longo de algum período, adquiriu diversas mutações que, por inabilidade de controle do ciclo celular, puderam passar adiante. Em se tratando de células anormais, a maquinaria molecular que regula a taxa de proliferação celular é incapaz de as direcionar à apoptose programada. Como resultado, tem-se uma população auto-reguladora de células, cujas atividades de sobrevivência, crescimento e proliferação se sobrepõem àquelas de outros tecidos (ou, até mesmo, às do mesmo tipo tissular). Pois que os eventos celulares supraditos requerem altas taxas metabólicas, o grupo hipercapta as moléculas de glicose disponíveis no indivíduo, depletando as suas reservas energéticas. Portanto, aparecem, ao PET-TC, como uma área de coloração quente, amarelo-avermelhada, podendo-se inferir a probabilidade de uma neoplasia.
Como a paciente apresenta altos níveis de cortisol (principal glicocorticóide do ser humano), justifica-se a maior probabilidade de se tratar de um carcino-adenoma hipofisário de células corticotróficas. Essas células, na hipófise, produzem Hormônio Adrenocorticotrófico (ACTH)- molécula de carácter peptídico, responsável por, nas células adrenocorticais, estimular a síntese de cortisol (via PKA, imagem 1 e 2) através da up-regulação da expressão de genes pró-síntese dos hormônios adrenocorticais. Para tanto, aumenta os níveis de captação de colesterol pelas adrenais (hormônios produzidos pelo córtex das glândulas suprarrenais têm núcleo de ciclopentanoperhidrofenantreno na sua constituição basal); aumenta as concentrações de enzimas conversoras do colesterol (a maioria sendo da família das mono-oxigenases- CYP450); aumenta o shunt de conversão de glicose intracelular a colesterol (através da via do Mevalonato), dentre outras mais funções do ACTH.
Assim, como HBO apresenta sintomatologia típica de um conjunto cushingoide, há elevadíssimas probabilidades de a sua patologia se tratar de uma neoplasia hipofisária produtora de ACTH.
Análise clínica
O quadro clínico de H.B.O. pode ser completamente explicado pelo excesso de glicocorticoides. O cortisol melhora a mobilização de proteína muscular para gliconeogênese acelerando a degradação proteica e inibindo a síntese proteica. Essa ação combinada catabólica e antianabólica de forma excessiva e contínua pode drenar os estoques corporais de proteína. Isso vai explicar a perda de massa muscular nos membros e a consequente fraqueza apresentadas pela paciente.
As diversas fraturas relatadas vão ser explicadas pelos efeitos dos glicocorticoides nos ossos. O cortisol aumenta a reabsorção óssea através da redução da expressão da família de fatores de transcrição NF-kB que estimula a formação de osteoclastos e reabsorção pelos mesmos e através da elevação do RNAm da colagenase, enzima que contribui para destruição da matriz orgânica do osso. Esse hormônio também inibe a formação óssea, diminuindo a formação de colágeno e a diferenciação de precursores em osteoblastos maduros e, ao mesmo tempo, aumenta a taxa de apoptose de osteoblastos e osteócitos. O cortisol também impede a absorção de cálcio no trato gastrointestinal, pois antagoniza a 1,25-(OH)-vitamina D, além de inibir a sua síntese.
A obesidade centrípeta é um achado muito característico. O cortisol eleva apetite e ingestão calórica, através da indução da síntese de neuropeptídeo Y (NPY) e receptores de NPY no hipotálamo e supressão da liberação de CRH. Também aumenta a diferenciação de pré-adipócitos a adipócitos e estimula a lipogênese ao elevar a atividade da lipase lipoproteica do adipócito e da glicose-6-fosfato desidrogenase, com intensidades variadas em diferentes regiões do corpo. O excesso do cortisol vai resultar em obesidade com distribuição peculiar de gordura que favorece o abdome, o tronco e a face, porém poupa as extremidades.
A hipertensão, nesse caso, vai ser explicada pelo efeito do cortisol que permite a responsividade das arteríolas a ações constritoras das catecolaminas e da angiotensina II e reduz a produção de prostaglandinas vasodilatadoras.
O relato da paciente de que tem “ficado doente” com mais frequência se relaciona aos inúmeros efeitos dos glicocorticoides nas respostas inflamatórias e imunológicas. O cortisol inibe a reação local imediata a uma lesão e a resposta inflamatória crônica à lesão e suprime extensamente as respostas do sistema imune a substâncias estranhas.
O excesso de cortisol inibe a síntese de colágeno que vai acarretar no afinamento da pele e das paredes dos capilares, resultando em uma fragilidade que leva a fácil ruptura de capilares e hemorragia intracutânea, o que justifica as estrias cutâneas arroxeadas na pele.
Os níveis de ACTH e todos os produtos da pró-opiomelanocortina estão aumentados, estimulando a atividade de melanócitos e causando a hiperpigmentação da pele relatada.
Por fim, o cortisol antagoniza as ações da insulina, inibindo a captação de glicose no músculo e no tecido adiposo e revertendo a supressão pela insulina da produção hepática de glicose. O excesso desse cortisol vai gerar um metabolismo de carboidratos anormal ou até mesmo diabetes.
Fatos interessantes sobre o caso
A Síndrome de Cushing é em torno de cinco vezes mais comum em mulheres.
O diagnóstico de Diabetes Mellitus foi equivocado, uma vez que baseou-se apenas nos altos níveis séricos de glicose, uma vez que o cortisol é hiperglicemiante. Porém, a função pancreática da paciente estava intacta e a administração de insulina exógena funcionava dentro do padrão.
O fato de a tomografia ter sido “inconclusiva” é explicado por se tratar de um micro adenocarcinoma (possuindo menos de 1 cm), o que o torna de difícil detecção.
O horário “estranho” para realização dos exames se deve ao fato de o cortisol ter picos e quedas de produção durante o dia, e como muitos hospitais e clínicas não possuem tabelas específicas para isso, é preferível realizar o teste à noite, quando há maior queda ou pela manhã, antes que os níveis passem a subir (vide tabela 1)
ANEXOS
imagem 1 (Berne & Levy – Fisiologia)
Explicação: com a chegada do ACTH em seu receptor específico, um GPCR, ou seja, receptor associado à proteína G, na membrana das adrenais, a subunidade alfa da proteína G é liberada, ativando a adenilil ciclase (enzima associada à membrana interna), que converte ATP em AMPc (amp cíclico). O mesmo se ligará às subunidades reguladoras (ou inibitórias) da PKA (proteína cinase dependente de AMPc), liberando suas duas unidades catalíticas, as quais irão fosforilar proteínas responsáveis pela produção de cortisol na zona fasciculada das adrenais.
LAMEM – Liga Acadêmica de Medicina Molecular