Neurologia

Casos Clínicos: Miastenia Gravis Juvenil | Ligas

Casos Clínicos: Miastenia Gravis Juvenil | Ligas

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Área: Neurologia

Autores: Renan Soares; Denisse Sales Paula

Revisor(a): Pedro Robson Sousa Vieira

Orientador(a): Francisco de Assis Aquino Gondim

Liga: Liga Acadêmica de Neurociências UFC (Neuroliga-UFC)

Apresentação do caso clínico

A.P.A, 16 anos. Paciente do sexo feminino, branca, estudante, natural e procedente de Reriutaba, Ceará, relata que há 3 anos teve um episódio, logo após a menarca, de estrabismo associado à diplopia, com resolução completa em poucos dias sem atendimento médico. Desde então, a paciente relata que apresentou, no mesmo ano do primeiro episódio, cerca de 5 situações semelhantes no contexto de crises de ansiedade. As crises, segundo a paciente, estavam relacionadas com a ocasião de divórcio dos pais. Procurou apenas uma vez serviço médico, dada a dificuldade de conseguir o atendimento e a resolução rápida após a crise. Os episódios foram relacionados pelo médico à descompensação da sua doença de base, a DM1.

Um ano após o primeiro episódio, precisou realizar uma apendicectomia, que foi feita sem intercorrência, porém iniciou quadro de pneumonia hospitalar, sendo internada e necessitou fazer uso do esquema de aminoglicosídeo e beta-lactâmico.  A paciente teve uma piora no quadro, com a presença de sintomas respiratórios graves e paresia dos músculos cervicais, evoluindo para uma insuficiência respiratória aguda e dando entrada na UTI pediátrica. Foi tratada com a hipótese diagnóstica de piora da pneumonia, sendo estabilizada com intubação e ventilação mecânica. Fez um esquema diferente do inicial de antibioticoterapia. A paciente permaneceu por 5 dias na UTI, foi encaminhada para a enfermaria, onde permaneceu por mais 5 dias. Recebeu alta hospitalar após a melhora clínica.

 Nos últimos dois anos, seguiu-se um período sem nenhuma queixa até que há cerca de seis meses iniciou um quadro leve de disfagia associado a regurgitação nasal de líquidos e sólidos, que ocorria principalmente, segundo a mãe, quando a paciente comia carne. Concomitantemente, ao ler livros por certo tempo, principalmente no período da noite, a visão ficava turva. Na ocasião, dirigiu-se a UBS, onde foi sugerido o diagnóstico de esofagite, porém sem confirmação, além da recomendação da leitura diurna.

Recentemente, há cerca de um mês, evoluiu com piora do quadro, o que fez os pais da paciente procurarem o serviço médico de neurologia, com a queixa de dificuldade de andar. Paciente refere exacerbação dos sintomas. Com o agravamento do quadro, surgiram inapetência, diplopia, disfonia, disartria, astenia, além de fraqueza muscular dos músculos proximais dos membros superiores e inferiores, que pioravam com a prática de exercícios. Assim, a qualidade de vida diminuiu bastante, implicando limitações para a paciente, como andar, ir à escola, dormir e alimentar-se. A paciente relata que os sintomas são piores à noite e que melhoram depois de dormir.

Como comorbidades, paciente refere diabetes mellitus do tipo 1, com o uso de insulinoterapia. Nega alergias. Refere apendicectomia há cerca de dois anos. Os pais possuem HAS. Nega qualquer quadro semelhante na família. Nega uso de tabaco e de álcool. Refere alimentação saudável e que não pratica exercícios regularmente.

Ao exame físico, a paciente apresentava um estado geral regular, orientada em tempo e espaço, AAA e hidratada. Encontrava-se com frequência cardíaca de 79 bpm, frequência respiratória de 16 irpm e pressão arterial de 120×70 mmHg. O exame neurológico mostrou funções corticais superiores preservadas com mini exame do estado mental (MEEM) 30/30. No exame motor, tônus preservado, hiporreflexia em membros superiores proximais, e força reduzida dos músculos dos membros superiores e inferiores proximal (grau 3) e cervicais (grau 4-). Marcha alterada. Sensibilidade e coordenação normais. Sem disfunção autonômica. Na avaliação dos nervos cranianos, no teste do III, IV e VI nervos, a paciente apresentou ptose e não realizou abdução do olho esquerdo. Na avaliação dos demais nervos, apresentou ainda fasciculações na língua, disartria e disfonia, além de alteração no teste do nervo acessório, ao tentar elevar os ombros contra resistência.

Devido ao quadro de acometimento ocular, bulbar e apendicular, em conjunto com a história pregressa, a investigação clínica foi orientada para Miastenia Gravis. Assim, os testes de fatigabilidade, como abdução do braço por 5 minutos olhar para cima por alguns segundos e fechar os olhos contra resistência, apresentaram alterações, demonstrando fatigabilidade. Foi solicitado o estudo eletroneuromiográfico, pesquisa de anticorpos anti-AChR e anti-muSK, além de hemograma, TC de tórax, exames para função renal e hepática, eletrólito, VHS, provas de função tireoidiana e de atividade reumática. O paciente retornou com o resultado dos exames, com resposta eletromiográfica com decremento de amplitude do potencial muscular de 15% após estimulação repetitiva a 3-5 Hz, anti-AChR negativo e anti-MuSK positivo. O TC de tórax mostrou a presença do aumento de volume do timo. Os demais exames encontravam-se dentro dos limites de normalidade.

Portanto, o diagnóstico de Miastenia Gravis foi confirmado clinicamente e laboratorialmente. Foi iniciado um tratamento de manutenção com a piridostigmina, além da solicitação de timectomia. Paciente cursou com melhora clínica com o uso da piridostigmina e segue no aguardo da timectomia.

Questões para orientar a discussão    

1. Qual a etiopatogenia da MG?

2. Em relação ao caso, o que nos faz questionar que o diagnóstico seja MG e quais os quadros clínicos possíveis para essa doença?

3. Como é dado o diagnóstico de MG e como é a epidemiologia da MG?

4. Quais são os tratamentos disponíveis?

5. Quais os principais diagnósticos diferenciais que estão relacionados com a MG?

Respostas

1. A MG é a principal doença que afeta a junção neuromuscular. O principal defeito que ocorre na MG é a diminuição do total de AChRs disponíveis na junção neuromuscular, ocasionando falha na produção dos potenciais de ação e assim, perda da contração de fibras musculares, diminuindo a força do músculo afetado. As anormalidades neuromusculares na MG são causadas por autoanticorpos. O principal anticorpo envolvido é o anti-AChR, que atua por três mecanismos:

  • Lesão da membrana pós-sináptica através do complemento
  • Endocitose e degradação acelerada dos receptores
  • Bloqueio dos sítios de ligação.

O anti-MuSK é outro anticorpo que pode resultar em MG, uma vez que a proteína MuSK está envolvida com o agrupamento dos AChR. O anti-MuSK está presente em 40% dos pacientes que negativam para o anti-AChR. Outro anticorpo pode estar envolvido nesse processo, embora em menor proporção: o anti-lrp4.

O modo como a resposta autoimune se inicia e se mantém ainda não está elucidado, porém existe alguma associação ao antígenos HLA B8 e DRw3 e a ocorrência de outras doenças autoimunes, como é o caso da paciente, que possui DM1. O timo parece ter participação, uma vez que cerca de 75% dos pacientes anti-AChR positivos possuem alterações no timo. Suspeita-se que ocorra um desequilíbrio mediante uma infecção bacteriana ou viral, com perda da tolerância.

Ademais, há ainda o alargamento da fenda e perda de parte do pregueamento da membrana pós-sináptica. Diante disso, a diminuição da eficiência da transmissão neuromuscular em conjunto com a exaustão normal da ACh liberada a cada impulso provoca a principal característica clínica da doença: a fadiga neuromuscular, caracterizada por diminuição progressiva da força muscular com a contração repetida.

2. A história natural da doença envolve, na maioria dos casos, inicialmente o acometimento ocular, tornando-se generalizada de 2 a 3 anos após diagnóstico, evoluindo para os músculos bulbares e faciais e por fim os apendiculares. Contudo em cerca de 15% fica restrito aos músculos extra-oculares e pálpebra. Os principais sinais e sintomas são:

  • Oculares: Ptose palpebral, visão borrada ou diplopia, particularmente após uma sessão de leitura ou ao final do dia. O acometimento da musculatura ocular externa estará presente em 90%-95% dos casos em algum momento.
  • Bulbares e faciais: Dificuldade de mastigação e deglutição, podendo haver emagrecimento. Regurgitação nasal de líquidos ou sólidos, disartria, disfonia, fasciculações na língua e sorriso inexpressivo. Destaca-se aqui, a fácies miastênica, bem característica, sendo causada por acometimento dos músculos relacionados ao olho e da face.
  • Apendicular: Em 85% dos pacientes a fraqueza torna-se generalizada, atingindo membros e pescoço. Em apenas 3% destes o predomínio é distal.

As principais complicações clínicas são a pneumonia por aspiração e a tetraparesia. Além disso, há a crise miastênica, que se configura como insuficiência respiratória associada à fraqueza dos músculos respiratórios.

Os sintomas da MG flutuam durante o dia e a semana. O principal fator de piora é a estimulação repetida dos músculos, devido a fatigabilidade da transmissão. Além disso, há vários fatores que podem exacerbar a doença, tais como, período menstrual, estresse, ansiedade, infecções e exercícios. O uso de algumas drogas pode levar a complicações sérias: quinolonas, macrolídeos, aminoglicosídeos, procainamida etc.

Sinais e sintomas relacionados ao caso: A paciente iniciou com um quadro de episódios de diplopia associada ao estrabismo em um contexto de menstruação e crises de ansiedade, ou seja, inespecífico, porém apresentava dois fatores de piora da MG, que poderiam ser investigados. Mais adiante na história, a paciente evoluiu para uma insuficiência respiratória devido a uma suposta piora da pneumonia, com a presença de paresia dos músculos cervicais. O quadro apresentado era, na verdade, o de uma crise miastênica devido ao uso do aminoglicosídeo, que é totalmente contraindicado na MG. Assim, a equipe médica, apesar da dificuldade do diagnóstico nesse contexto, deveria investigar MG como diagnóstico diferencial diante do quadro progresso e da súbita evolução para uma IRA, bem como a paresia apresentada.

A partir disso, a paciente sem diagnóstico, teve piora do quadro, com a regurgitação nasal, disfagia e visão turva ao ler durante a noite, evidenciando uma clínica bem mais sugestiva de MG, com acometimento bulbar e fatigabilidade, que deveria ser investigado, dado os fatores presentes. Por fim, ao procurar o serviço de neurologia, a doença estava generalizada, com acometimento ocular, bulbar e apendicular, necessitando de uma intervenção rápida, dada a qualidade de vida.

3. Epidemiologia: A incidência da MG varia de 1-9 por milhão de habitantes, e a prevalência de 25-142 por milhão de habitantes, havendo um predomínio em mulheres (3:2). A idade de início é bimodal: mulheres na segunda e terceira décadas e homens na sexta e sétima décadas de vida. A mortalidade dos pacientes com MG é extremamente baixa (1,7 por milhão da população geral). Ademais, os casos de Miastenia Gravis Juvenil representam 10% dos casos totais de MG, sendo um distúrbio relativamente raro na população pediátrica

Critérios diagnósticos: Segundo as diretrizes do Ministério da Saúde, o paciente deve apresentar três dos critérios abaixo, sendo que um deles deve ser baseado no resultado do teste imunológico ou do estudo eletroneuromiográfico:

  • Fraqueza adquirida de músculos voluntários, incluindo aqueles inervados por nervos cranianos
  • Flutuação e fatigabilidade
  • Resposta eletromiográfica com decremento de amplitude do potencial muscular de pelo menos 10% após estimulação repetitiva a 3-5 Hz
  • Melhora clínica objetiva após instituição de medicamentos anticolinesterásicos realizada em serviço especializado
  • Eletromiografia de fibra única positiva (com jitter médio maior que 20 microsegundos)
  • Pesquisa de anticorpos positiva (anti-AChR ou anti-MuSK

Assim, o diagnóstico é clínico e laboratorial. Através da anamnese e do exame físico, achados sugestivos característicos da MG devem estar presentes. Para a confirmação do diagnóstico é necessário que um dos testes a seguir sejam “positivos” para MG:

O estudo eletroneuromiográfico: A estimulação elétrica repetitiva é o teste de escolha para avaliação de pacientes com disfunção da junção neuromuscular, com sensibilidade de 75%. Caso o estudo seja normal, recomenda-se a realização da eletromiografia de fibra única (99% sensível).

Teste imunológico: Consiste, inicialmente, na pesquisa do anticorpo anti-AChR, com sensibilidade de 85% na MG generalizada. Caso negativo, é necessário fazer uma busca pelo anti-MuSK.

Além disso, outros testes podem ser realizados, para aumentar a especificidade do diagnóstico:

Teste do Edofrônio: É necessário que, no momento do teste, o paciente apresente algum sinal objetivo de fraqueza muscular, como ptose palpebral. Na situação de MG, após ser administrado este medicamento, o paciente apresentará retorno de força uniforme em músculos fracos.

Semiotécnicas: Existem algumas técnicas para avaliar a fatigabilidade do paciente. As principais são: manter os braços abduzidos por 5 minutos; manter o olhar para cima por mais de 10 segundos; fechar os olhos contra resistência.

Por fim, após o diagnóstico ser confirmado, é essencial a investigação de doenças concomitantes, que estão frequentemente associadas (15% dos casos) e que podem agravar a MG. Recomenda-se a RC de tórax, uma vez que a maioria dos pacientes apresentam alterações no timo.

Relacionando com o caso clínico: A anamnese e o exame físico da paciente demonstraram evidências muito sugestivas de MG:

  • Hiporreflexia: Geralmente os reflexos estão normais
  • Fraqueza nos membros superiores e inferiores e no pescoço
  • Marcha alterada: Não necessariamente presente
  • Alterações nos testes dos III, IV, VI, VII, XI e XII pares de nervos cranianos
  • Testes que demonstraram fatigabilidade

Ressalta-se que o cognitivo, o tônus, a sensibilidade, coordenação e equilíbrio, geralmente estão preservados.

A confirmação do diagnóstico foi feita a partir do padrão decremental no estudo eletroneuromiográfico e pesquisa positiva para anti-MuSK. A pesquisa para outras comorbidades mostrou alteração no volume do timo. Ressalta-se que um exame negativo para anti-MuSK e para anti-AChR não descarta o diagnóstico de MG, uma vez que outros anticorpos podem estar envolvidos, bem como outras coisas podem interferir no resultado. Ademais, a paciente apresenta DMI.

A MG juvenil é rara no meio pediátrico, mas é de suma importância que o diagnóstico seja feito o mais rápido possível, dada a possibilidade de maior agressividade da doença, podendo levar a óbito ou interferir demasiadamente na qualidade de vida do paciente, como aconteceu no caso acima. Assim, os médicos devem estar atentos e inserir a MG como diagnóstico diferencial.

4. Os clínicos podem escolher sequências e combinações de terapia para o tratamento de MG a partir de quatro pilares: Imunoterapia, imunossupressores, anticolinesterásicos e timectomia.

Inicia-se com inibidores da acetilcolinesterase em doses padronizadas, sendo reservado o uso de imunossupressores em casos selecionados, geralmente nas MG generalizadas ou refratárias às abordagens iniciais básicas. Assim, deve-se tentar sempre o controle da doença com a menor dose necessária.

Tratamento de manutenção:

Anticolinesterásicos: A piridostigmina é a droga mais escolhida para esse fim. Na maioria dos doentes a resposta é progressiva, mas incompleta e pode diminuir com o tempo

Imunossupressores: Os efeitos máximos surgem depois de alguns meses. A prednisolona é o mais usado e é eficaz no controle dos sintomas e diminuição de exacerbações. A associação com a azatioprina em pacientes de uso crônico se faz eficaz para reduzir a dosagem da prednisona. Além disso, a ciclosporina e a ciclofosfamida são alternativas que são usadas em casos refratários

Imunoglobulina: Pode ser usada em casos de crise miastênica, preparação para timectomia ou para uso crônico por pelo menos um ano.

Modalidades terapêuticas não farmacológicas:

Plasmaférese: Mesmas indicações de uso da imunoglobulina, exceto em relação ao uso crônico.

Timectomia: Deve ser feita em pacientes com timoma e em pacientes com MG generalizada entre a adolescência e 60 anos, uma vez que pode alterar o curso da doença. Contudo, está associada a elevadas taxas de mortalidade. Evidências sugerem que há melhora em 85% dos casos após a timectomia, destes, 35% alcançam remissão livre de medicação. Entretanto, a melhora costuma ser retardada em meses ou anos.

Outras terapias complementares são importantes, como a hidroterapia, fisioterapia, terapia ocupacional e atividade física, visando a readaptação às atividades da vida diária

Relacionando com o caso: Foi iniciado um tratamento de manutenção com o uso inicial de piridostigmina, apresentando melhora clínica. Além disso, devido alteração do timo e da paciente ser adolescente e possuir MG generalizada, foi indicada a timectomia.

5. Há várias hipóteses que devem ser colocadas como diagnóstico diferencial:

  • Induzida por fármacos: Penicilamina pode gerar quadro semelhante. Aminoglicosídeos podem exacerbar a fraqueza muscular ou provocar
  • O botulismo: Paralisia simétrica descendente com envolvimento dos N. cranianos
  • A sarcoidose: Pode originar paralisia de quase todos os nervos cranianos.
  • Síndrome miastênica de Eaton-Lambert: Um dos principais diagnósticos diferenciais. Embora esteja mais frequentemente associado ao carcinoma de pequenas células do pulmão, pode ocorrer como síndrome paraneoplásica noutros tipos de neoplasias. Verifica-se envolvimento da musculatura proximal dos membros, os reflexos estão abolidos ou diminuídos, há frequentemente alterações autonômicas (xerostomia, xeroftalmia etc.) e um aumento da resposta muscular com a estimulação repetida.

Além desses, há também: ELA, massas intracranianas, distrofias musculares, paralisia bulbar progressiva, hipertireoidismo, neurastenia e miopatia mitocondrial.