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Cgh-array | Colunistas

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Investigação diagnóstica laboratorial pela técnica de hibridização genômica comparativa em microarranjos de DNA (CGH-array) para o transtorno do espectro autista, esquizofrenia, transtorno do déficit de atenção ou hiperatividade, epilepsia idiopática e atraso no desenvolvimento psicomotor ou deficiência mental

  • A citogenética é a parte da genética que estuda os cromossomos, especialmente com alterações numéricas e estruturais, e suas implicações em patologias herdadas ou esporádicas;
  • Uma grande limitação do cariótipo é que a sua resolução é aquela do microscópio óptico, ou seja, detecta alterações estruturais maiores do que cerca de 10 Mb. Além disso, o cariótipo não fornece informações sobre o conteúdo gênico das alterações que detecta.
  • Nos últimos vinte anos, foram desenvolvidas novas técnicas na tentativa de minimizar essas limitações do cariótipo, com destaque para hibridização in situ por fluorescência (FISH) e amplificação dependente de ligação por múltiplas sondas (MPLA).
  • Porém, para solicitar exame por FISH ou MPLA, o exato e único local do genoma a ser interrogado pelo médico deve ser previamente escolhido, e a alteração cromossômica submicroscópica e suas consequências clínicas já devem ter suas bases amplamente definidas na literatura científica médica. Além dessa grande desvantagem, FISH é geralmente realizado em células em metáfase, nas quais duplicações cromossômicas geralmente não serão detectadas.
  • Mais recentemente, na tentativa de ultrapassar as limitações do cariótipo, FISH e MLPA, foi desenvolvida a técnica de análise de todo o genoma por hibridiação comparativa em microarranjos de DNA “ARRAY – Comparative Genomic Hybridization” (CGH – array), o qual permite detectar tanto alterações cromossômicas numéricas, grandes deleções e duplicações, quanto desbalanços cromossômicos de até 500 pares de bases. Permite verificar se há perdas ou ganhos de segmentos cromossômicos submicroscópicos no genoma de um indivíduo, permitindo identificar quais genes estão envolvidos na alteração.
  • Sempre que uma variabilidade submicroscópica for detectada no paciente, orienta-se que ela seja validada/confirmada no paciente por técnicas como FISH ou MLPA ou PCR quantitativa e seja testado em ambos pais biológicos, visto que mais de 99% das alterações cromossômicas submicroscópicas não-causais são herdadas de um dos genitores.
  • O transtorno do espectro autista (TEA) compromete, com maior frequência, indivíduos do sexo masculino.
  • Os sistemas diagnósticos têm baseado seus critérios em problemas apresentados em três áreas, com início antes dos três anos de idade que são: comprometimento na interação social; comprometimento na comunicação verbal e não-verbal e comportamento e interesses restritos e repetitivos.
  • Estudos sugerem bases genéticas, incluindo anormalidades cromossômicas bem como distúrbios de um único gene, sendo demonstrado padrão de herança familiar, com taxas de recorrência em irmãos de uma criança autista de 2 a 8%, sendo esta superior à da população geral.
  • É também demonstrada a importância que a ocorrência das deleções e duplicações de novo desempenham na etiologia do TEA.
  • Nesse contexto, os estudos citogenéticos visando o estabelecimento de um diagnóstico definitivo do TEA é o desejável, possibilitando, por conseguinte a exclusão de condições que necessitam de seguimento médico significantemente diferente daquele resultante da anormalidade cromossômica. Além do mais, do ponto de vista pessoal e familiar, o estabelecimento do diagnóstico definitivo do TEA pode auxiliar a lidar com a ansiedade, obtenção de melhor informação prognóstica e estabelecimento de melhores modelos de cuidados.
  • O exame citogenético clássico frequentemente recomendado para o diagnóstico do TEA, é o cariótipo, o qual possibilita, entretanto, a identificação da alteração em número restrito de indivíduos em virtude da impossibilidade deste teste em detectar alterações genômicas submicroscópicas, como deleções e duplicações com número de cópias de segmento de DNA inferiores a 5 Mb.
  • O diagnóstico do transtorno do espectro autista é clínico. A utilização da técnica de CGH-array na investigação etiológica de indivíduos que cumprem os critérios diagnósticos do TEA contribui para a elucidação diagnóstica em cerca de 7% dos casos, demonstrando sensibilidade e especificidade de 42 a 93% respectivamente ao se comparar ao cariótipo.
  • Esquizofrenia: reconhecida como um transtorno mental grave de evolução crônica e com prevalência em diferentes populações estimada em torno de 1%, a esquizofrenia é uma doença complexa, causada por fatores genéticos, ambientais, bem como de suas interações. Trata-se de um transtorno neuropsiquiátrico severo que se caracteriza classicamente por alterações do pensamento, alucinações, delírios e alterações no contato com a realidade.
  • Apresenta forte componente genético, indicado pela herdabilidade estimada em torno de 85%, admitindo-se um risco de recorrência 10 vezes maior em familiares de primeiro grau de indivíduo acometido.
  • Mais recentemente, reconhece-se a possibilidade de que o uso de substâncias psicoativas podem ser responsáveis pelo desencadeamento de surtos e afloração de quadros psicóticos.
  • Há suficientes evidências da presença de um componente genético familiar substancial na origem da esquizofrenia. A presença das microdeleções e microduplicações estão relacionadas ao aumento no risco de desenvolvimento da doença, sendo a taxa de detecção pelo CGH-array maiores nos pacientes com diagnóstico de esquizofrenia em detrimento aos controles.
  • O déficit de atenção ou hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais comuns da infância e adolescência e se baseia nos sintomas persistentes de desatenção e hiperatividade.
  • A tríade sintomatológica clássica caracteriza-se por desatenção, hiperatividade e impulsividade que devem interferir significativamente na vida e no desenvolvimento normal da criança ou do adulto.
  • O diagnóstico de TDAH é fundamentalmente clínico, baseado em critérios operacionais claros e bem definidos, provenientes de sistemas classificatórios como o DSM-IV ou CID-10.
  • A influência de fatores genéticos é fortemente sugerida.
  • Além da genética, a exposição materna ao álcool e/ou tabagismo durante a gestação e depressão materna podem ser fatores predisponentes ao transtorno. Fatores orgânicos como atraso no amadurecimento de determinadas áreas cerebrais e alterações em alguns de seus circuitos estão atualmente relacionados com o aparecimento dos sintomas. Além disso, a exposição a eventos psicológicos estressantes, como perturbação no equilíbrio familiar, ou fatores geradores de ansiedade, podem agir como desencadeadores ou mantenedores dos sintomas.
  • O diagnóstico de TDAH é clínico. Alterações cromossômicas submicroscópicas identificadas através da técnica do CGH-array são encontradas tanto nos indivíduos que preenchem critério diagnóstico de TDH quanto em controles.
  • Epilepsia é um tipo de disfunção cerebral caracterizada clinicamente por alterações comportamentais súbitas espontâneas, que tendem a se repetir ao longo da vida do paciente.
  • Condição neurológica crônica comum, complexa e multifatorial, afetando indivíduos de todas as idades.
  • É nas epilepsias idiopáticas que a predisposição genética se apresenta de maneira mais marcante.
  • A aplicação da técnica de CGH-array em indivíduos com várias formas de epilepsia idiopática não-lesional detectou alterações cromossômicas submicroscópicas consideradas causais em 8,9% dos indivíduos.
  • O atraso no desenvolvimento psicomotor (ADPM) é definido como um atraso significativo em vários domínios do desenvolvimento como motricidade fina e/ou grosseira, linguagem, cognição, competências sociais e pessoais e atividades da vida diária.
  • A determinação do diagnóstico etiológico é um desafio devido à heterogeneidade de fatores causais associados a essa manifestação, que pode resultar de causas genéticas, exposição a fatores deletérios do ambiente, ou a interação de ambos.
  • Entre as causas genéticas destacam-se as anomalias cromossômicas, presentes em cerca de 10% dos indivíduos sendo mais comuns as autossômicas, com ênfase para a Síndrome de Down.
  • História clínica e exame físico detalhados representam a base da investigação diagnóstica em indivíduos com atraso no desenvolvimento psicomotor, sendo a detecção laboratorial de alterações genéticas por meio de análise citogenética justificada nos casos onde o diagnóstico etiológico não poderia ser feito utilizando-se de outras propedêuticas atualmente existentes, pensando-se no aconselhamento genético.
  • Estudos inicias utilizando-se da técnica de CGH-array para investigação genética de indivíduos portadores de deficiêncial mental idiopática associada a características dismórficas demonstrou capacidade diagnóstica de anormalidades causais em torno de 15%.
  • Em pacientes com atraso no desenvolvimento psicomotor leve, moderado ou grave ou deficiência mental nos quais o exame do cariótipo foi normal, a utilização da técnica de CGH-array auxilia no diagnóstico etiológico.

Autora: Julya Pavão

Instagram: @julyapavao

O texto acima é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto

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Referências bibliográficas

  1. RASKIN, S.; SOUZA, J.; PILOTTO, R. F.; PEREZ, A. B. A. Alterações genéticas submicroscópicas: investigação diagnóstica laboratorial pela técnica de hibridização genômica comparativa em microarranjos de DNA (CGH-array) para o transtorno do espectro autista, esquizofrenia, transtorno do déficit de atenção ou hiperatividade, epilepsia idiopática e atraso no desenvolvimento psicomotor ou deficiência mental. Sociedade Brasileira de Genética Médica. 2011. Disponível em: < https://www.sbgm.org.br/Uploads/uMY2WzvrgC_04_02_2020-17_15_28_17.pdf >. Acesso em 15/06/2021.