Discutiremos nesse post mais um possível avo de tratamento para a COVID-19: a citocina IL-33. Sabemos que a corrida contra o vírus ainda não terminou, e enquanto as vacinas não se tornam amplamente disponíveis, as pesquisas avançam na procura de medicamentos que possam prevenir e/ou tratar a manifestação grave da COVID-19.

Inúmeros esforços têm sido feitos para descobrir o mecanismo por detrás da COVID-19 que leva à doença grave e morte. O foco tem se colocado muito no âmbito da resposta inflamatória exacerbada.

A COVID-19 tem sido tratada como uma doença de caráter desregulador do sistema imune, e algumas das terapias buscam bloquear citocinas importantes e implicadas no processo da síndrome respiratória aguda. Por exemplo, o tucilizumabe, anticorpo monoclonal contra IL-6, tem sido testado no tratamento destes pacientes.

A diferença da resposta imune da COVID-19

Sabe-se que a resposta imune elicitada pelo SARS-CoV-2 difere de outros coronavírus. Por exemplo, diferente da infecção pelo SARS-CoV e MERS, o SARS-CoV-2 induz resposta com maior produção de citocinas do tipo 2 (IL-4, IL-9, IL-10, fator de transformação do crescimento β [TGFβ], IL-13), e menor produção de citocinas tipo 1 (IL-12p70, IL-15).

O importante papel da citocina IL-33

Análises de lavado broncoalveolar de pacientes com COVID-19 mostraram up-regulation da expressão da citocina IL-33. Esta é uma citocina liberada pelas células epiteliais alveolares danificadas pelo vírus.

A cascata induzida pela presença da IL-33 culmina, ao fim, em promover resolução da inflamação. Os indivíduos infectados que apresentam sintomas mais leves tendem a exibir níveis mais altos de IL-33.

Portanto, na presença de uma resposta imune adequada, a ação da IL-33 resulta em restauração da homeostase pulmonar, levando estes indivíduos a apresentaram doença assintomática ou leve.

A desregulação que leva aos sintomas moderados e graves

Em indivíduos susceptíveis, pode haver up-regulation exacerbada dos receptores da IL33. Como consequência, uma série de alterações em cascata culminam em tolerância imunológica prejudicada e aumento da secreção das citocinas do tipo 2, que leva à doença inflamatória pulmonar.

Enquanto nos pacientes moderados, os componentes do infiltrado pulmonar consistem em células dendríticas e linfoides, na manifestação grave da doença o que temos é a presença massiva de macrófagos e neutrófilos.

Diversas alterações decorrentes levam à resposta inflamatória ineficiente, exacerbada e prejudicial. Outro fator que entra para a conta é a inabilidade de eliminar células infectadas ou apresentadoras de antígeno, o que por sua vez reforça a produção das citocinas inflamatórias, levando à um ciclo vicioso.

Tratamento que mira na citocina IL-33

O tratamento que tem como alvo o bloqueio da cascata inflamatória desencadeada pela citocina IL-33 pode ser a chave para o controle da hiperinflamação pulmonar presente na manifestação grave da COVID-19.

Em modelos animas, o uso de anticorpos monoclonais contra IL-33, como o astegolimab, mostrou resultados positivos: aumento de sobrevida, diminuição da perda de peso, diminuição do número de células inflamatórias pulmonares.

Nos animais, o bloqueio de citocinas específicas, ativadas após a cascata iniciada pela IL-33 não mostrou benefícios em proteger contra doença.

Dado que reforça a IL-33 como componente chave em orquestrar a resposta inflamatória exacerbada, mostrando que talvez haja mais benefícios em bloquear a cascata desde cima, e não apenas citocinas efetoras situadas mais abaixo.

Em humanos, há diversos estudos de fase 2 em andamento, utilizando o bloqueio da via IL-33, em doenças pulmonares crônicas como DPOC e Asma.

Já no tratamento da COVID-19, pacientes estão sendo recrutados para uma pesquisa de fase 2, onde serão analisados segurança e eficácia do astegolimab no tratamento de pneumonia grave por COVID-19.

Um outro anticorpo monoclonal anti IL-33, o MEDI3506, também foi incluído no rol das possíveis medicações para o tratamento de hospitalizados por COVID-19, e está sendo testado atualmente em estudo de fase 2.

Conclusão

Segundo o autor do artigo em que baseia o conteúdo deste post, a IL-33 constitui o calcanhar de Aquiles da COVID-19, exercendo papel central em todos os estágios de doença:

Mirar neste ponto pode se provar estratégia efetiva para controlar a pandemia da COVID-19. Mas somente os resultados dos estudos em andamento poderão confirmar a hipótese aqui discutida.

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