O Consenso sobre Hepatite C Crônica visa orientar de forma adaptada a realidade brasileira quanto às melhores evidências relacionadas ao métodos de estadiamento e tratamento da hepatite causada pelo vírus C.

Segundo a Sociedade Brasileira de Hepatologia, a hepatite crônica pelo vírus C acomete mais de 180 milhões de pessoas em todo o mundo e cerca de 3 milhões no Brasil. Fato este que se deve principalmente a ser uma patologia em que não existem sintomas muito específicos e por seu quadro evoluir de forma arrastada, onde a maioria dos pacientes nem tem conhecimento de sua condição.

Este visa sumarizar e trazer as melhores evidencias sobre a avaliação do estadiamento, tratamento, manejo de genótipos, manifestações extra hepáticas, tratamento na infância, tratamento nas coinfecções e outras situações especiais.

Avaliação do Estadiamento da Hepatite C Crônica

Essa etapa tem muita importância para auxiliar nas decisões quanto ao tratamento. Por exemplo, evidências apontam que fibrose grau 2 no Metavir é um indicador de progressão da doença e necessita de tratamento.

Alguns dos métodos utilizados são listados a seguir.

1. Biópsia Hepática – É considerada padrão ouro no diagnóstico e estadiamento de hepatite C crônica. Além disso, pode evidenciar atividade da doença, concomitância de outras doenças hepáticas, processos metabólicos e monitoramento terapêutico. É considerado um método invasivo e, portanto, está acompanhado de baixos índices de letalidade (0,03%) e morbidades, que alcançam 1% a 2% dos casos, principalmente a hemorragia. A recomendação para a biopsia é que deve obter amostra superior a 1,5cm de comprimento e a largura maior que 1mm, perfazendo um total de espaços porta superior a 10. Apesar de ser padrão-ouro, não é a primeira opção e pode ser substituída por métodos não invasivos, principalmente após a realização de uma primeira. É um procedimento dispensado em pacientes com doença avançada.
2. Métodos não invasivos – têm apresentado boa acurácia e vários deles estão sendo utilizados na prática clínica em substituição à biópsia. Como na biopsia, os graus extremos do extremidades do estadiamento, ou seja, ausente/leve fibrose ou então fibrose avançada/cirrose, são os mais consistentes e concordantes.  Como com o avançar dos tratamentos a necessidade de estadiamento da doença tem perdido força, sendo suficiente a identificação das formas progressivas da doença e a presença de cirrose, que demanda vigilância devido ao risco de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular.
   • Métodos Não Invasivos Mecânicos: elastografia hepática transitória avaliada através do FibroScan®, a elastografia pela Acoustic Radiation Force (ARFI)® e a elastografia por Ressonância Nuclear Magnética. O mais validado é a elastografia hepática transitória, que permite a estratificação dos graus de fibrose. Podem diminuir a acurácia do método: pouca experiência do examinador, elevações das ALT acima de cinco vezes o limite superior de normalidade, ascite e obesidade. Também há uma limitação parcial na discriminação dos graus intermediários. São considerados critérios ótimos para a confiabilidade do exame uma taxa de sucesso superior a 60% e IQR/M  menor ou igual a 21%. A força de radiação acústica tem se mostrado promissora, mas ainda necessita de validação e parâmetros adequados pois é pouco universal. A elastografia por ressonância nuclear magnética é o método menos estudado e, portanto, menos validade, carecendo de mais estudos e definição do seu papel na clinica.
   • Métodos que utilizam testes Bioquímicos e Combinação de métodos: Existe diversos  disponíveis na tentativa de estadiar a hepatite C crônica como Fibrotest®, Fibrometer®, escores de Forns e APRI, FIB-4, Hepascore, ELF, etc. Dentre eles os mais validados são o APRI (índice da relaçãoAST /plaquetas) o Fibrotest® e o Fibrometer®. O APRI score é o mais simples de todos, reprodutível, de mais baixo custo e mais fácil execução, porém como método isolado não deve ser recomendado. recomendado. O Fibrotest® tem sido extensivamente utilizado em outros países e tem sido validado para aplicação em várias doenças hepáticas. O Fibrometer ® é método mais recente e tem acurácia semelhante ou ligeiramente superior ao Fibrotest. Isoladamente estes testes não são substitutos adequados à biópsia, por isso, deve-se haver combinação entre métodos bioquímicos entre ou, principalmente, de métodos bioquímicos com método mecânico.

Tratamento do Paciente com Hepatite C Crônica

O principal objetivo do tratamento é evitar a cirrose e carcinoma hepatocelular e envolve combinações de  interferon peguilado (PEG), ribavirina (RBV), telaprevir (TVR) ou boceprevir (BOC)

Manejo do HCV Genótipo 1 em Pacientes Virgens de Tratamento:

Tem em sua base os inibidores de protease, sendo dois principais: boceprevir e telaprevir. O tratamento padrão atual nesse caso é a terapia tripla com PEG/RBV associado a BOC ou TVR (Recomendação A).

As doses recomendadas são: PEG-IFN alfa-2a 180mcg ou PEG-IFN alfa-2b 1,5 mcg/kg uma vez por semana por via subcutânea. A Ribavirina deve ser usada por via oral na dose de 1.000 a 1.250 mg/dia de acordo com o peso abaixo ou acima de 75Kg.

Quando o inibidor de protease escolhido para tratamento for o Boceprevir – usar BOC 200mg após refeições na dose de 4 comprimidos cada 8/8 horas.

Quando o inibidor de protease escolhido for o Telaprevir – usar TVR 375mg na dose de 2 comprimidos de 8/8 horas ou 3 comprimidos de 12/12 horas, cerca de 30 minutos após refeição com pelo menos 20g de gordura (Recomendação A).

BOC e TVR não podem ser usados em monoterapia, pelo alto risco de desenvolvimento de variantes com resistência viral. (Recomendação A) Nunca se deve diminuir dose ou recomeçar o uso destes fármacos (inibidores da protease) após sua interrupção (Recomendação D).

Manejo do HCV Genótipo 1 em Pacientes Experimentados:

Pacientes experimentados compõem três grupos distintos de pacientes em relação  resposta ao tratamento prévio, geralmente com interferon peguilado e ribavirina:

Recidivantes (HCV-RNA indetectável ao final do tratamento, mas sem alcançar RVS);

Respondedores parciais (queda maior que 2log na sem12 de tratamento, mas sem nunca alcançar HCV-RNA negativo);

Respondedores nulos (queda < 2log na sem 12).

O tratamento padrão atual para pacientes experimentados com HCV genótipo 1 é a terapia tripla com PEG/RBV associado a BOC ou TVR nas mesmas doses empregadas para os pacientes virgens de tratamento (Recomendação A).

Pacientes com recidiva a PEG/RBV e RVRe na terapia tripla podem encurtar o tratamento, desde que não tenham cirrose (Recomendação B).

Pacientes com cirrose e os não respondedores a PEG/RBV devem optar pela duração fixa de 48 semanas, sempre que possível (Recomendação B).

A terapia guiada pela resposta (TGR) consiste em adequar a duração do tratamento com base na cinética viral, podendo ser indicada para recidivantes e respondedores parciais. Não deve ser indicada para cirróticos e/ou respondedores nulos, ou quando não se conhece o padrão de resposta anterior (Recomendação B).

No caso do BOC, a TGR pode ser utilizada se HCV-RNA indetectável nas semanas 8 e 12. Duração do tratamento: 36 semanas. Se HCV-RNA for detectável na sem 8 e indetectável na sem 12, o BOC pode ser descontinuado na sem 36 e o Peg-IFN e a RBV serão mantidos até a semana 48 (Recomendação B).

No caso do TVR a TGR pode ser utilizada se o HCV-RNA for indetectável nas semanas 4 e 12, a duração total do tratamento poderá ser de 24 semanas, sendo as 12 primeiras semanas com terapia tripla. (Recomendação B).

As regras de parada devem ser rigorosamente observadas, para evitar a emergência de variantes com resistência. (Recomendação B) O tratamento com TVR deve ser interrompido se HCV-RNA> 1.000 UI/mL nas semanas 4 e 12 ou se detectável na semana 24 ou qualquer momento em diante.

O tratamento com BOC deve ser interrompido se HCV-RNA > na sem 8 (ou queda < 3log em relação à carga viral basal) devido à baixa probabilidade de resposta. E deve ser interrompido se HCV-RNA>100 UI/mL na semana 12 ou detectável na semana 24, ou em qualquer momento daí em diante. O tratamento deve ser interrompido a qualquer momento se houver elevação ≥ 1log em relação ao nadir de HCV-RNA.

Alternativas terapêuticas para HCV genótipo 1 já disponíveis em outros países

Dois novos antivirais de ação direta foram aprovados: sofosbuvir (SOF; inibidor de polimerase) e simeprevir (SMV; inibidor de protease). EM um estudo com pacientes HCV virgens de tratamento com genótipo 1, 4, 5 e 6 para receber SOF (400mg uma vez ao dia por via oral) + PEG/RBV por período fixo de 12 semanas. RVS ocorreu em 89% dos pacientes com genótipo 1 e 97% nos demais, sendo superior aos 60% de RVS atribuídos ao grupo de controles históricos que foi calculado com base nos resultados dos estudos de registro do BOC e TVR. Dos 17% com cirrose, 80% obtiveram RVS. Apenas 2% dos pacientes interromperam prematuramente o tratamento por eventos adversos.

Quanto ao SMV, os resultados combinados de estudos mostraram RVS em 80% dos pacientes HCV genótipo 1 virgens de tratamento selecionados para receber SMV (1500mg uma vez ao dia por via oral) + PEG/RBV por período fixo de 12 semanas, seguidos por PEG/RBV por 12 a 36 semanas de acordo com a terapia guiada pela resposta. Do total de pacientes tratados com SMV, 88% alcançaram RVRe e encurtaram o tratamento para 24 semanas, com RVS de 88%.

Pacientes com HCV genótipo 1 devem ser priorizados para trata mento com esquema triplo

Todos os indivíduos com hepatite C devem ser considerados candidatos em potencial ao tratamento antiviral21,22. No entanto, pacientes com doença leve, na ausência de manifestações extra-hepáticas clinicamente significativas podem aguardar terapias futuras com maior chance de RVS e menor percentual de eventos adversos.

 Assim, a terapia tripla disponível no Brasil (TVR ou BOC + PEG/RBV) deve ser priorizada para os pacientes HCV genótipo 1, virgens de tratamento ou recidivantes, com fibrose significativa e/ou manifestações extra-hepáticas importantes.

Pacientes com HCV genótipo I e uso de terapia dupla

Pacientes com genótipo 1, virgens de tratamento com fibrose leve e RVR no lead-in costumam apresentar RVS >90% com terapia dupla ou tripla. No entanto, mesmo nestes pacientes a terapia tripla deve ser preferida sempre que o tratamento estiver indicado, pela possibilidade de encurtar o tratamento com TVR ou BOC + PEG/RBV para 24 semanas.

Controle de Efeitos Colaterais no Tratamento com Inibidores de Protease

Nos estudos de registro dos inibidores de protease os efeitos colaterais mais significativos em relação ao tratamento com interferon peguilado, foram:

• Boceprevir: anemia e disgeusia.

• Telaprevir: rash cutâneo, prurido, anemia e manifestações ano-retais

Além disso, ambos medicamentos apresentam ampla interação medicamentosa com compostos utilizados na clínica médica diária.

Anemia:  é um evento adverso reconhecidamente freqüente em pacientes submetidos a tratamento com PEG-IFN e ribavirina, cuja freqüência e gravidade se intensificaram quando da associação com os inibidores de protease. A redução da ribavirina passo a passo, com redução de 200mg  de cada vez passou a ser a primeira linha adotada no manejo da anemia, deixando-se a administração de EPO para os casos sem resposta a esse procedimento.

Digeusia: Definido como transtorno do paladar, este evento adverso ocorreu com maior frequência nos pacientes que tomaram Boceprevir em relação aos grupos controle nos estudos de registro da droga, mas não foi um fator importante na limitação do tratamento. Não há nenhuma evidência quanto a estratégias para controle deste sintoma.

Manifestações anorretais: Sintomas como hemorroidas, prurido anal e sensação de queimação anal ocorreram mais frequentemente em pacientes recebendo Telaprevir em relação aos grupos controle nos estudos de registro, geralmente nas 2 primeiras semanas de uso do medicamento. Essas manifestações podem eventualmente apresentar gravidade resultando em interrupção do medicamento. Nos casos de prurido anal, a correção da quantidade de gordura ingerida com o medicamento pode resolver o problema, enquanto a utilização de fibras na dieta, pomadas retais anestésicas e/ou com corticosteroides e uso de loperamida nos pacientes com diarreia, são algumas das medidas utilizadas nos demais sintomas.

Prurido e Manifestações cutâneas: Reações adversas cutâneas com PEG-IFN e Ribavirina são bem conhecidas, e incluem prurido generalizado, xerose cutânea e eczemas. Quando se associa um inibidor de protease, essas reações podem se tornar mais freqüentes e mais graves. Nos estudos clínicos, os tratamentos com Telaprevir resultaram em eventos adversos cutâneos mais comuns, com surgimento de rash em 55% dos pacientes, embora em mais de 90% destes o rash tenha sido leve ou moderado (grau 1 ou 2); rash grau 3 ocorreu em 4,8%, e as chamadas reações adversas cutâneas graves em menos de 1%.

Algumas medidas são recomendadas para prevenir as reações cutâneas, tais como: evitar exposição ao sol, usar filtros solares com bom fator de proteção, usar roupas leves, de algodão preferencialmente, tomar banho com sabonete hidratante e usar creme hidrante na pele com frequência Nos casos de prurido é preconizado uso de antialérgicos orais, como desloratadina, hidroxizine, etc. Na pele recomenda-se uso de corticoides tópicos, especialmente clobetazol e é importante ter o parecer de um dermatologista nos casos mais graves.

Eventos adversos graves: O tratamento com PEG-IFN e Riba em pacientes com cirrose hepática avançada, especialmente aqueles com sinais de descompensação hepática pode acarretar elevado risco de complicações graves inclusive com risco de óbito.

Interações medicamentosas: Concentrações séricas adequadas dos IPs são essenciais para o sucesso do tratamento. Interações medicamentosas que possam reduzir esses níveis resultam em menor eficácia e desenvolvimento de resistência, enquanto uma exposição aumentada poderia levar a maior risco de eventos adversos graves. As enzimas do citocromo P450 (CYP) são responsáveis pelo metabolismo das drogas, e sua inibição se traduz no mais importante mecanismo de interação medicamentosa. Cerca de 60% de todos os medicamentos são metabolizados pelo CYP3A. Assim, múltiplas interações medicamentosas devem ser consideradas quando do uso de Boceprevir ou Telaprevir, já que ambos são substratos e inibidores da CYP3A.

Manejo do HCV genótipo 2 e 3

A prevalência do HCV genótipo 2, no Brasil, é aproximadamente 5% e a do genótipo 3, 30%. O tratamento recomendado para esses indivíduos é o PEG (alfa-2a 180mcg ou alfa-2b 1,5mcg/kg), o qual deve ser aplicado por via subcutânea, uma vez por semana, combinado com o RBV (1000 a 1250 mg/dia), conforme o peso (abaixo ou acima de 75 kg).

Tratamento com Interferon e Ribavirina em pacientes virgens de tratamento

A taxa de resposta virológica ao tratamento com administração de interferon peguilado (PEG-INF) é superior ao interferon convencional (IFNc) biossimilar brasileiro, associado a RBV em todos os pacientes com genótipo 2 e 3, inclusive aqueles com Metavir FO-F2. Não é recomendado o uso de interferon convencional para o tratamento de hepatite C crônica, tanto pela possibilidade de menor eficácia, quanto pelo desconforto da aplicação 3 vezes por semana. Inicia-se, a dose de RBV de 1000 ou 1250 mcg ao dia ajustada pelo peso abaixo ou acima e 75 kg, principalmente em pacientes com fatores preditivos de má resposta, tais como genótipo 3, obesidade e fibrose avançada.

Tempo de tratamento: Pacientes com genótipos 2 ou 3 e RVR podem diminuir o tempo de tratamento de 24 para 12 a 16 semanas sem perda significativa da RVS, sob condição de que tenha carga viral baixa pré-tratamento (<400.000 UI/ml a 800.000 UI/ml). Nesses pacientes, é recomendável obter o HCV RNA na semana 4 de PEG/RBV, uma vez que, a presença ou não de RVR pode influenciar na decisão sobre a duração do tratamento, particularmente nos pacientes com baixa tolerância aos medicamentos. Os fatores preditores de má resposta são: carga viral basal superior a 800.000 UI/ml, fibrose avançada (Metavir F3 e F4), resistência insulínica e sobrepeso. Nos pacientes com fatores preditores de má resposta, a dose de ribavirina deve ser calculada pelo pelo 15mg por kg ao dia. A decisão de prolongar o tratamento nos pacientes sem RVR deve levar em consideração a tolerância do paciente à terapia.

Diferença na resposta terapêutica entre os genótipos 2 e 3: os estudos envolvendo o uso de PEG/RBV por 24 semanas, demonstraram RVS de 74% em pacientes com genótipo 2 e de 68% com genótipo 3.

Manejo do HCV genótipo 2 e 3 em pacientes experimentados

A conduta nos pacientes com HCV genótipo 2 ou 3 e falha prévia a tratamento deve levar em conta alguns fatores: tipo de tratamento, aderência ao esquema terapêutico proposto, grau de tolerância aos medicamentos, tipo de falha virológica, estágio da fibrose, existência de manifestações extra-hepáticas clinicamente significativas.

Pacientes com genótipo 2 ou 3 e falha a IFN convencional combinada com RBV podem ter sucesso com 48 semanas de PEG/RBV. Pacientes com genótipo 2 ou 3 recidivantes a 24 semanas de PEG/RBV apresentam RVS superior a 50% quando tratados novamente com PEG/RBV por 48 semanas. No entanto, os pacientes não respondedores a PEG/RBV apresentam baixa chance de RVS quando tratados novamente com PEG/RBV e devem aguardar terapias futuras.

Pacientes com genótipo 2 e 3 devem ser priorizados para tratamento

Pacientes com genótipo 2 e 3 virgens de tratamento apresentam boa chance de RVS com 24 semanas de PEG/RBV, sendo o tratamento indicado independentemente do grau de fibrose em indivíduos motivados e sem comorbidades significativas.

Tratamento dos genótipos 4, 5 e 6

No Brasil, a ocorrência desses genótipos é muito baixa, sendo descritos apenas casos isolados. O tratamento do HCV- genótipos 4,5 e 6 deve ser realizado com a associação de PEG-interferon e ribavirina (15mg/ kg), por 48 semanas. Para o HCV genótipo 6, a terapia guiada pela resposta pode encurtar o tratamento para 24 semanas quando houver RVR.

Manifestações extra-hepáticas associadas à infecção pelo vírus C

As principais manifestações extra-hepáticas (MEH) associadas à hepatite C crônica (HCC) são a crioglobulinemia mista (CM), as alterações do metabolismo da glicose e as lesões dermatológicas. As manifestações da CM associada à HCC são: vasculite, purpúra palpável, fadiga, artralgia, mialgia, síndrome sicca, neuropatia, complicações renais e os linfomas.

Estudos demonstraram melhora da CM em pacientes que experimentaram RVS à terapia com interferon e RBV.A resistência insulínica interfere negativamente na progressão da doença e na taxa de RVS, quando tratados em terapia dupla. As lesões dermatológicas mais comuns são o líquen plano, a porfiria cutânea tarda e a psoríase, que podem estar relacionadas à infecção pelo vírus C ou mesmo serem desencadeadas pelo tratamento antiviral que tem INF em combinação.

Tratamento da hepatite C crônica na infância

 A hepatite C na infância é uma doença leve, e muitas vezes, assintomática. No entanto, pode haver progressão da doença ainda na infância e o risco de hepatocarcionoma em adultos jovens. A recomendação do tratamento é que as crianças maiores de três anos com infecção crônica pelo HCV-RNA e manifestações extra-hepáticas ou com doença progressiva devem receber tratamento com interferon peguilhado e ribavirina durante 48 semanas nos genótipos 1 e 4, e 24 semanas para os genótipos 2 e 3.

Pacientes coinfectados com vírus das hepatites B e C

É estimado que existam entre 7 e 20 milhões de pessoas portadoras de coinfecção VBH/HCV no mundo. A coinfecção HBV-HCV é caracterizada pela flutuação dinâmica da viremia. A supressão da replicação do VHB pelo HCV em pacientes infectados é caracterizada pelo bloqueio da expressão circulatória do VHB, porém com a persistência do anti-HBc no soro e do HBV-DNA no hepatócito, relacionando, a maior progressão da doença hepática e a oncogênese.

As recomendações para esses pacientes são: indicar imunização para hepatite B em todo portador de hepatite C; pacientes coinfectados com hepatite C devem ser tratados com interferon peguilhado e ribavarina; se ouver replicação do HBV em níveis significativos antes, durante ou após o tratamento do HCV, a terapêutica com análogos nucleosídeos está indicada.

Tratamento dos pacientes coinfectados pelos vírus da hepatite C e da imunodeficiência humana (HIV)

Cerca de 10 e 30% dos indivíduos infectados pelo HIV são coinfectados pelo HCV, os quais apresentam progressão mais rápida da doença hepática.

As recomendações para esses pacientes são: os pacientes com HIV coinfectados pelo vírus C, genótipo 1, com fibrose, devem ser tratados com boceprevir ou telaprevir associados à interferon peguilhado e ribavirina. Já os pacientes com genótipo 2 e 3 devem ser tratados com interferon peguilhado e ribavirina em dose de RBV ajustada pelo peso.

Tratamento da hepatite C em pacientes renais crônicos

A biópsia, atualmente, é facultativo e o tratamento pode ser indiciado independentemente dos achados histológicos. É recomendável que a seleção dos pacientes para tratamento seja individualizada, considerando a idade, as comorbidades, o impacto da doença e a perspectiva de transplante.

Os portadores de insuficiência renal crônica (IRC) em tratamento conservador devem ser tratados com esquema combinado de PEG-IFN e ribavirina, em dose ajustada conforme o clearance de creatinina. Os pacientes em hemodiálise, especialmente os candidatos a transplante renal, devem ser submetidos a tratamento antiviral.

É recomendado que as infecções agudas pelo HCV em portadores de IRC devem ser tratadas com interferon em monoterapia. Nos pacientes em hemodiálise, a associação de PEG-IFN e ribavirina (em baixa dose e com cuidados e monitorização) pode representar a melhor opção.

Tratamento da hepatite C crônica em pacientes transplantados ou em lista de transplante

É universal a recorrência do HCV no pós-transplante, e a maioria dos pacientes evolui para cronicidade. Há uma tendência de menor sobrevida do enxerto dos pacientes transplantados por hepatite C nas casuísticas com acompanhamento mais prolongado.

No Brasil, a cirrose pelo HCV e suas complicações perfazem o maior contingente de pacientes a ser atendido pelo transplante. Por isso, é muito importante com esses pacientes: prevenção da recorrência e tratamento da doença estabelecida na fase pós-operatória.

A prevenção seria só transplantar pacientes não virêmicos, utilizar doadores jovens (<50 anos) e órgãos com tempo de isquemia fria reduzido (<8 horas).

É recomendado que os pacientes que estejam na lista de espera para transplante hepático devem ser tratados da hepatite C crônica quando clinicamente compensados (Child-Pugh A). Além disso, no pós-transplante, os pacientes com evidência clínica de doença evolutiva devem ser tratados. Já o esquema triplo com interferon peguilhado, ribavirina e inibidores de protease é indicado pela maior eficácia.

Autores, revisores e orientadores:

Autor(a) : Thallia Borges Silva D’Onofrio – @thalliaborges

Revisor(a): Maria Clara Barros de Andrade – @mariaclarandrade

Orientador(a): Blener Mateus

O texto acima é de total responsabilidade do(s) autor(es) e não representa a visão da sanar sobre o assunto.

Observação: esse material foi produzido durante vigência do Programa de Ligas Sanar. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido.

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Referências:

SOCIEDADE BRASILEIRA DE HEPATOLOGIA. Consenso sobre Hepatite C Crônica da Sociedade Brasileira de Hepatologia. SBH : 2014  Acesso em: 15 de maio de 2021. Disponivel em: https://sbhepatologia.org.br/pdf/consenso-sobre-hepatite-cronica.pdf